肺动脉高压药物治疗现状和进展朱鲜阳

肺动脉高压药物治疗现状和进展 朱鲜阳沈阳军区总医院先心病内科 PAH定义 正常PAP成人 15 30 5 10mmHg mPAP10 20mmHg新生儿 35 80 20 40mmHg mPAP25 40mmHgPAH 静息 mPAP 25mmHg 运动 30mmHg中国标准 sPAP 30mmHg dPAP 15mmHg或者mPAP 20mmHg 同时PCWP 15mmHg PAH分级 常规药物 改善右心功能地高辛利尿剂针对原位血栓华法林 主要作用通路 PAH中起重要作用的通路 前列环素通路内皮素通路一氧化氮通路血管活性肠肽通路钾通道路径5 羟色胺通路转化生长因子 通路 肺血管扩张剂 钙阻滞剂ACEI和ARBNO及NO供体PDE抑制剂前列腺素类药物ETR拮抗剂 钙阻滞剂 错误 经验治疗正确 急性肺血管扩张试验阳性者才能从钙阻滞剂治疗中获益方法 小剂量开始应用 在体循环血压没有明显变化的情况下 逐渐递增剂量至最大耐受剂量维持注意 1年后应再次行急性肺血管扩张试验重新评价是否持续敏感 长期敏感者才能继续应用 急性肺血管反应试验 意义 评估预后选择治疗药物药物 依前列醇腺苷NO阳性标准传统标准 PVR降低 20 同时mPAP降低 20 伴有心指数增加或不变者2003威尼斯修订标准 mPAP降低 10mmHg 同时绝对值降至40mmHg以下 伴心输出量不变或增加 前列腺素类药物 PGE1类似物非选择性血管扩张剂主要通过扩张体循环静脉导致肺血管阻力下降PGI类似物依前列醇 伊洛前列素 曲前列环素 贝前列环素雾化吸入特异性作用于肺部 长期应用可降低肺动脉压力和肺血管阻力 提高运动耐量 改善生活质量围手术期应用 伊洛前列素 万他维 作用机制急性扩张肺血管抑制血管平滑肌细胞的迁移 增殖抑制肺血管重塑抑制血小板聚集和原位血栓形成高度选择性扩张通气良好的肺血管 更有利于通气 血流比值的恢复 伊洛前列素 万他维 选择性作用于肺血管 快速降低肺血管阻力 增加心输出量 平均半衰期为3 5分钟或15 30分钟 起效迅速 作用时间较短用法5 20ug 次6次 d长期应用可降低肺动脉压力和阻力提高运动耐量 改善生活质量 PAH抑制内皮素 ET 原理 ET 1血浆水平升高特发性肺动脉高压iPAH肺纤维化结缔组织疾病 例如硬皮病SSc ET水平与有下列因素相关肺动脉高压的严重程度肺动脉高压的预后ET受体在肺动脉高压病人的肺组织中过度表达 Stewartetal AnnInternMed1991 Rubensetal Chest2001Gali etalEurJClinInvest1996 GiaidAetal NewEnglJMed1993 PAH肺部肌性小动脉中ET 1表达 Giaidetal NEJM 1993 326 1732 ET 1在最明显受累的病变部位出现最大量的表达肺部肌性小动脉和弹性动脉PAH中PVR和ET 1的表达相关 ETR拮抗剂 机制ET 激活细胞内蛋白激酶c 刺激质膜Na ca交换 激活Na K ATP酶 使胞浆内pH值和Na水平升高而起作用 是强有力的肺血管收缩因子 对肺血管重构起重要作用药物双重内皮素受体拮抗剂 波生坦选择性内皮素A受体拮抗剂 塞塔生坦治疗心功能 级PAH的首选药物 波生坦 bosentan 双重内皮素受体拮抗剂血管扩张效应 减少血管收缩 降低已有的肺高压降低肾上腺细胞的神经内分泌激活防止纤维化进展 缓解临床症状 缓解疾病进程逆转肺血管重塑和心脏肥厚对疾病进展治疗具有长期效果 Chenetal 1995 Finsnesetal 1997 Parketal 1997 Dumontetal 2001 波生坦使用方法 剂量方案初始剂量 62 5mg 每日2次用4周维持剂量 125mg 每日2次治疗监测治疗前和治疗后每月监测ALT AST 剂量增加2周后需要复查 Barstetal ClinPharmacolTher2003 73 372 PDE抑制剂 PAH治疗 PDE 3和PDE 5抑制剂机制 抑制cAMP降解PDE 3抑制剂 安力农和米力农对左向右分流型CHD合并PAH选择性扩张肺血管的作用PDE 5抑制剂 西地那非 伐地那非和他达那非高选择性的PDE 5抑制剂 选择性扩张肺血管 磷酸二酯酶抑制剂 西地那非 选择性磷酸二酯酶V抑制剂 PDE5选择性存在于肺动脉 比体血管丰富有二种途径 直接舒张血管和抑制cGMP降解 增加PKG激活降低肺动脉压降低血管内皮生长因子 EVGF 的表达 减少ERK1 ERK2蛋白磷酸化的水平 降低肺动脉压和减轻肺血管重塑增加一氧化氮产生所起源的鸟嘌呤磷酸盐的细胞内浓度逆转 PAH时由于一氧化氮减少引起的代谢和血管问题 与一氧化氮有协同作用 副作用少能缓解大鼠肺血管结构重构 重建肺血管作用 西地那非降低平均肺动脉压 安慰剂 Gali Netal NEnglJMed 2005Nov17 353 20 2148 57 平均肺动脉压改变 mmHg p 0 01vs安慰剂 p 0 001vs安慰剂 20mg西地那非 40mg西地那非 80mg西地那非 n 65 n 65 n 63 n 65 西地那非降低肺血管阻力 肺血管阻力改变 达因 秒 厘米 5 p 0 01vs安慰剂 p 0 01vs安慰剂 安慰剂 n 65 n 65 n 63 n 65 20mg西地那非 40mg西地那非 80mg西地那非 Gali Netal NEnglJMed 2005Nov17 353 20 2148 57 西地那非预防PAH所致右心室肥厚 WeissmannNetal RespirMed 2007Oct 101 10 2125 32 右心室 左心室 室间隔 比值 p 0 001vs氧充足组 p 0 001vs西地那非组 n 12 n 12 n 8 n 8 n 8 缺氧42天 西地那非降低患儿肺动脉收缩压 P 0 001 PeiravianFetal AsianCardiovascThoracAnn 2007Apr 15 2 113 7 先天性心脏病术后患儿平均肺动脉收缩压 平均肺动脉收缩压 mmHg n 20 n 22 西地那非降低PAH危象风险 出现肺动脉高压危象的患儿数 患儿数 n 20 n 22 P 0 02 PeiravianFetal AsianCardiovascThoracAnn 2007Apr 15 2 113 7 降低患者平均肺动脉压提高患者6分钟步行距离改善患者心肺功能有效治疗儿童肺动脉高压美国FDA唯一批准治疗肺动脉高压的PDE 5 西地那非有效治疗肺动脉高压 作用机理 可增加患者动脉氧分压抑制肺动脉高压肺血管重构降低肺动脉内皮素 1受体含量抑制肺血管平滑肌细胞增殖 推荐剂量为口服每次20mg 3次 d国内目前多为25mg 3次 d日服用剂量不应超过60mg儿童用量0 2 0 3mg现为0 5mg kg 次2 3次 d 使用方法 ACEI和ARB 可以使用 CHD早期 肺血管阻力无明显增高而又伴随心力衰竭不宜使用 仅有PAH而无心力衰竭或者阻力型PAH NO及NO供体 吸入NO能选择性扩张肺血管 明显降低PAP 而不影响体循环动脉压吸入小剂量NO能明显改善患者肺血流动力学有毒 应尽可能吸入最低浓度心力衰竭患者 NO供体 有机硝酸盐 他汀类 代表药物 辛伐他汀可能机制加强内源性一氧化氮合酶mRNA的稳定性增强NO生物合成抑制肺血管重构增加肺动脉中膜和新生内膜的细胞凋亡抑制肺小血管内微血栓形成 激酶抑制剂 Rho激酶抑制剂机制 抑制Rho Rho激酶信号通路而增加一氧化氮合酶表达药物 法舒地尔酪氨酸激酶抑制剂机制 抑制Bcr Abl酪氨酸激酶药物 伊马替尼多激酶抑制剂抑制多种存在于细胞内和细胞表面的激酶药物 索拉非尼 联合治疗 药物 药物前列环素类似物 PDE 5抑制剂ETR拮抗剂 PDE 5抑制剂药物 介入治疗药物 外科手术 其他治疗 NO吸入治疗无法检测吸入浓度 不便长期应用房间隔造口术仅适于重度PAH且无房间交通者肺移植术仅适于内科治疗无效者基因治疗未在临床推广应用 生物技术 基因技术 VEGF干细胞 内皮前体细胞基因技术 干细胞技术 中国肺动脉高压诊断与治疗专家共识 PAH内科治疗建议 类吸氧治疗 使SatO2始终维持 90 C 缺乏血管扩张试验阳性证据 不能仅凭借经验应用CCB C WHO功能 级PAH 如不适合CCB治疗或治疗无效 建议长期应用波生坦治疗 A PAH内科治疗建议 a类IPAH应接受华法林抗凝治疗 B 不合并右心功能衰竭且血管扩张试验阳性 应予CCB治疗 C 心功能 级PAH 如不适合CCB治疗或治疗无效 可长期吸入伊洛前列素 B 心功能IV级PAH 可用波生坦治疗 A PAH内科治疗建议 b类结缔组织病或先心病相关PAH应行急性肺血管扩张试验 C 结缔