论高血压发病的新概念及新防治策略上海市高血压研究所赵光胜

论高血压发病的新概念及新防治策略 上海市高血压研究所赵光胜 目前高血压防治现况 1 控制率仍不高 2 并发症的罹患与死亡率改善趋缓 3 即使有效控压 并发症发生率仍高于正常 4 慢性效果差 表明 现代单纯降血压观念已嫌不足若干高血压发病新概念将孕育新防治策略诞生 一 高血压 胰岛素抵抗 IR 和 代谢综合症 IR可在无糖耐量不良病人 部分低胰岛素敏感的正常人 约1 4 和糖代谢正常且不超重的EH病人存在 代谢综合症 的诊断标准 WHO 1 糖耐量不良 2h口服糖耐量试验血糖 7 8mmol L及 或IR 胰岛素敏感性低于人群最低四分值 2 腹部肥胖 腰 髋比 女 0 85 男 0 95 高血压 高血TG 低HDL C中的2项 高血胰岛素症除因IR外 还与其代谢清除率和胰腺 细胞功能有关 系维持血糖的一种代偿 但可进一步减低胰岛素作用和过度刺激未受障组织而损伤组织 在一定条件下可反映IR 高血压的IR 1 遗传与环境因素均可致 目前尚未找到IR基因 2 是EH的一个独立危险因子 非必要和唯一的 3 存在包括糖 限于细胞内糖处置的非氧化途径 但非脂肪或钾的由IR引起代谢障碍 4 主要在骨骼 5 IR在 代谢综合征 中的地位 与EH间的因果关系 IR的确切成因均待确定 代谢综合征 中的CVD危险因子 1 存在 个体聚集性 2 在男性及超重者聚集尤甚 3 聚集的频数 强度和CVD危险呈正相关 具叠加效应 4 和地区间高血压患病率差异相联系 新概念之一 EH无疑系伴脂蛋白 碳水化合物 氨基酸 如苯丙氨酸 等代谢障碍的疾病 而不是单纯血流动力学平衡失调 可能高AngII 高血胰岛素及高血儿茶酚胺水平乃是为了针对性地保留盐 热卡及对应激的正常反应而被遗传性地选择和保留 系携带不同基因的亚型 EH可能源自某种代谢障碍而促发高血压 临床意义 1 诸CVD代谢性危险因子的 聚集者 乃高危个体 需从早 从快 从优控制 2 宜对EH合并的其他CVD危险因子做到诊断 监测 预防 治疗 四同步 3 对具有标志生化参数异常的临床亚型 探索其基因基础和优化防治举措 4 噻唑烷二酮 如罗格列酮 是具有选择性很高且作用很强的过氧化物酶体增殖活化受体 激动剂 可提高胰岛素敏感性 有益于控制 代谢综合征 二 内皮 NO 氧化应力链与高血压 动脉硬化 内皮 1 内皮细胞是人体最大的旁分泌器官 1000m2 1012个细胞 2 是选择性渗透性屏障 3 释放生长因子 调节心血管舒缩及增殖等功能 4 具抗血栓形成和防止动脉粥样硬化最早生成的效能 5 高血压是损伤内皮的重要因素之一 后者是各种CVD危险因子导致动脉粥样硬化的共同途径 6 EH时内皮依赖性舒血管作用 缩血管作用和内皮 平滑肌细胞关系障碍 一氧化氮 NO 1 作为 旁激素 自激素 内激素 在内皮细胞 其他与血压调节有关的器官 脑 肾 血小板等 存在 2 作为内源性信号分子之一 与其他信号分子共同调节血压 血管机能与结构 3 率先通过NO与超氧离子 O2 的碰撞 粹灭自由基 4 通过cGMP降低细胞内 ca2 而抗增殖 5 EH存在基础和应激状态下NO的生成受抑 我们在其 易感 子女发现血小板合酶 NOS 活性 1 超氧化物与NO反应产生一种具强氧化作用的过氧化亚硝酸盐 ONOO 其阴离子氧化脂蛋白 抑制NO合成 升高LDL C 降低NOS的转录和增加其裂解 2 动脉内皮受损 形成过多自由基 NO合成裂解 促动脉粥样化发生 发展 3 NOSIII既是NO 又是过氧化产生酶 在生理状态产生低浓度NO及ONOO 有利于抗动脉粥样化 在高TC时 NO生成 过氧化物 4 血管炎症可诱导NOSII生成 从而过多产生ONOO 5 内皮释放由环氧化酶代谢生成的缩血管物 6 LDL C可上调AngII受体的基因表达 激活NADPH 依赖氧化酶活性 使超氧化物生成 内皮依赖扩血管受障 内皮 NO 氧化应力障碍与CVD关系 高血压与高TC始动机制同源 新概念之二 高血TC和血管病损 包括动脉粥样硬化症 高血压间 从源头上即存在共性 在非血流动力学调节障碍的高血压生成机制中 相互促动的内皮 NO 氧化应力链缺损乃中心环节 对该缺损的有效纠治是现代CVD防治战略的聚焦点之一 临床意义 1 莫把降脂药看作单纯降血脂 他汀类尚可降压 明显卒中危险及总死亡率 2 似乎降压药改善应激时内皮依赖扩血管受损尚存在非降压的特异能力 在抗高血压时除直接应用降压药外 尚需佐以能改善内皮 NO功能和抗氧化的治疗 如抗氧化剂VitC 经NO合酶通路的有益制剂叶酸等 细胞保护剂和具有保护作用的内皮物质替代物等 3 对已有降血压药的内皮 NO 氧化应力新机制作用的开拓 Ca拮抗剂具抗氧化活性 ACEI还是L 精氨酸及环氧化酶激动剂 AT1受体拮抗剂可能过氧化物生成和NO裂解 第3代 阻滞剂卡维地洛抗平滑肌增生和抑制自由基作用 三 高血压与肾脏 神经心血管病链的联动 肾脏与原发性高血压关系1 血压和水盐电解质调节障碍紧密相连 没有找到反映肾脏病变的异常指标 不能排除肾脏存在某种相关异常 2 不应把肾脏仅看作排泄废料的器官 应视作调节体内血压和水 电解质平衡的关键器官 3 肾脏机制作为 易感 的原发作用无疑是不同程度地参与EH的发生中 肾脏 神经轴平衡失调在慢性高血压的形成中处主线位置 非是相互遏制的 负反馈 而是相互联动和延伸的 正反馈 1 肾 神经和心血管系都含组织内RAS 脑与肾脏联袂调控系统血压和容量 2 肾脏与中枢交感神经功能间存在相互促进的正性延伸关系 3 高盐摄入和心理情绪性应激时 均可激化肾 神经轴平衡失调 不过因始动部位不同 其表现和对降压药的效应也可能相异 肾脏病生成与发展的二大独立的重要危险因子 高血压 尿蛋白 损伤肾小球和滤膜的屏障功能 导致高尿蛋白和高血肌酐浓度 以后促使肾硬化和恶化动脉粥样硬化 不但是肾功能不良程度的反映 也是促CVD罹患与死亡的危险因子是预报肾病预后的有价值参数 也是促肾结构操作 肾毒性 的重要决定因子 肾内血流动力学和血管活性物质对血压与水盐的调节失控是致高血压的重要肾性机制内涵 1 肾内外因素破坏肾 体液原理影响血压水平机制 为了有效排出足量水与钠 不惜大大提高血压以代偿 2 似乎只有在肾脏参与下 才能形成慢性高血压 单纯因血流动力学平衡失调所致的高血压终将被健康肾克服 3 许多作用相反的血管活性物质从肾脏分泌 改变电解质在肾脏细胞内外的浓度与活性 影响其敏感性和产生相应的代谢改变 调控肾小球出 入小动脉 改变肾血管 肾小管结构与功能等 构成精细镶嵌的调控网络 肾脏病 高血压性与非高血压性 与CVD的联动 1 任何 心血管 肾脏轴 的环节异常 均可殃及两器官使情况复杂化 2 可能微量蛋白尿是反映全身性内皮细胞通透性增加在肾脏存在 冠心病病人的冠状A也存在 构成尿微量蛋白可预报CVD的可能依据 新概念之三 高血压与肾脏 神经 心血管病链相互联动 在诊断 监测 防治和预后估计时需同步考虑 临床意义 1 JNC VI和WHO ISH 1999 将高血压 肾病和相关的CVD列入危险分级标准是合理的 在某些高血压及糖尿病家庭 肾病的聚集可能是易感肾硬化的遗传因子 如高血压 高血脂 IR等 的共同结局 2 在临床治疗中 1 需达到最佳肾保护的血压控制水平 2 对高危个体早期预防肾损伤 3 宜选用对肾脏无不良副反应的降血压药 4 旨在使肾小球蛋白超滤过正常化的药物和饮食干预 低蛋白摄入 乃目前延缓肾病进展 最有效的方法 3 EH似可区分为主要由肾脏极 容量扩张型 和神经极 缩血管型 障碍两个极端 前者宜治以利尿剂 后者则优选肾素系和神经系阻断类降压药 用药上宜 双方兼顾 并有所侧重 4 着力减少盐摄入和精神性负性应激是两项抗高血压的重要支柱 四 高血压和血管病变 CVD危险的关系 高血压 高心率与CVD关系 1 高血压既是血管异常的一种标记 也是致动脉粥样硬化及其他CVD的重要危险因子 2 高收缩压 SBP 不但是危险标记 且是左心室阻抗增加 引起LVH 的重要决定因子 3 脉压升高乃进展性血管病变的后期标记 65mmHg 很有可能也是危险因子 4 高心率损伤心血管 也是CVD危险因子 在降血压同时 也需降低高心率 高SBP与单纯性高收缩压性高血压 ISH 1 SBP作为预报CVD危险较高DBP实有过之而无不及 尤其在老年 2 高SBP时一般脉压也升高 但当低DBP 而SBP不高时也可高脉压 老年ISH时DBP水平反而与CVD危险呈负相关 乃对低DBP无害观点的挑战 3 目前在掌握开始治疗尺度 降血压目标 分级分期 临床试验的对象入选标准以及疗效评估上 至今仍然厚DBP薄SBP 以往所订与之有违的标准 如疗效标准 也要相应修正 心血管细胞 生长 与 重塑 高血压的基础病理结构改变 是众多CVD重要的病因和维持机制之一 1 生长 大多继发于高血压 在大动脉为主 重塑 受遗传制约 主要累及直径 500 m的小动脉 2 两者和高血压间密切相关 可共同出现 协同作用 但并非完全平行衍变 降血压药对血压 血管 生长 和 重塑 作用的逆转也并不平行和一致 可能改善 重塑 见长的降压药更有利于巩固本病的长期疗效 3 心血管细胞 生长 与 重塑 既是高血压过度负荷的适应性代偿 也受遗传 肾素 交感系兴奋 心血管活性物质等影响 有效早期逆转和预防对早期预防EH及其并发症至关重要 4 降低高血压固然可拮抗各类口径和性质的血管改变 但不完全等效 降高SBP较难 后者一般见效慢于前者 冠状动脉储备降低和心肌内小A明显 重塑 有关 1 某些EH患者即使冠A解剖学正常 也可出现心绞痛和阳性运动耐受性试验 2 LVH是心衰 冠心病 猝死等CVD独立的危险因子 其罹患率 死亡率较高5 6倍 且降压药对LVH改善的效果 虽相同程度降压 也相异 逆转EH合并的LVH有益于对其重要并发症的预防 新概念之四 高血压和心血管异常既相关 又不完全平行 单纯降血压还不够 需实施降血压 防止和逆转心血管结构改变同时并举的抗高血压战略 临床意义 1 优选兼能降血压 又可有效逆转心血管异常的药剂 并也重视对近期降血压不明显 却能有效防治心血管异常的药剂或治法的开拓 2 我们首先研制并发表的 有关苯丙氨酸的新高血压发病机制和新防治武器 已成功应用于临床 反复证实可有效逆转本病患者及其 易感 子女合并的心血管 生长 与 重塑 3 6月干预 可在使用降血压药同时加服 以期可能提高抗高血压的长期疗效 五 EH的基因探索方兴未艾基因治疗仍系远景 现状 1 对EH易感的 候补基因 与EH发生或参与血压调节有关 的关联研究 迄今尚无一个被肯定为EH的相关基因 2 全基因扫描和连锁分析 基本上是 拉网式 筛选 微卫星 300多对覆盖基因组 对大样本EH家系或患病 同胞对 进行全基因扫描和连锁分析 各家报道结果不一 我们定位在2号染色体某区内 原发性高血压遗传性分子机制探索的难点 1 乃一种由基因 环境结合产生的多基因疾病 情况相当复杂 2 可能并不存在 显性基因 即使有其影响力也有限 或只在部分病例存在 3 遗传的异质性强 外显率低 可能有多个基因协同参与 4 特定的遗传本质需结合特定的环境因素 质与量 才致病 不同患者的 易感 基因不同 在个体的结合比例 力度和方式千变万化 5 EH本身存在包括相异病理生理基础的 亚型 具有相异的基因变态 6 目前所用作为研究样本和流行病学剖析方法 如 患病同胞对 孤立人群 和 拉网式 一揽子式 研究