转导与疾病幻灯片.ppt

细胞信号转导与疾病 1 细胞信号转导 cellularsignaltransduction 细胞通过位于胞膜或胞内的受体感受胞外信息分子的刺激 经复杂的细胞内信号转导系统的转换来影响细胞的生物学功能 这一过程称为细胞信号转导 2 跨膜信号转导 transmenbranesignaltransduction 不能穿过细胞膜的信息分子必须与膜受体结合才能进一步激活细胞内的信息分子 经过信号转导的级联反应将细胞外的信息传递至胞浆或核内 进而调节靶细胞的功能 这一过程称为跨膜信号转导 3 细胞信号转导由三部分组成 1能接收信号的特定受体 膜受体核受体2受体后的信号转导通路3信号的生物学效应 4 细胞信号转导的主要途径 一G蛋白介导的细胞信号转导途径二酪氨酸蛋白激酶介导的信号转导途径三鸟苷酸环化酶信号转导途径四核受体及其信号转导途径 5 一 腺苷酸环化酶途径 二 IP3 Ca2 钙调蛋白激酶途径 三 DG 蛋白激酶C途径 一G蛋白介导的细胞信号转导途径 6 G proteins 7 Extracellular Cytoplasmic COOH NH2 i1 i2 i3 e1 e2 e3 TM1 TM2 TM3 TM4 TM5 TM6 TM7 D R Y G蛋白偶联受体 400 600个氨基酸残基组成的多肽 G protein coupledreceptors S S 与配体结合 G蛋白作用部位 8 G蛋白亚单位 G proteinsubunits Threesubunits 9 inhibitionofcAMPproductioninhibitionofCa2 channelsactivationofGIRKK channels G proteinsubtypes 10 activationofPLC leadingtoactivationofPKC DAG intracellularCa2 release IP3 mediatessignallingbetweenGPCRsandRhoA GTPase functionunderinvestigation increasedsynthesisofcAMPactivationofCa2 andK channels 11 GPCRsignalling 12 一 腺苷酸环化酶途径adenylylcyclasepathway 13 肾上腺素能受体胰高血糖素受体 激活Gs增加AC活性 cAMP PKA 促进心肌钙转运心肌收缩性增强 增加肝脏糖原分解 进入核内PKA激活靶基因转录 一 腺苷酸环化酶途径 14 2肾上腺素能受体M2胆碱能受体血管紧张素 受体 激活 与Gi偶联 AC活性下降 cAMP活性下降 与Gi偶联 一 腺苷酸环化酶途径 15 二 IP3 Ca2 钙调蛋白激酶途径 与Gq 结合 PLC 质膜上的磷脂酶肌醇二磷酸 PIP2 IP3 DG 肌浆网上的IP3操纵的钙通道开放 释放钙离子 作为第二信使调节细胞多种功能 与钙调蛋白结合发挥生物学效应 1肾上腺素能受体内皮素受体血管紧张素 受体 16 三 DG 蛋白激酶C途径 DG Ca2 PKC活化 细胞膜Na H 交换蛋白磷酸化 磷酸化转录因子 AP 1 NF B H 外流增加 Na 内流增加 促进靶基因转录 17 二受体酪氨酸蛋白激酶途径 receptortyrosinekinasespassway 一 受体酪氨酸蛋白激酶途径 receptortyrosinekinasespassway 二 非受体酪氨酸蛋白激酶信号转导途径 non receptortyrosinekinasespassway 激活磷脂酰肌醇 3激酶 经磷脂酶C 激活蛋白激酶C 经Ras蛋白活化丝裂原蛋白激酶 18 19 活化受体TPK 结合生长因子后 受体TPK二聚化导致自身磷酸化 Grb2 含有SH2区的生长因子连接蛋白 SH3 SOS吸引到细胞膜 Ras GDP 活化Raf MAPK K K 激活MEK MAPKK 胞浆蛋白磷酸化 进入核促进靶基因转录 EGF PDGF等生长因子 Ras GTP 有活性 1 经Ras蛋白活化丝裂原蛋白激酶 一 受体酪氨酸蛋白激酶途径 示意图 20 21 2 经PLC 激活蛋白酶C 活化受体TPK 激活PLC PIP2 IP3 DG Ca2 PKC Raf MAPK K K ERK 靶基因转录 一 受体酪氨酸蛋白激酶途径 22 3 激活磷脂酰肌醇3激酶 PI3K PI3K因可催化PI3位的磷酸化而得名 该酶为85KD的调节亚单位和110KD的催化亚单位组成的异二聚体 PI3K能促进细胞由细胞周期G1期进入 期 PI3K的110KD的催化亚单位能与Ras GTP结合 参与细胞生长调节 一 受体酪氨酸蛋白激酶途径 23 二 非受体酪氨酸蛋白激酶信号转导途径 non receptortyrosinekinasespassway 受体本身无酪氨酸蛋白激酶活性 常见的配体为一些细胞因子 如白介素 IL 干扰素 INF 红细胞生成素等 以干扰素为例说明 24 以干扰素为例说明 INF 受体 胞浆内的酪氨酸蛋白激酶 JAK激酶 结合并磷酸化JAK激酶 结合并磷酸化STAT 信号转导和转录激活因子 入核 诱导靶基因表达促进多种蛋白合成 进而增强细胞抵御病毒感染能力 25 三鸟苷酸环化酶信号转导途径 此途径多存在于心血管系统与脑组织内 激活胞浆可溶性 心钠素脑钠素 激活膜颗粒性 GTPcGMP 激活PKG 磷酸化靶蛋白 引起血管舒张等生物学效应 26 四核受体及其信号转导途径 类固醇激素受体家族 甲状腺素受体家族 27 类固醇激素受体家族 糖皮质激素盐皮质激素性激素 受体 位于胞浆 未与配体结合前与HSP结合存在 无活性 激活 与核内激素反应元件结合 HRE 增强或抑制靶基因转录 28 甲状腺素体家族 甲状腺素维生素 维甲酸 受体 位于核内 不与HSP结合 激活激素反应元件 HRE 调节转录 29 细胞信号转导异常与疾病 细胞信号转导异常 是指由于信号转导蛋白量或结构的改变 导致信号转导的过强或过弱 并由此引起细胞增殖 分化 凋亡或机能代谢的改变 30 细胞信号转导异常与疾病 一受体异常与疾病二G蛋白异常与疾病三胞内信号转导分子 转录因子异常与疾病四多个环节细胞信号转导与疾病 31 一受体异常与疾病 受体病亦称受体异常症是由于受体数量 结构或调节异常 导致受体功能异常 使之不能正常介导配体在靶细胞中应有的效应所致的疾病 受体异常可表现为 受体下调 受体数目减少 或减敏 对配体刺激的反应性减弱或消失 受体上调 受体数目增加 或增敏 对配体刺激的反应过度 32 受体病按病因可分为 一 遗传性受体病1 家族性高胆固醇血症2 家族性肾性尿崩症3 甲状腺素抵抗综合征 二 自身免疫性受体病1 重症肌无力2 自身免疫性甲状腺病病 三 继发性受体病心衰 33 1 家族性高胆固醇血症 familialhypercholesterolemia FH 家族性高胆固醇血症是由于基因突变引起的LDL受体异常症 为常染色体显性遗传 按受体突变的类型及分子机制可分为 1 受体合成障碍最常见 约占50 2 受体转运障碍在内质网合成的受体前体不能正常转运至高尔基体 3 受体与配体结合障碍受体的配体结合区缺乏或变异 4 受体内吞障碍与LDL结合后不能内吞入细胞 一 遗传性受体病 34 关于LDL受体 在肝细胞及肝外组织的细胞膜广泛存在低密度脂蛋白 LDL 受体 它能与血浆中富含胆固醇的LDL颗粒相结合 并经受体介导的内吞作用进入细胞 在细胞内受体与LDL解离 再回到细胞膜 而LDL则在溶酶体内降解并释放出胆固醇 供给细胞代谢需要并降低血浆胆固醇含量 人LDL受体为160000的糖蛋白 由839个氨基酸残基组成 其编码基因位于19号染色体上 35 2 家族性肾性尿崩症 是由于遗传性ADH受体异常 使肾小管对ADH反应性降低 引起的尿崩症 ADHV2受体位于远端肾小管或集合管上皮细胞膜上 当ADH与受体结合时激活GsAC活性PKA使微丝微管磷酸化促进位于胞浆内的水通道蛋白插入集合管上皮细胞管腔侧膜管腔内水进入细胞肾小管腔内的尿液浓缩按逆流倍增机制尿量增加编码人ADH受体的基因位于X染色体长臂q27 28区段 编码由371个氨基酸残基组成的G蛋白偶联受体 为X伴隐性遗传 多在1岁以内发病 男性显示症状 具有口渴 多饮 多尿等特征 但血中ADH水平在正常水平以上 女性携带者一般无症状 一 遗传性受体病 36 3 甲状腺素抵抗症 因靶细胞对激素反应性降低或丧失而引起的一系列病理变化称为激素抵抗综合征 hormoneresistancesyndrome 临床表现以相应激素作用减弱为特征 但血中该激素水平升高 人类有 和 两型甲状腺素受体 分别独立基因编码 目前已发现编码 型受体的基因突变使外周组织对甲状腺素抵抗 患者的临床表现取决于突变受体的数量 可从轻微的甲状腺素不足到严重的甲状腺功能减退 甚至影响生长发育 血中T3和T4水平升高 一 遗传性受体病 37 二 自身免疫性受体病 定义 因体内产生抗受体的自身抗体而引起的疾病 抗受体的抗体有两类 阻断型 它与受体结合后 可干扰受体与配体的结合 从而阻断受体的效应 导致靶细胞功能下降 刺激型 它与受体结合后 可模拟配体的作用 使靶细胞功能亢进 38 1 重症肌无力 是一种神经肌肉间传递功能障碍的自身免疫病 主要特征为受累横纹肌稍行活动后即迅速疲乏无力 经休息后肌力有程度不同的恢复 轻者仅累及眼肌 重者可波及全身肌肉 甚至因呼吸肌受累而危及生命 正常情况下 神经冲动抵达运动神经末梢时 释放Ach Ach与骨骼肌的运动终板膜表面的烟碱型乙酰胆碱 n Ach 受体结合 使受体构型改变 离子通道开放 Na 内流形成动作电位 肌纤维收缩 在患者的胸腺上皮细胞及淋巴细胞内含有一种与n Ach受体结构相似的物质 可能作为自身抗体而引起胸腺产生抗n Ach受体的抗体 体内的抗N型Ach受体的抗体通过阻断运动终板上n Ach受体与Ach的结合 导致重症肌无力 二 自身免疫性受体病 39 2 自身免疫性甲状腺病病 促甲状腺素 TSH 是腺垂体合成和释放的糖蛋白激素 它与甲状腺细胞膜上的TSH受体相结合 经Gs激活AC 增加cAMP生成 亦可经Gq介导的PLC增加DG和 IP3生成 其生物学效应是调节甲状腺细胞生长和甲状腺细胞分泌 TSH受体抗体分为 1 刺激性抗体 与受体结合后 模拟TSH的作用 称为Graves病 2 阻断性抗体 其与受体的结合减少TSH与受体结合 造成甲状腺功能下降 称为桥本病 二 自身免疫性受体病 40 三 继发性受体病 已知许多因素可以调节受体的含量和结合力 包括配体的含量 pH 磷酯膜环境及细胞合成与分解蛋白质的能力等 在病理情况下 通过这些因素的变化可以继发地引起受体数目及结合活性的改变 例如心衰与震颤麻痹 巴金森氏病 41 1 心衰 心肌上存在着受体 1 2 1 2 当各种原因引起心功能不全时 由于交感神经活动代偿性加强 血浆去甲肾上腺素浓度增加 可使心肌细胞上的 1受体减少 可降至50 以下 2受体数量变化不大 但对配体的敏感性下降 抑制心肌受缩力 在心功能不全早期可减轻心肌损伤 但也是促进心衰发展的因素 三 继发性受体病 42 2 震颤麻痹 巴金森氏病 多巴胺是一种神经递质 在黑质纹状体中含量甚高 当黑质致密部的多巴胺 DA 神经元变性达80 时 可出现震颤麻痹 此时 纹状体DA含量减少 作为反向调节 可使突触后膜D2受体 DA受体的亚型 密度的明显增高 可比正常人高50 100 受体密度增加 使突触后膜对DA的敏感性增加 病人出现运动不能 肌肉僵硬及震颤麻痹等症状 可能与这种类似于去神经的超敏现象有关 三 继发性受体病 43 二G蛋白异常与疾病 一 霍乱 霍乱弧菌产生分泌的外毒素 霍乱毒素 有选择性的催化Gs 亚基上的精氨酸201核糖化 使GPT酶活性丧失 不能将GTP水解成GDP 从而使Gs 处于不可逆激活状态 不断刺激AC生成cAMP 胞浆中的cAMP含量可增加至正常的100倍以上 导致小肠上皮细胞膜蛋白构型改变 大量氯离子和水分子持续转运入肠腔 引起严重腹泻和脱水 44 分泌生长激素 GH 过多的垂体腺瘤中 有30 40 是由于编码Gs 的基因突变所致 其特征是Gs 的精氨酸201被半胱氨酸或组氨酸取代 或谷氨酰胺227被精氨酸或亮氨酸取代 这些突变抑制了GTP酶活性 使Gs 处于持续激活状态 cAMP含量增多 垂体细胞生长和分泌功能活跃 在这些垂体腺瘤中 信号转导障碍的关键环节是过度激活导致的生长激素 GH 释放激素和生长抑素对GH分泌的调节失衡 GH的过度分泌 可刺激骨骼过度生长 在成人引起肢端肥大症 在儿童引起巨人症 二 肢端肥大症和巨人症 45 三 胞内信号转导分子 转录因子异常与疾病 NO与缺血再灌注损伤心肌缺血时NO合酶活性增加 NO生成进行性升高 实验表明大鼠心脏缺血30min NO含量可达正常的10倍 NO刺激第二信使cGMP生成 进而激活PKG 使血管舒张 应用NO合酶抑制剂可明显减轻缺血期NO和cGMP增加 46 二 核因子 B与炎症 核因子 B nuclearfactor kappaB NF B 最先是从B淋巴细胞中发现的一种能与免疫球蛋白 轻链基因的 B序列特异性结合的核蛋白因子 现已知 B序列存在与多种基因的启动子和增强子中 NF B通过调控其基因转录 在机体免疫应答 炎症反应及细胞生长等方面发挥重要作用 NF B与抑制蛋白单体I B结合 以无活性的形式存在与胞浆中 TNF IL 1 病毒 氧化剂 佛波酯 细菌毒素等激活胞浆中的蛋白激酶I B磷酸化并与NF B解离NF B入核与特定基因DNA B序列结合基因转录细胞因子 炎性介质合成释放增加在与许多炎症中 均可见NF B激活 NF B的激活是炎症反应的关键环节 早期应用抑制NF B活化的药物 对控制一些全身炎症反应过程中炎症介质的失控性释放 改善病情和预后可能是有益的 47 四 多个环节细胞信号转的障碍与疾病 一 非胰岛素依赖型糖尿病 型糖尿病 二 细胞信号转的障碍与肿瘤 48 一 非胰岛素依赖型糖尿病 型糖尿病 患者除血糖升高外 血中胰岛素含量可增高 正常或降低 80 患者伴有肥胖 胰岛素受体前 受体和受体后异常是造成细胞对胰岛素反应性降低的主要原因 其中与信号转导障碍有关的是 1 胰岛素受体异常2 受体后信号转导异常 49 1 胰岛素受体异常 胰岛素受体是四聚体 2 2 分子 属于RTKs之一 其它RTKs均为单体 胰岛素受体分子也可以看作是由两个 亚基组成的二聚体 肽链间由二硫键相连接 它的两条 链 实含Cys是识别和结合胰岛素部位 位于细胞外部分 而两条 链各跨膜一次 具有PTK活性 50 根据胰岛素受体异常的原因可分为 1 遗传性胰岛素受体异常 包括受体合成减少受体与配体的亲和力降低 如受体精氨酸735突变为丝氨酸受体TPK活性降低 如甘氨酸1008突变为缬氨酸 胞内区TPK结构异常 2 自身免疫性胰岛素受体异常血液中存在抗胰岛素受体的抗体 3 继发性胰岛素受体异常任何原因引起的高胰岛素血症均可使胰岛素受体继发性下调 51 2 受体后信号转导异常 目前认为PI3K作为一个转递受体TPK活性到调节丝 苏氨酸蛋白激酶的级联反应的分子开关 在胰岛素上游信号转导中具有重要作用 型糖尿病患者的肌肉和脂肪组织中可见胰岛素对PI3K的激活作用减弱 PI3K基因突变可产生胰岛素抵抗 目前已发现在p85基因有突变 但尚未发现p110的改变 此外还有IRS 1和IRS 2的下调使胰岛素引起的经PI3K介导的信号转导过程受阻 52 二 细胞信号转导障碍与肿瘤 细胞癌变最基本的特征是生长失控及分化异常 近年来人们认识到绝大多数的癌基因表达产物都是细胞信号转导系统的组成成分 它们可以从多个环节干扰细胞信号转导过程 导致肿瘤细胞增殖与分化异常 1 表达生长因子样物质某些癌基因如sis癌基因的表达产物与PDGF 高度同源 int 2基因的表达产物与成纤维细胞生长因子结构相似 这些生长因子样自分泌或旁分泌方式刺激细胞增殖 2 表达生长因子受体蛋白erb B癌基因编码的变异型EGF受体 缺乏与配体结合的膜