特殊人群慢性丙肝的治疗（李强）课件

特殊人群慢性丙型肝炎的治疗 李强济南市传染病医院 特殊人群的慢性丙肝 儿童慢性丙型肝炎慢性丙肝与糖尿病肝移植后复发的慢性丙肝其他特殊人群 儿童慢性丙型肝炎 现况 目前尚无针对儿童慢性HCV感染的诊疗指南 中国丙型肝炎防治指南 指出 有关儿童慢性丙型肝炎的治疗经验尚不充分 初步临床研究结果显示 IFN 单一治疗的SVR率似高于成人 对药物的耐受性也较好 对儿童慢性HCV感染的自然史和疾病进展相关的危险因素知之甚少 决定治疗与否以及治疗时间仍是目前一大挑战和争论的焦点 HCV感染儿童 治疗还是不治疗 流行病学 在我国一般人群抗 HCV阳性率为3 2 1岁组的抗HCV阳性率2 美国感染率1 8 Anti HCV 1988 1994 6 12岁 0 2 12 19岁 0 4 主要传染途径是多次输血或血制品 1992年以前 血清感染率50 95 地中海贫血血友病曾经输过血或血制品 10 20 美国新感染病人数 年 28000人 HepatologyReviewVolume1 No1 Mar2004 组织病理学 儿童丙肝的组织学改变与成人相似 坏死和炎性改变多为轻度 但纤维化常见 并随年龄和感染时间的延长而增加 少数可发展成肝硬化 儿童慢性丙肝的治疗 没有大规模 随机 对照临床试验多数试验没有对照 病人多为特殊类型的丙肝地中海贫血血友病多数干扰素 单药治疗的SVR相似 33 45 高于成年人干扰素 单药治疗的SVR 普通干扰素 单药治疗儿童丙肝 干扰素 单药治疗的荟萃分析 11篇发表的文章 3个摘要N 270治疗组 37例对照治疗组的SVR为35 明显高于成年人丙肝的应答率SVR与基因型明显相关 基因1型26 其它亚型70 干扰素 单药治疗应答率高的可能原因感染早期干扰素 剂量相对较高没有合并感染或加重因素 FDA批准干扰素 2b RBV治疗儿童丙肝 干扰素 2b 利巴韦林美国FDA批准甘乐能 IntronA 干扰素 2b REBETOL治疗儿童慢性丙肝适合3岁以上儿童慢性丙肝 FDA批准甘乐能 RBV治疗儿童丙肝 美国FDA批准的儿童慢性丙肝治疗IntronA 甘乐能 干扰素 2b 3MIU 皮下 TIWRebetol 先灵葆雅的利巴韦林商品名 15mg kg d BID 每粒200mg 或40mg ml利巴韦林口服液疗程 基因1型48周 基因2 3型24周 干扰素 2b 利巴韦林治疗儿童慢性丙型肝炎 安全有效 Hepatology 2005 42 1010 1018 不同基因型或年龄的应答率 基因1型基线HCVRNA 2x106copies mL的SVR率高于基线 2x106copies mL 48 vs26 P 0 05基因2 3型SVR率与基线病毒载量无关基因2 3型SVR率明显高于基因1型84 vs36 P 0 001年龄5 12岁的SVR率明显高于年龄在12岁以上的青少年57 vs26 P 001 Gonzalez PeraltaRP etal Hepatology 2005 42 1010 1018 不良反应 最常见的不良反应头痛 69 发热 61 乏力 58 精神神经 50 19 的不良反应中性粒细胞减少精神不良反应1例严重抑郁1例自杀未遂 1例有自杀企图31 需要减量 推荐剂量300mIU 7 停止治疗 Gonzalez PeraltaRP etal Hepatology 2005 42 1010 1018 结论 干扰素 2b 利巴韦林治疗儿童慢性丙肝安全性 有效基因2 3型或基因1型低载量者获得更高应答率不良反应多为轻中度干扰素加利巴韦林治疗儿童慢性丙肝的疗效可与成人相比 Gonzalez PeraltaRP etal Hepatology 2005 42 1010 1018 普通干扰素 甘乐能 RBV联合治疗 1 61例初治儿童慢性丙肝年龄5 11岁IntronA 3MIU m2 TIW利巴韦林 Rebetol 8 12 或15mg kg BID药代学特征与成人相似 耐受性良好贫血与利巴韦林的剂量相关 但比成人轻15mg kg BID被确定为接下来开放试验的剂量 因为该剂量治疗24周的SVR最高 且不良反应与其它低剂量组相似 Gonzalez PeraltaRetal Hepatology2002 36 part2 311 abstract 甘乐能 RBV联合治疗 2 结果 总SVR49 基因1型38 基因2 3型82 p 0 002坚持888原则 至少80 剂量治疗至少38周者 67 SVR与年龄有关 年龄12岁 30 p 0 047 因不良反应停药 聚乙二醇干扰素 PEGIFN 2b RBV治疗儿童丙肝 1 N 62年龄2 17岁佩乐能1 5 g kg 一周一次利巴韦林15mg kg 天 分两次服疗程48周61例完成治疗根据试验设计 6个月后 23例停止治疗 WirthS etal Hepatology 2005Mar25 PEGIFN 2b RBV治疗儿童丙肝 2 基因1型 22 46获得SVR 47 8 基因2 3型 13 13获得SVR 100 基因4型 1 2SVR血源感染 19 27 70 4 垂直感染 12 25 48 感染途径未知 5 9 56 耐受性良好 相比普通干扰素常规剂量300万治疗的不良反应较低 83 的病人有白细胞减少 只有3例需要减量10 3 出现甲状腺自身抗体及甲状腺功能障碍 WirthS etal Hepatology 2005Mar25 SVR 感染途径 PEGIFN 2b RBV治疗儿童丙肝 3 佩乐能1 5 g kg 周 联合利巴韦林15mg kg 天 治疗儿童慢性丙肝取得令人鼓舞的疗效佩乐能联合利巴韦林治疗儿童慢性丙肝是儿童丙肝治疗上的重要进展 WirthS etal Hepatology 2005Mar25 儿童丙肝治疗小结 儿童丙肝的发病率低于成人 早期诊断儿童丙肝非常重要 监测疾病进展 阻止或延缓肝纤维化进展 与成人丙肝相比 多数儿童丙肝的预后良好 或进展缓慢普通干扰素 2b是FDA批准治疗儿童丙肝的干扰素 聚乙二醇干扰素 佩乐能 加利巴韦林治疗儿童丙肝取得更高的应答率 权衡利弊和患者家长的良好沟通非常重要 慢性丙肝与糖尿病 丙肝病人糖尿病的危险因素 年龄较大肥胖基因3型严重肝纤维化家族糖尿病史肝移植肾移植 H NotoJ DiabetesandItsComplications20 2006 丙肝糖尿病的发生机理 1 1 胰岛素抵抗及脂肪肝 2 HCV病毒直接破坏胰岛细胞 3 可能诱导自身抗体产生 H NotoJ DiabetesandItsComplications20 2006 胰岛素抵抗与HCV感染 HCV抑制细胞内胰岛素的信号传导 糖尿病发生机理 2 治疗矛盾及关键 高胰岛素血症降低干扰素的抗病毒活性 丙肝引起的肥胖及脂肪肝与代谢综合症及干扰素治疗失败有关胰岛素水平影响干扰素的抗病毒活性干扰素可以使血清HCVRNA快速下降胰岛素阻止干扰素的HCVRNA抑制作用胰岛素阻断干扰素介导的JAK STAT信号传导途径蛋白的磷酸化 SanyalAJ etal AASLD2004 Abstract39 合理选择降糖药物 1 糖耐量异常 控制饮食 运动疗法 控制含糖口服药和静脉输液的含糖量 空腹血糖 120mg dl 150mg dl 控制饮食 运动疗法 控制含糖口服药和静脉输液的含糖量 根据液体中葡萄糖量给予胰岛素1 2 4 空腹血糖150mg 200mg dl 肝功能轻度损害 C肽正常 控制饮食 运动疗法 控制含糖药物的应用 选择口服降糖药或胰岛素 空腹血糖 200mg dl 肝功能损害明显或胰岛素分泌明显下降 C肽减少 控制饮食 运动疗法 避免含糖制剂药物 慎用口服降糖药 使用胰岛素治疗 合理选择降糖药物 2 亚太地区血糖控制目标 亚 太2型糖尿病政策组 中国糖尿病防治指南 糖尿病与抗病毒治疗的选择 综合评估 Assesement 肝炎病情 肝功能 病毒复制状态 糖尿病病情 胰岛功能 血糖控制 病人的经济状况治疗评价 Evaluation 肝炎病情 肝功能 病毒复制状态 糖尿病病情 血糖变化 药物的副作用 在干扰素的使用中 有些慢性肝炎 肝硬化的病人的糖耐量下降 干扰素应用后使一些有糖尿病倾向 隐性糖尿病者诱发临床糖尿病 或使原糖尿病病情加重 血糖控制不理想 甚至诱发糖尿病酮症酸中毒Menesanszky等发现 4例丙型肝炎合并糖尿病者使用干扰素治疗后3例糖尿病病情加重 28例无糖代谢异常者干扰素治疗过程中9例出现糖代谢异常 但停药后恢复 部分糖尿病患者使用干扰素治疗丙型肝炎后体内抗胰岛细胞抗体 抗谷氨酸脱羧酶 糖尿病与干扰素抗病毒治疗 1 糖尿病与干扰素抗病毒治疗 2 有报告抗病毒治疗可使少数丙型肝炎 糖尿病同时好转 甚至可停止胰岛素治疗 Konrad等对于慢性HCV感染者IFN 治疗前后的胰岛素耐量的变化进行了研究 15例血清学和肝脏组织学证实的慢性丙型肝炎患者在应用IFN 治疗前后比较了IGTT的结果 根据WHO的标准 13例患者的IGTT正常 2例患者诊断为DM 无论是IGTT正常者还是DM患者 经过标准疗程的IFN 治疗 胰岛素敏感性显著改善 这一研究结果表明 无论是否合并DM 标准疗程的IFN 治疗都可以显著改善患者糖耐量指标 对肝功能损害较轻或血糖控制满意的病人 有经验的临床医师可以使用干扰素治疗 但必须严密监测病人肝功能 血糖的变化和不良反应 随时调整干扰素治疗方案 建议ALT 200U L TBIL 35mmol L 慎用干扰素抗病毒治疗 可以选择其他安全性较高抑制病毒药物或免疫调节剂 待肝炎病情好转后 仍然可以考虑使用干扰素抗病毒治疗 糖尿病与干扰素抗病毒治疗 3 糖尿病合并丙肝小结 慢性HCV感染是诱发2型糖尿病的原因之一 HCV 糖尿病的主要发病机制为胰岛素抵抗 基因3型是糖尿病的危险因素 但有不同的报告 治疗中需要合理选择降糖药 避免肝损害干扰素联合利巴韦林治疗有效 需要注意个体化剂量 和干扰素对血糖的影响 PEGIFN IFN RBV治疗肝移植后复发丙肝 同种异体肝移植后HCV再感染 99 25 45 50 98 8 44 42 HCV急性慢性移植肝肝硬化肝功失代偿RNA 丙肝丙肝5 7年1年 LT 0 1 3月 4 8月 1 10年 HCVRNA 2 最小损害30 50 延迟损害30 FibrosingCholestatichepatitis2 6 直接细胞病理作用 免疫介导的肝损伤 AASLD2004Postgraduatecourse FCH 纤维淤胆性肝炎 移植后1月血清胆红素 100umol L血清碱性磷酸酶及GGT 5 ULN高血清HCVRNA载量组织学 中央汽球化 少炎症 无胆管性胆管增生无胆道并发症及HAT 极度高病毒血症少见的组织学改变 缺少炎症 缺乏特性异CD4反应Th2肝内细胞因子反应 迅速进展至移植失败及死亡 50 再移植后预后差 细胞病理损伤 预后极差 FCH FibrosingCholestaticHepatitis 肝纤维化进展 移植前后对比 感染持续时间 年 移植前中位纤维化速率 0 1 0 13 年中位肝硬化时间 20 50年 纤维化分期 PoynardGhanyRyder 4 0 1 2 3 1 0 2 3 6 5 4 9 8 7 10 Wali UK Pelletier France Berenguer Spain Berenguer U S 纤维化进程 AdaptedfromGaneetal PhoenixILTS2002 移植后中位纤维化速率 0 3 0 6 年中位肝硬化时间 8 12年 影响移植后肝脏疾病进展的因素 99 25 45 50 98 12 44 63 HCV急性慢性移植肝肝硬化肝功失代偿RNA 丙肝丙肝5 7年3年 LT 0 1 3月 4 8月 1 10年 HCVRNA 2 最小损害30 50 延迟损害30 FCH2 6 病毒因素 基因型 病毒载量 准种供体因素 年龄 性别 脂肪肝 铁含量外科手术因素 缺血时间 AASLD2004Postgraduatecourse 宿主因素 HLA 种族 性别 年龄 免疫遗传背景环境因素 免疫抑制剂应用 酒精摄入 合并感染 CMV 抗病毒治疗 肝移植后HCV再感染的治疗策略 组织学损害前预防 SVR阻止肝损伤延缓疾病进展 急性 慢性组织学损害后治疗 SVR延缓疾病进展 SVR 持久 伴有明显组织学改善Bizolion LT2002 Abdelmaleck LT2004 等待肝移植 SVR病毒载量下降 LT 肝移植 PEGIFN IFN 利巴韦林 AASLD2004Postgraduatecourse 小结 肝移植后复发丙肝的预后比免疫正常的丙肝差 移植后免疫抑制剂应用及小移植物可能是复发丙肝进展迅速的原因 尽管免疫抑制剂很重要 但免疫抑制剂的应用存在严重缺陷和争议 PEGIFN IFN RBV可以使部分病人获得SVR 但不良反应较大 减量发生率较高 PEGIFN 2b RBV治疗肝移植后复发丙肝 方法 回顾性分析移植后复发性丙肝PEGIFN 2b1 5 g kg 周 利巴韦林400 600mg 天治疗至少48周不良反应观察 中性粒细胞减少 750 贫血 Hb 8g 加或不加输血 EPO RBV减量及抑郁复发丙肝的诊断依据 肝酶升高 组织学炎症 HCVRNA检测阳性 COBASAMPLICOR NeffGWetal Transplantation 2