帕金森病和运动障碍疾病

帕金森病和运动障碍疾病 陈彪首都医科大学宣武医院 功能性脑病 以神经系统的运动 感觉 自主以及心理等功能障碍为主要特征 并且可以通过药物 手术 生物等手段 获得功能重建 调制或修复的一组疾病 运动障碍病的定义 锥体外系疾病 Extrapyramidaldiseases由于脑基底节或黑质结构功能紊乱导致的以随意运动调节功能障碍为特征的一组疾病运动障碍疾病 MovementDisorders发生于意识清醒病人的随意运动调节功能障碍为特征的一组疾病 运动障碍疾病的特点 通常与基底节或多巴胺神经递质传导功能紊乱有关 临床上导致运动调节功能障碍 而非运动能力本身 故肌力 感觉和小脑一般不受影响 临床上主要表现为 肌张力降低 运动过多所致的异常不自主运动和肌张力增高 运动减少所致的运动贫乏两大类 所有不自主运动受病人精神状态影响 紧张时加重 睡眠时消失 不自主运动的类型 运动障碍或异动症 dyskinesia 震颤 tremor 舞蹈征 chorea 肌张力障碍 dystonia 抽动症 Tic 投掷症 Ballism 手足徐动症 athetosis 不自主运动的类型 运动障碍或易动症 Dyskinesia 可指任何类型的不自主运动障碍 但通常指较复杂的舞蹈样 手足徐动症或肌张力障碍常发生于长期使用抗精神病药后发生的迟发性运动障碍 tardivedyskinesia TD 或长期使用左旋多巴后 舞蹈征 chorea 在希腊文中指跳舞 表现为快速 不规则的 主要影响肢体远端的不自主运动 常伴有肌张力低 多见于小舞蹈病 Huntington病 肝豆状核变性等病 舞蹈样动作 常为双侧性 以面部最明显 肢体表现为一种极快的不规则无目的的不自主运动 上肢各关节交替伸直 屈曲 内收等动作 下肢步态颠簸 行走摇晃 易跌倒 躯干表现为脊柱不停的弯 伸或扭转 以上均在情绪紧张时加重 安静时减轻 睡眠时消失 肌张力障碍 dystonia 指主动肌与拮抗肌收缩不协调或过度收缩引起的以肌紧张异常动作和异常姿势为特征相关运动障碍性疾病 依据病因可分为原发性和继发性 依据肌张力障碍的发生部位 可分为局限性 节段性 偏身性和全身性 常见于 扭转痉挛 torsionspasm 痉挛性斜颈 spasmodictorticollis Meige综合征 书写痉挛 writer scramp 等 抽动症 Tic 指重复发生在同一组肌肉群的快速运动 发生的时间不规则 常在急于运动后发生 可以自己短时间 30 60秒 控制 抽动秽语综合征或Tourette综合征 由表情肌 颈肌或上肢肌肉迅速 反复 不规则抽动起病 表现为挤眼 撅嘴 皱眉 摇头 仰颈 提肩等 约有30 40 的患孩因口喉部肌肉抽搐而发出重复性暴发性无意义的单调怪声 其他不自主运动的类型 投掷症 Ballism 一种以肢体近端大幅度运动为特征的舞蹈样动作 可见于脑卒中或丘脑底核毁损后 手足徐动症 athetosis 或称指痉症 指以肢体远端为主的缓慢 弯曲 蠕动样不自主运动 需与扭转痉挛鉴别 前者不自主运动主要位于肢体远端 后者主要侵犯颈肌 躯干肌及四肢的近端肌 以躯干为轴的扭转或螺旋样运动是其特征 ANESSAYONTHESHAKINGPALSYCHAPTERIDEFINITION HISTORY ILLUSTRATIVECASESSHAKINGPALSY ParalysisAgitans MonographbyJamesParkinson1817 JamesParkinson ArvidCarlsson2000NobelPrizeinMedicineandPhysiology Inthelate1950sAdministeredreserpinetolaboratoryanimalsReserpinecausedbradykinesiaLevodopareversedbradykinesiaSpeculatedthatdopaminedeficiencycausedPD 帕金森病的流行病学 发病率全世界 5 24 105 美国 20 5 105 随年龄增长而增高患病率全世界 57 371 105 美加300 105 未诊断率 35 42 北京 上海和西安调查 65岁2 1 约40 70 未诊断发病年龄平均62 4岁30岁前少见 40岁前4 10 PD的病因 不清 与老化有关但不是单纯的acceleratedaging遗传常染色体显性 或隐性 遗传性家族性阳性家族史 双胞胎研究环境大部分病例为散发性 支持环境因素的作用遗传与环境的相互作用 与家族性PD相关的基因和位点 已克隆 5AD 4AR 1LOSPD 可能导致帕金森综合征的毒素 MPTP一氧化碳中毒金属锰氰化物农药 杀虫剂 EtiologyofParkinson sDisease Degenerationofthesubstantianigra withLewybodies Parkinson sdisease PARK 1 a Synuclein PARK 2 Parkin mitochondrialdysfuction oxidativestress geneticsusceptibiliesDebrisoquinhydroxylase PARK 5 UbiquitinCterminalhydrolaseL1 Toxins MPTP Rotenone Neuroinflammation Infection PARK 4 3xa Synuclein PARK 7 DJ1 帕金森病的病理生化改变 黑质和蓝斑核含黑色素的多巴胺神经元大量丧失 50 70 以及胶质细胞增生 路易氏 Lewy 小体 胞桨内园形嗜酸性致密包含体 周围呈晕轮状 含大量共核蛋白 纹状体多巴胺含量显著减少 80 99 该生化异常与临床症状的严重程度成正比 进行性多巴胺神经元变性和死亡 帕金森病病理改变 Whatfeaturehaveyouobserved Asymmetriclesions 临床前期 神经细胞进行性变性死亡可能至少存在2 5年PET和SPECT可能有助于早期诊断神经保护性治疗的理论基础 帕金森病的临床特点 静止性震颤运动迟缓肌张力增高姿势平衡障碍 帕金森震颤 多数患者以震颤为首发症状 静止性震颤 4 6次 秒 多为不对称性 情绪激动或精神紧张时加剧 睡眠中可完全消失 原发性震颤的鉴别 运动迟缓 指病人有 1 运动起动困难和 2 动作执行困难 是病人最常见和较特殊的表现 早期以肢体远端受累对左旋多巴治疗反应好 运动迟缓的具体表现 一般性表现 动作启动困难自主动作变慢 幅度变小重复动作易疲劳做序列性动作困难不能同时做多个动作僵住 特殊表现 解系鞋带 扣纽扣难 小写症 面具脸 手摆动减少流涎言语减少 语音低沉 单调 肌强直 初期患者感到患肢运动不灵活 有僵硬或紧张的感觉 出现动作困难 对侧肢体的自主运动可诱导出肌张力的增高 铅管样强直 齿轮样强直 姿势平衡障碍 慌张步态病人站立不稳 肢体反射减弱 容易向前或向后倒 后拉试验提示疾病已进入中晚期 Posturalinstability 其他 植物神经功能紊乱现象 如唾液和皮脂腺分泌增多 汗分泌增多或减少 小便排泄困难或 和直立性低血压 多在疾病晚期 使用左旋多巴后 疾病晚期 部分病人可合并痴呆或抑郁等精神症状 定义 帕金森病综合征 以震颤 运动迟缓 肌张力增高 和平衡障碍为临床特征的一组疾病症侯群 帕金森病 病因不明的帕金森病综合征 继发性帕金森病 由已知原因所致的帕金森病综合征 如脑炎或MPTP引起的 帕金森病叠加综合征或非典型性帕金森病 具有帕金森病综合征和其它症状的一组神经变性疾病 帕金森病综合征分类 1 原发性帕金森病 Primary 继发性帕金森病 Secondary 药物引起 抗精神病药 感染 脑炎 梅毒 代谢性 肝脑变性 缺氧 甲状腺功能紊乱 结构性 脑肿瘤 脑积水 脑外伤 中毒性 CO 二硫化碳 锰 氰化物 MPTP 血管性 动脉硬化 帕金森病综合征分类 2 帕金森叠加综合征 Parkinsonism plussyndrome 进行性核上性麻痹 Progressivesupranuclearpalsy PSP 多系统萎缩 Multiplesystematrophy MSA 纹状体黑质变性 Striatonigraldegeneration SND Shy Drager综合征 SDS 橄榄桥脑小脑萎缩 Olivopontocerebellaratrophy OPCA 皮层基底节变性 Corticobasaldegeneration CBD 弥散型露易小体病 DiffuseLewybodydisease LBD 提示帕金森叠加综合征的症状和体征 无静止性震颤左旋多巴治疗效果差小脑和植物神经功能障碍眼球共视运动障碍神经行为功能障碍 神经系统检查 简短的认知功能检查眼共视运动障碍 皮层感觉检查震颤 区别类型运动迟缓 对指试验 轮替试验 踏地试验等肌张力 类型其它 共济失调 体位性低血压 帕金森病的临床诊断标准 存在至少两个下列主征 静止性震颤 运动迟缓 齿轮样肌强直和姿势性反射障碍 但至少要包括头两项其中之一 没有可以引起继发性帕金森病的病因 如脑外伤 脑血管疾病 病毒感染 金属中毒 一氧化碳中毒等 没有下列体征 眼外肌麻痹 小脑征 体位性低血压 锥体系损害以及肌萎缩 AsymmetricsymptomsandresponsetoL dopaDefinitivediagnosiscanonlybemadebyautopsy 帕金森病疾病临床分期 Hoehn Yahr疾病分期评分I期 单侧受影响II期 双侧受影响但无姿势平衡障碍III期 出现姿势平衡障碍IV期 病人日常生活明显受限 但在他人帮助下仍可进行一定活动V期 病人生活完全不能自理 必须卧床 ClinicalStage 基底神经节 Parentetal1993 正常 大脑运动皮层 苍白球外侧核 黑质网状带 苍白球内侧核 丘脑底核 丘脑 黑质致密带 脑干脊髓 纹状体D2D1 帕金森 大脑运动皮层 苍白球外侧核 黑质网状带 苍白球内侧核 丘脑底核 丘脑 黑质致密带 脑干脊髓 纹状体D2D1 舞蹈病 大脑运动皮层 苍白球外侧核 黑质网状带 苍白球内侧核 丘脑底核 丘脑 黑质致密带 脑干脊髓 纹状体D2D1 PD治疗原则 改善病人运动协调功能 康复增加神经递质传递功能 对症治疗阻断神经细胞的变性和死亡 治愈 帕金森病治疗方法 药物治疗抗胆碱能药物促多巴胺释放药物左旋多巴类制剂多巴胺受体激动剂B型单胺氧化酶抑制剂 MAO BI 儿茶酚胺氧位甲基转移酶抑制剂 COMTI 脑保护剂 外科治疗毁损术 苍白球或丘脑 脑深部刺激术 DBS 干细胞治疗基因治疗 多巴胺的合成和代谢 DA DA DA DOPAC H2O2 OH MAO post synapticreceptor L DOPA Tyrosine COMT 3 MT HVA H2O2 MAO quinone H2O2 OH hydroquinone AADC TH NQO1 reuptake pre synapticreceptor Tyrosine 左旋多巴制剂L DOPA VMT 单胺氧化酶抑制剂PargylineDeprenyl SOD Reserpine Tasmar PargylineDeprenyl AmphetamineCocaine GTP BH4 多巴胺受体激动剂 一 多巴胺受体激动剂 作用 对早期病人可单用 也可与多巴制剂合用治疗中 晚期病人 它不易引起异动症和症状波动 并可推迟和减少多巴制剂的使用 机制 直接作用突触后多巴胺受体 使用 应从小剂量开始 缓慢增加剂量 使用剂量应个体化 副作用 消化道症状 体位性低血压 幻觉及意识模糊等 睡眠发作是值得注意的副作用 帕金森病对症治疗 多巴胺受体激动剂 嗅隐停 协良行 泰舒达 药物 剂量 作用受体 7 5 20mg d D2 D1 0 25 1 5mg d D2 D1 50 150mg d D2 D3 二 单胺氧化酶B抑制剂 作用 对早期病人可单用 也可与多巴制剂合用治疗中期病人 可能有神经保护作用 它不易引起异动症和症状波动 机制 抑制多巴胺的氧化降解 减少氧化自由基的生成 使用 司吉林 seleegiline 丙炔苯丙胺 deprenyl 5 10mg 两次 日 副作用 消化道症状 体位性低血压 失睡多见 故不宜晚上用 三 左旋多巴制剂 左旋多巴合并多巴脱羧酶抑制剂是目前最有效的药物 作用 对各期病人均有效 但一般主张在病人出现姿势平衡障碍或工作受到影响时使用 它对运动迟缓和肌强直疗效好 对震颤亦有效 机制 补冲外源性多巴胺前体药物 左旋多巴 苄丝肼 美多巴左旋多巴 卡比多巴 帕金宁 左旋多巴制剂剂型 剂型 普通剂型 美多巴 200mg左旋多巴 50mg苄丝肼复方左旋多巴 100mg左旋多巴 25mg苄丝肼左旋多巴控释剂 息宁200mg左旋多巴 50mg卡比多巴左旋多巴弥散型制剂或水剂100mg左旋多巴 25mg苄丝肼 左旋多巴制剂治疗原则 治疗原则 以小剂量缓慢开始 剂量应个体化 病人需求和生活质量 求长效 而不求全效 一般62 5 125mgbid 每2 4天后 加125mg 天 以达到能维持一般生活质量的最低剂量为维持剂量 饭前或饭后1小时服用 四 儿茶酚甲基转移酶 COMT 抑制剂 作用 增加左旋多巴的生物利用度和作用时间 而不增加左旋多巴的峰值血桨浓度 可增加左旋多巴通过血脑屏障进入脑 机制 抑制外周和 或中枢多巴的降解代谢 使血浆或脑内多巴胺明显增加 适用症 出现剂末效应或 开 关 现象 与左旋多巴同时服用 药物 恩托卡朋 entacapone comtan 100 200mg副作用 肝脏损害 五 其它对症治疗 抗胆碱能药物 1867年Ordenstein首先使用作用 只对以震颤为主的早期病人有效机制 乙酰胆碱抑制剂药物 安坦 2 4mgtid 副作用 口干 排尿障碍 扩瞳 心动过速 记忆减退 意识模糊等 对 岁以上和有认知障碍者不用 五 其它对症治疗 金钢烷胺 1969年Schwab等使用作用 早期病人的运动迟缓和震颤 或与左旋多巴联合用药 可出现耐受性 机制 弱兴奋性氨基酸受体阻断剂 药物 金钢烷胺 50 100mg bidortid 副作用 少 恶心 眩晕 可加重精神症状 肾功能减退时不用 忌急撤药 治疗PD药物的分类 DopaminergicagentsLevodopa美多巴 泰舒达Dopamineagonists协良行 COMTinhibitors恩托卡朋MAO Binhibitors司吉宁OthersAnticholinergics安坦Amantadine金刚烷胺 L dopa的并发症 药效 并发症 病程 5年 剂未现象 开关现象 异动症 僵住现象 DA储存 2 0 1 37 认知功能障碍 1 47 左旋多巴治疗并发症发生机理 左旋多巴疗效减退的阶段性 StageI 感觉不到每次剂量之间的差别StageII 感觉中午药效减退StageIII 睡眠后症状改善效果消失 早晨动作不能及足肌张力不全StageIV 开始较常出现剂未现象 开 时间逐渐缩短StageV 频繁出现剂未现象 突然出现的开 关现象 剂未现象 长期使用左旋多巴制剂后出现的有规律的 可预测的药物疗效减退以运动波动为最常见调整方法 改换息宁 or增加美多芭次数减少美多芭 增加恩托卡朋或激动剂 症状波动 原因 外周原因 胃排空速度减慢饮食中蛋白太多血中半衰期缩短中枢原因 对多巴胺受体脉冲式刺激多巴胺贮存能力下降多巴胺受体的变化 症状波动 治疗 增加剂量增