绿叶制药与血脂康+药理参考幻灯片.ppt

绿叶制药与血脂康 心血管区域市场部顾佳 1 绿叶制药 以研发为基础的特别药物公司 绿叶制药成立于1994年 专注于天然药物 新型制剂和生物技术产品的研发 生产和销售 集团现有员工4000余人 专业研发人员300多名 集团共有50多个产品在市场销售 其中具有自主知识产权的创新药物以及新制剂产品的销售额占90 以上 产品涉及抗肿瘤 心血管 骨科 消化 内分泌和中枢神经系统等领域 集团在烟台 南京 北京 泸州以及新加坡等地均有生产和研发基地 2 1994绿叶制药成立1995七叶皂苷产品上市1998成立知识产权部成立国际合作部1999按GMP标准设计的新厂建成投产成立研究开发中心 2007收购南京康海 思科收购北大维信43 0 的股份2008成为国家重大新药创制专项的首批课题承担者2009增持北大维信股权至69 6 山东绿叶通过澳大利亚TGAGMP认证2010确立新时期公司发展战略 长效和靶向制剂国家重点实验室 获批建设 2000公司被认定为国家重点高新技术企业 博士后科研工作站 2002与烟台大学合作成立药学院2003绿汀诺上市2004新加坡交易所主板上市2006收购希美纳及其市场销售网络 2011四川宝光药业加盟绿叶集团集团营运中心成立 转型营销模式 提升专业化推广能力集团研发的第一个微球制剂正式向FDA提交IND申请2012确立绿叶新时期核心价值观和经营理念启动管理变革和创新 提升公司运营效率与韩国东亚合作开发糖尿病新药血脂康完成美国FDA二期临床研究 2013山东绿叶泮托拉唑肠溶片通过欧盟GMP认证绿叶常青学院项目启动多个微球产品在美临床研究取得阶段性进展2014绿叶制药在香港主板上市 股票代码 02186 HK 一类新药艾格列汀进入临床与韩美制药合作开发抗肿瘤新药 长效和靶向制剂国家重点实验室 通过验收 绿叶20年发展回眸 集团主要产品 希美纳 世界上唯一的肿瘤放疗增敏剂 力扑素 全球第一个上市的拥有中国自主知识产权的紫杉醇脂质体剂型血脂康 唯一拥有大型循证研究证据的国产调脂药 是世界公认的血脂调节产品 七叶皂苷钠系列产品的研究成果 曾获 国家科技进步二等奖 麦通纳 绿汀诺 诺森 欧莱 国家重点新产品 贝希 阿卡波糖胶囊 是国内首仿阿卡波糖胶囊剂型 宝光牌风湿液 1997年被评为 中国中药名牌 胃力康颗粒 是全国独家品种 中药三类新药 国家处方专利品种 4 绿叶制药是最早在国际市场 包括美国 进行临床试验的中国制药公司之一 目前海外产品线包括七个在研产品 其中 三个产品在美国FDA处于临床试验阶段 一个产品在美国已完成临床试验 经FDA确认不需再进行任何临床试验 进入NDA准备阶段 一个产品即将进入美国临床阶段 美国市场在研产品 海外研发产品线 5 血脂康是什么 6 他汀的发现 红曲的新篇章 在20世纪初 日本从中国带回许多发酵物和微生物进行研究 红曲就是其中一种 1979年 日本生物化学家远藤章首次从红曲霉菌中分离出monacolinK 7 血脂康是天然调脂药 利用现代生产工艺发酵而成的特制红曲 大米 曲霉科真菌紫色红曲菌 特制红曲 水稻全稻米 9 浸 熏蒸 发酵 10 粉碎 喷淋干燥 浓缩 11 血脂康胶囊 12 普通红曲色谱图 特制红曲色谱图 特制红曲与普通红曲的区别 JournalofChinesenewpharm 1998 7 3 213 13 特制红曲 红曲菌发酵过程中能产生高含量的HMG CoA还原酶抑制剂 他汀类物质 普通红曲 不含HMG CoA还原酶抑制剂或含量较低 或不稳定 不适合于制药 特制红曲与红曲 菌种区别 14 普通红曲 作为一种传统药材 无法对其质量标准 有效成分进行定量和定性分析 只能用其外观性状作为评判 特制红曲 主要成分严格按照高效液相色谱及紫外光谱来测定的 指纹图谱技术是欧美国家普遍采用的控制植物药中已知组分及未知组分含量的技术手段 并已形成相应的法规 国家药品监督管理局也大力提倡使用指纹图谱技术来提高质量标准 特制红曲与红曲 质量控制 15 血脂康药理 16 血脂康每日推荐剂量中含洛伐他汀10mg Thedataarethemean SEMforthecontentpercapsuleforsixseparatepreparations 血脂康300mg 2 bid 1200mg 日含洛伐他汀10mg 日 降脂与常规剂量中效他汀疗效相近 source AmJCardiol1998 81 582 587 AmJCardiol 2003 92 152 160 他汀剂量加倍 降低LDL C疗效在原基础上仅增4 6 1200mg d血脂康降脂幅度与40mg洛伐他汀相当 18 从药学角度解析血脂康疗效优势来源 影响疗效的药学相关因素 辅药成分 生物利用度剂型因素代谢因素 生物药剂学分类系统 BCS 洛伐他汀属BCS2类药物溶解度低 1 3ug ml BA 5 吸收主要限制因素 水溶性 20 血脂康中洛伐他汀以非晶型存在 易水溶 示差扫描热量法 DSC 检测 粉末X射线衍射 PXRD 检测 药物晶型分析 21 Acetatebuffer 0 2 SLS 2 SLS SLS 十二烷基硫酸钠 阴离子表面活性剂 洛伐他汀在不同溶媒中的溶出度测试 22 2 1 3 9 1 口服生物利用度 血脂康2400mgvs洛伐他汀20mg生物利用度比较 23 从药学角度解析血脂康疗效优势来源 影响疗效的药学相关因素 辅药成分 生物利用度剂型因素代谢因素 血脂康显著抑制CYP3A4活性 26 剂型和代谢特点决定血脂康中洛伐他汀生物利用度更高 药物剂型 特制红曲 血脂康 中洛伐他汀为非晶型 溶解度及体内溶出度更佳 从BCS2类转化为BCS1类 药物代谢 特制红曲 血脂康 中洛伐他汀对CYP3A4和P gp有更强的抑制作用 减少了首过消除 特制红曲 血脂康 中洛伐他汀生物利用度更高 洛伐他汀原型 2 洛伐他汀酸 2 从药学角度解析血脂康疗效优势来源 生物利用度剂型因素代谢因素 影响疗效的药学相关因素 辅药成分 血脂康含多种其他天然成分 可能协同他汀降脂疗效 血脂康胶囊 天然复合他汀 6mg 粒 多种氨基酸1 62mg 粒 麦角甾醇0 51mg 粒 黄酮类物质0 135mg 粒 有降脂活性 抑制HMG COA还原酶 干扰胆固醇吸收促溶抗炎等作用 作用广泛 可抑制CYP3A4及P gp活性 增加天然他汀生物利用度 有广泛的生理保护作用调节免疫功能 抗氧化 血脂康的疗效 30 31 血脂康FDA 期临床研究设计 评价血脂康在门诊高脂血症患者的降脂疗效和安全性一项多中心 随机 双盲 安慰剂平行对照的2期临床研究试验分组 安慰剂 血脂康1200mg 天 血脂康2400mg 天观察时点 0 4 8 12周病例数 中美患者约120例首要终点 治疗后LDL C相对于基线的变化 次要终点 治疗后LDL C 100或 130mg dL的比例治疗后TC TG Apo B相对于基线的变化 治疗后HDL C ApoA I相对于基线的变化 FDA 期 血脂康治疗4 12周时LDL C降低28 32 32 p 0 001与安慰组比 FDA二期 32 LuZL etal AmJCardiol 2008 101 1689 1693 首个针对中国冠心病患者进行的冠心病二级预防的多中心 随机 双盲 安慰剂对照 长期随访研究 中国国家九五攻关课题编号 96 906 02 10 中国冠心病二级预防研究ChinaCoronarySecondaryPreventionStudy 血脂康具有显著的临床事件获益 33 CCSPS研究设计 LuZL etal AmJCardiol 2008 101 1689 1693 主要终点事件 主要冠脉事件 包括非致死性心梗和冠心病死亡次要目标 心血管死亡 全因死亡 经皮冠状动脉介入术 PCI 冠状动脉旁路移植术 CABG 需求 血脂水平变化 研究目的 评估在中国心肌梗死后稳定患者 以血脂康为基础的调脂治疗能否带来各种冠心病相关事件及死亡的临床获益 34 血脂康显著降低临床终点事件风险 4870例冠心病患者 血脂基线LDL C平均3 34mmol l LuZL etal AmJCardiol 2008 101 1689 1693 血脂康组较安慰剂组 冠心病事件 冠心病死亡及总死亡风险均显著降低 35 血脂康的安全性 36 血脂康具有中国人群长期使用的安全性证据 LuZL etal AmJCardiol 2008 101 1689 1693 血脂康治疗组与安慰剂组不良反应发生率无差别 37 血脂康对老年患者CK等指标几乎无影响 ALT 谷丙转氨酶 CK 肌酸激酶 BUN 尿素氮 陆宗良等 中华老年医学杂志 2005 24 11 805 805 CCSPS研究证明血脂康在老年患者长期使用的安全性 38 血脂康 更适合中国人的天然调脂药 简明处方信息适应症 高脂血症高脂血症及动脉粥样硬化引起的冠心病 脑中风等心脑血管疾病高脂血症相关疾病 如高血压 糖尿病 代谢综合征及脂肪肝等用法用量 口服 一次2粒 一日2次 早晚饭后服用 或遵医嘱注意事项 未