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替吉奥胶囊 增效减毒更佳组合 Tegafur GimeracilandOteracilPotassiumCapsules 江苏恒瑞医药股份有限公司 Tegafur GimeracilandOteracilPotassiumCapsules 增效减毒更佳组合 江苏恒瑞医药股份有限公司 替吉奥胶囊 胃癌 ECF DCF 5 FU LV 5 FU CDDP结直肠癌 FOLFOX FOLFIRI 5 FU LV胰腺癌 GEM 5 FU 5 FU LV L OHP头颈部肿瘤 5FU 羟基脲 5 FU 卡铂 CDDP乳腺癌 FAC CAF FEC CEF 氟尿嘧啶的应用现状 5 FU的作用机制 FdUMP 10 OPRT DPD 二氢吡啶脱氢酶 是5 FU分解代谢的起始酶和限速酶 广泛存在于各种实体组织中 肿瘤组织中的DPD 在肿瘤中对5 FU进行代谢降低肿瘤对5 FU的敏感性 5 FU对DPD高表达肿瘤 如肺癌 效果不佳的原因 DPD是限制5 FU疗效的关键 DPD与5 FU疗效的关系 肝脏组织中的DPD 将90 的5 FU代谢成为F Ala5 FU半衰期短 血药浓度低 需要长期静脉滴注维持有效浓度的原因产生一系列毒性 发生HFS等不良反应的原因 氟尿嘧啶类药物发展现状 替加氟 FT 5 FU的前药 口服后在肝脏中P450酶的作用下生成5 FU而发挥作用 优福定 UFT 在替加氟的基础上增加尿嘧啶 一定程度上抑制5 FU的代谢酶 减少5 FU的代谢 但代谢酶的抑制作用较弱 卡培他滨 5 FU的前药 在肿瘤组织内经TP酶代谢成为5 FU而发挥作用 对5 FU的代谢酶没有影响 均在体内转化为5 FU起作用 隆重上市 增效减毒更佳组合 替吉奥胶囊的组成 吉美嘧啶 强效 吡啶类衍生物 抑制DPD活性较嘧啶类衍生物 如尿嘧啶 增强200倍竞争性抑制 保证其良好的安全性 强效且竞争性抑制DPD对5 FU的分解 提高血中和肿瘤组织中5 FU的有效浓度和作用时间 并增加肿瘤组织对5 FU的敏感性 强效且竞争性抑制DPD 加入强效抑制DPD抑制剂的优势 一 增效减毒 首选5 FU替代物的完美组合 减少肝脏对5 FU的代谢 保证长时间血浆内5 FU的有效浓度 从而达到类似5 FU的静脉输注的疗效 抗肿瘤活性佳 抑制了5 FU有害代谢产物F Ala的产生 大大降低了神经毒性 心脏毒性 手足综合征的发生 更佳组合 突破5 FU的传统疗效 加入强效DPD抑制剂的优势 二 奥替拉西钾 抑制5 FU活化所需的乳清酸磷酸核糖基转移酶 OPRT 口服后Oxo倾向于在胃肠黏膜组织中分布 所以它可以选择性的抑制胃肠中的OPRT 阻断5 FU在胃肠道代谢所带来的毒副反应 如呕吐 腹泻等 而静脉输注分布广 不能降低5 FU引起的胃肠道毒副反应 口服后Oxo在肿瘤和骨髓组织中分布少 不影响其中的OPRT 对5 FU的抗肿瘤作用几乎没有影响 作用特点一唯一可口服模拟静脉滴注且疗效更佳的口服氟尿嘧啶 消化道肿瘤治疗的优先选择 使用替吉奥胶囊进行胃癌术后辅助化疗 可以使患者的3年总生存及3年无复发生存得到了有效改善 患者3年死亡风险下降32 研究结果显示替吉奥作为胃癌术后辅助治疗药物可持续治疗1年以上的患者占65 8 耐受性良好替吉奥胶囊是一种有效的辅助治疗药物 可以成为II III期胃癌术后的标准治疗药物 SakuramotoS etal NEnglJMed2007 357 1810 20 ACTS GC 期大型临床试验以单纯手术组作为对照 检验进口替吉奥胶囊辅助化疗方法的疗效 结果证实 NCCN胃癌临床实践指南 中国版 推荐 替吉奥胶囊单药作为胃癌 期或 A期D2根治术后唯一辅助化疗方案 晚期胃癌的治疗 14 4月 13 8月 13月 11 4月 11 2月 10 5月 10月 9 4月 9 2月 6 7月 4 5月 4 5月 3 4月 1年 最佳支持治疗 5 FU FAM FAMTX DCF V325 ECF 奥沙利铂 亚叶酸钙 XP ML17032 EOX Real2 替吉奥单药治疗 替吉奥 顺铂 SPIRITS H CF ToGA 替吉奥 顺铂 SC101 平均生存时间 月 经SFDA批准的 期临床试验 替吉奥胶囊治疗晚期胃癌的临床试验 试验组 n 111 对照组 n 107 单药组 n 34 国产替吉奥胶囊临床试验总结报告 临床研究批件号 2004L04883 有效率 国产替吉奥胶囊临床试验总结报告 临床研究批件号 2004L04883 疗效评价 替吉奥胶囊联合用药组的有效率和临床受益率都显著高于对照组 P 0 05 疗效确切 值得进一步进行临床研究 替吉奥胶囊单药组初治有效率达到25 与进口替吉奥胶囊结果相似 复治疗效亦佳 有效率达到13 33 是转移性或复发胃癌患者的优化选择 初治病例 复治病例 III IV级不良反应发生率 安全性评价 替吉奥胶囊联合奥沙利铂组和替吉奥胶囊单药组的不良反应均可耐受 度不良反应发生率低 安全可靠 替吉奥胶囊单药和联合用药引起的非血液学毒性较轻 5 以恶心 呕吐 腹泻 口腔炎等多见 对症治疗可恢复 血液学毒性以白细胞减少 中性粒细胞减少 血红蛋白减少 血小板减少为主 国产替吉奥胶囊临床试验总结报告 临床研究批件号 2004L04883 替吉奥胶囊在结直肠癌上的应用 伊立替康联合进口替吉奥胶囊 IRIS 对比FOLFIRI方案作为转移性结直肠癌的二线化疗方案 FIRIS研究 IRIS组的PFS为5 8个月 FOLFIRI组的PFS为5 1个月 没有显著性差别 非劣效P 0 039 IRIS方案等效于FOLFIRI方案两组不良事件均可耐受和控制 安全性良好IRIS方案可以替代FORFIRI方案治疗无法切除的晚期复发结直肠癌 Keimuroet al oncology2010 11 853 860 LETS大型 期临床 作用特点二 强效DPD酶抑制 在更多领域使患者获益 卡铂联合替吉奥胶囊方案一线治疗非小细胞肺癌获得15 3个月的总生存时间 相比较卡铂联合紫杉醇的方案 13 3个月 没有显著性差异替吉奥胶囊显示出优于紫衫醇的获益 骨髓抑制和感觉神经病变等毒性反应显著降低 不良反应易于处理 给药方便 有望成为晚期非小细胞肺癌一线治疗的新选择 ASCO2010报告多项替吉奥在肺癌领域的II期临床研究 S1联合顺铂 一线治疗晚期NSCLC PFS可达4 0个月 即使二线单药治疗 PFS和总生存分别达到2 9和7 3个月 不亚于培美曲塞或多西他赛 7530 7602 75802010ASCOAnnualMeeting 肺癌治疗的优化选择 作用特点三不良反应少 耐受性佳 长期治疗成为可能 替吉奥胶囊联合低剂量顺铂单药隔日口服疗法 相较于其它氟尿嘧啶类药物耐受性更佳 肿瘤患者获得最佳生存受益的新选择 相较于其它氟尿嘧啶类药物耐受性更佳 相较5 FU CVI 卡培他滨 未出现给患者带来巨大痛苦的HFS Yen RevolloJL ClinCancerRes2008 14 8 13 替吉奥胶囊联合低剂量顺铂 无需水化 临床疗效与高剂量方案相当 肿瘤患者获得最佳生存受益的新选择 替吉奥胶囊和低剂量顺铂联合治疗与替吉奥和高剂量顺铂联合治疗疗效和平均生存时间方面等同替吉奥胶囊联合低剂量顺铂不会引发任何 3级非血液学不良反应不需要进行水化 门诊随访治疗 以较低医疗成本实现门诊患者的长期治疗和生存获益 替吉奥80mg m2 口服 给药4周后停药2周 每6周为1个周期顺铂6mg m2 每周2次 每次静脉滴注30min给药 第1 4天 每6周为1个周期 ShirasakaT JpnJClinOncol2009 39 1 2 15 TsujiA etal AnticancerRes2008 28 1433 8 肿瘤患者获得最佳生存受益的新选择 替吉奥胶囊隔日给药 不良反应锐减 长期治疗成为可能 替吉奥隔日给药治疗能保证足够而有效的临床血药浓度 而且临床疗效至少与替吉奥每日给药治疗等效替吉奥每日治疗更换为替吉奥隔日治疗后 未出现3级以上不良事件 1 2级不良事件也基本消除 能够实现良好的患者依从性 使患者获得更佳的生存获益 替吉奥 40mg m2 每天2次 给药4周 停药2周 每日给药替吉奥 40mg m2 每天2次 给药4周 停药2周 隔日给药 ShirasakaT JpnJClinOncol2009 39 1 2 15 AraiW etal IntJClinOncol 2004 9 143 148 作用特点四 恒瑞医药 更高品质的保证 固体制剂车间总投资近1 35亿元 设备投资近6000万元 全套引进国际先进的生产设备 固体制剂和肿瘤输液即将通过FDA销往美国 作用特点五 性价比高 中国患者的优先选择 国产替吉奥胶囊和进口替吉奥胶囊的药动学参数 使用参考 单药根据体表面积决定成人的首次剂量 40mg m2 每日2次 早晚餐后口服 连续给药28天 休息14天 为一个治疗周期 给药直至患者病情恶化或无法耐受为止 联合顺铂用药 根据体表面积决定成人的首次剂量 连续口服21天 休息14天 给药第8天静脉滴注顺铂60mg 为一个治疗周期给药直至患者病情恶化或无法