第八章 抗感染药物.doc

第八章各类常见疾病的 常用药物主要内容第一节感染性疾病的常用药物 第二节心血管系统疾病的常用药物 第三节消化系统疾病的常用药物第四节内分泌系统和代谢性疾病的常用药物第一节感染性疾病的常用药物一、感染性疾病概述 二、抗菌药物和抗生素 三、治疗感冒的常用药物四、抗生素类药物的使用注意一、感染性疾病概述（一）致病性细菌及微生物（二）常见感染性疾病一、致病性细菌及微生物链球菌淋球菌流感嗜血杆菌G-杆菌沙门菌属卡他莫拉氏菌金匍菌大肠杆菌军团菌衣原体支原体病毒病原体引起疾病注病毒细菌 衣原体 支原体鼻病毒普通感冒春秋多发冠状病毒普通感冒冬季多发 腺病毒咽炎、结膜炎单纯疱疹病毒龈炎、咽炎 流感、副流感病毒流感 普通感冒 其它病毒咽炎二、常见感染性疾病细菌性感染：伤寒、百日咳、脑膜炎、新生儿破伤风、 白喉、猩红热、结核、痢疾、鼠疫、麻风病等螺旋体感染：、梅毒、钩端螺旋体等 原虫和寄生虫感染：血吸虫、阿米巴痢疾、疟疾、丝虫病、非洲昏睡病等 病毒感染：麻疹、小儿麻痹、乙型脑炎、流行性出血热、狂犬病、登革热等二、常用抗感染药物药物类别代表药物抗生素-内酰胺抗生素大环内酯类抗生素氨基糖甙类抗生素其他类抗生素喹诺酮类抗菌药抗病毒药抗真菌药其他药物抗生素(1)-内酰胺类：青霉素、头孢菌素、碳青霉烯等； (2)大环内酯类：红霉素、阿奇霉素等； (3)氨基糖苷类：庆大霉素、阿米卡星等； (4)四环素类：四环素、土霉素等； (5)糖肽类：万古霉素、去甲万古霉素等；（1）-内酰胺抗生素青霉素类RX头孢菌素类-内酰胺酶抑制剂N碳青霉烯类OR头孢烯类单环类 头霉素-内酰胺类抗生素分类及基本结构特点-内酰胺环四原子内酰胺环的抗生素3 发挥生物活性的必需基团42-内酰胺环开环与细菌发生酰化作用 N ON抑制细菌的生长O1四元环张力较大使化学性质不稳定易发生开环导致失活-内酰胺类抗生素基本母核465S7 N 346 5 S7 N 36 5 47 N 3527 6 S 34 48 N NO 1 2O 1 2OO 1 21 2 3 O 1PenamPenemCarbapenemCefm Monobactam青霉烷 青霉烯 碳青霉烯 头孢烯 单环-内酰胺类型代表药物经典的-内酰胺类抗生素青霉素（西林）类（Penicillins）头孢菌素类（Cephalosporins）非经典的-内酰胺类抗生素碳青霉烯（carbapenem）青霉烯（Penem）单环的-内酰胺（Monobactam）常见药物的基本结构HH4RCOHN5SCH3HH5RCOHNS476 N3768N3O12CH3O1CH2APenicillinsCOOH2 COOHCephalosporinsR青霉素类头孢菌素类4HH RCOHN5H3CO H5RCOHN S4R1COHN R23276 N3SO27648NON311COOH12CH2AOR3CarbapenemsOxacephemsMonobactam碳青霉烯类头霉素类单环-内酰胺类青霉素类抗生素1. 青霉素G抑制细菌细胞壁合成；无论采取何种给药方式，使用前必须询 问过敏史，并进行青霉素皮肤试验。2. 苯氧青霉素（包括青霉素V等）3. 耐酶青霉素（甲氧西林、苯唑西林等）4. 广谱青霉素（氨苄西林、阿莫西林等）5. 抗假单胞菌青霉素（羧苄西林、磺苄西林、呋苄 西林、替卡西林、哌拉西林等）6. 主要作用革兰氏阴性杆菌的青霉素（美西林、替 莫西林等）头孢菌素类抗生素表1 按“世代”归类的头孢菌素举例第一代第二代第三代第四代头孢氨苄头孢呋辛头孢噻肟头孢他啶头孢匹罗头孢唑啉头孢克罗头孢唑肟头孢哌酮头孢匹姆头孢拉定头孢三嗪头孢磺啶头孢宙兰头孢羟氨苄头孢地嗪头孢瑟利头孢克肟头孢地尼头孢布烯头孢帕肟酯头孢他美酯头孢托仑酯头孢菌素类抗生素的作用特点特征第一代第二代第三代第四代对G(+)菌活性+/+对G(-)菌活性+/+对绿脓杆菌-/+酶稳定性差中强更强肾毒性有小无无青霉素 BenzylpenicillinHHH NON OSCH3CH 3COO H青霉素的缺点： 作用特点： 对G+菌抑菌活性高 用途： 用于G+引起的全身或严重的局部感染， 如链球菌、葡萄球菌、肺炎球菌等 对酸不稳定 只能注射给药，不能口服 抗菌谱比较狭窄 耐药性 有严重的过敏性反应-内酰胺抗生素的耐药性及耐药机制H H HR N SONCH3CH3H H HR N SO HNCH3CH3O CH2OH-lactamaseCOOHCH2O-lactamaseO COOHH2O 产生-内酰胺酶R 细胞壁通透性改变 结合蛋白改变， 亲和力降低HHHNSOHN OOHCH3CH3 + COOHCH2OH-lactamase过敏反应高致敏性 0.7%-10%，占过敏病人的70%-内酰胺类抗生素的过敏原有外源性和内源性来源过敏原种类外源性生物合成时带入的残留量的蛋白多肽类杂质内源性生产、贮存和使用过程中，-内酰胺环开环自身聚合生成的高分子聚合物 如：青霉噻唑蛋白，青霉噻唑多肽，青霉噻唑聚合物阿莫西林 AmoxicillinOHNH2H结构中含羧基、酚羟基、氨基0.5%水溶液的pH=3.5-5.5水溶液pH=6时较稳定O侧链为对羟基苯甘氨酸，有一个手性碳原子，NHSHOHNOHOH临床用其右旋体，其构型为R-构型用途： 治疗泌尿系统、呼吸系统、胆道等的感染头孢菌素类抗生素5H H HR N S 487 6O N 37-ACAO CH3O 1 2O O OHNH2H H HN SHClONOCH3头孢氨苄 (Cefalexin)NH2CO2HNH2OH H HNSNHOH H HN SO N OCH3O头孢拉定( CefradinelCH3CO2H头孢羟氨苄 (Cefadroxil)CO2H头孢菌素类抗生素的构效关系 7位酰胺基取代基是抗菌谱的决定基团，对其进行结构修饰，可扩大抗菌谱并可提高抗菌活性。 -内酰胺酶稳定性。7位氢原子以甲氧基取代可增加-内酰胺环的稳定性。环中的S原子可影响抗-内酰胺 酶稳定性抗菌活性菌效力， 将其改为碳或氧可提高 抗菌活性。抗菌谱的 决定基团SCOHN HH RN OCH2OCOCH3抗菌活性 药物代谢COOH3位取代基即可提高抗菌活性， 又能影响药物代谢动力学的性质。非经典的-内酰胺抗生素和酶抑制剂药物类型代表药物碳青霉烯类抗生素亚胺培南氧青霉素类抗生素克拉维酸青霉烷砜类舒巴坦单环-内酰胺类氨曲南抗菌增效剂克拉维酸Clavulanic AcidHOOHNOCOOH H结构特点： 由-内酰胺和氢化异噁唑骈合作用特点：对G+和G-产生的内酰胺酶菌有效 单独使用无效，奥格门汀 使阿莫西林增效130倍 其他内酰胺类抗生素增效2-8倍 在氢化异噁唑氧原子的旁边有一个sp2杂化的碳原子，形成乙烯基醚结构 C-6 无酰胺侧链存在大环内酯类结构常用品种新开发品种十四元大环红霉素Roxithromycin(RXM)罗红霉素 竹桃霉素Clarithomycin(CAM)甲基红霉素Dirithromycin(DRM)地红霉素Flurithromycin(FUM)氟红霉素 十五元大环Azithromycin(AZM)阿齐霉素 十六元大环白霉素Rokitamycin(RKM)罗他霉素麦他霉素Miocamycin(MOM)美欧卡霉素 螺旋霉素交沙霉素大环内酯类抗生素由链霉菌产生的一类弱碱性 抗生素，O H3COHCH3OHCH3结构特征：H3COH H3CCH3HO NCH3分子中含有一个内酯结构的 十四元十六元大环，通过内酯环上的羟基和去氧OCH3OO OCH3O OCH3CH3CH3氨基糖或6-去氧糖缩合成碱 性苷O OH CH3新大环内酯类的特点：1. 抗菌谱扩大，抗菌力增强。2. 组织细胞内药物浓度较高，血药浓度也有所提高， 体内分布广，半衰期长，体内抗菌作用大。3. 口服吸收良好，给药剂量与次数减少。4. 副作用轻微，易于耐受。5. 有潜在的免疫调节功能。红霉素及其衍生物 Erythromycin and its Derivatives红霉素 ErythromycinO1952年， 由红色链丝菌H3COHCH3OHCH3（Streptomyces erythreus）得到H3COH H3CCH3HONCH3OCH3OO OCH3O OCH3CH3CH3包括红霉素A、B和C组分。 红霉素A为抗菌主要成分，OOH CH3红霉素 A R= OH R1=CH 3 红霉素 BR=H R1=CH3 红霉素 CR=O HR1=H C的活性较弱，只为A的1/5，而毒性则为5倍， B不仅活性低且毒性大。 通常所说的红霉素指红霉素A， 其它两个组分被视为杂质。作用特点及应用抗菌谱： 对G+有很强的抗菌作用 对G-百日咳杆菌、流感杆菌、淋球菌、脑膜炎球菌等亦有效 对大多数肠道G-杆菌则无活性 耐青霉素的金黄色葡萄球菌和溶血性链环菌引起的感染的首选药物缺点：抗菌谱窄 水溶性小，只能口服，半衰期1-2h 在酸中不稳定，胃酸中迅速分解失活结构修饰前药 衍生物Erythromycin 半合成衍生物结构改造改善水溶性，增加稳定性增加稳定性和提高抗菌活性O109解决分子内环合降解HO118 7 OH12OH65HO23 NC6-OH、 C9-羰基、C8-H13O13OO2OO OCH313OOH罗红霉素阿奇霉素 克拉霉素氟红霉素 地红霉素泰利霉素罗红霉素RoxithromycinH3C HONOCH2OCH2CH2OCH3CH3OHC9-位羰基改换为肟或腙，H3COHCH3CH3可阻止C6-羟基与C9-羰基的缩合H3CHONCH3但体外活性较弱，OCH3OO OCH3O OCH3CH3CH3将C9-肟羟基取代生物利用度好OOH CH3Erythromycin的O-取代肟衍生物化学稳定性口服吸收迅速肺组织浓度高副作用小 最佳治疗指数阿奇霉素 AzithromycinH3C由于在大环内酯的9位上杂入一个甲N H3CHOH3COHCH3OHCH3CH3氨基,阻碍了分子内部形成半酮缩醇的反应，因此与红霉素相比，对酸的稳定性超过H3CHONCH3胃酸pH的300倍。OCH3OO OCH3O OCH3CH3CH3优点：O阿奇霉素的碱性更强，OHCH3具有独特的药代动力学性质，吸收后可被转运到感染部位，达到很 高的组织浓度，一般可比细胞外浓对许多革兰氏阴性杆菌有较大活性， 在组织中浓度较高， 体内半衰期比较长。度高300倍。抗生素后效应较长，可达2.34.7h，优于-内酰胺类抗生素。氨基糖苷类1、由链霉菌属培养液获得链霉素卡那霉素妥布霉素核糖霉素2、由小单孢菌属滤液中获得庆大霉素西索霉素小诺霉素福提米星 达地米星3、半合成阿米卡星 奈替米星地贝卡星异帕米星链霉素Aminoglycoside AntibioticsH2NNH由Streptomyces griseus的发酵液中分离HNOHH NHOHOOHNNH2由链霉胍，链霉糖和N-甲 基葡萄糖组成OOHCO CH3 OHH链霉素HNOHOOH OHCH3分子结构中有三个碱性中心，临床用硫酸盐对目前品种的简要评价 链霉素仅用于结核病，布氏杆菌病。 新霉素不能用于非肠道给药 核糖霉素仅用于轻、中度感染 小诺霉素 卡那霉素趋于少用 庆大霉素偏于滥用，有逐渐被取代趋势 托布霉素曾考虑为精选药物 丁胺卡那对耐药菌有重要价值 西梭霉素没有突出的价值 奈替米星是目前推崇的药物 福提米星降低耳、肾毒性有较大突破 达地米星共性：1. 水溶性好，稳定，胃肠道吸收差。2. 广谱，某些品种对结核、绿脓杆菌有效。3. 对链球菌、肠球菌、厌氧菌无效。4. 抑制蛋白质合成。5. 部分交叉耐药，耐药株中奈替米星有1/3敏感。6. 不同程度肾、耳毒性及神经肌肉阻滞作用。氨基糖苷类应用原则避免过高的血药峰浓度（毒副反应） 维持一定的血药谷浓度（疗效） 峰浓度/谷浓度之差较小，临床应用难于掌握CmaxEfficacyCminToxicity喹诺酮类抗菌药Quinolone Antimicrobial Agents是一大类具有1，4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸结构的化合物， 也称为吡酮酸类药物OCOOHR5 O654R63COOHYN B A2CH3R7 7X 8N 1R8 R1喹诺酮抗菌作用活性分类及特征简表第一代第二代第三代第四代代表药萘啶酸氧氟沙星司帕沙星曲伐沙星吡哌酸环丙沙星格帕沙星莫西沙星氟洛沙星帕珠沙星加替沙星抗菌谱G(-)杆菌G(-)杆菌G(-)杆菌G(-)杆菌非典型菌G(+)球菌G(+)球菌非典型菌非典型菌厌氧菌厌氧菌应用范围尿路、肠道各系统感染各系统感染各系统感染表示该作用较上一代增强氟喹诺酮类优点（1）抗菌谱广，抗菌活力强，（2）多数半衰期长，组织体液浓度高，（3）多数有口服和静脉制剂，适合序贯疗法，（4）具有明显PAE，（5）与其他抗菌药物无明显交叉耐药，（6）产品价格低于其他半合成抗生素。喹诺酮类药物通常的毒性 喹诺酮类药物结构中3，4位分别为羧基和酮碳基，极易和金属离子如 钙、镁、铁、锌等形成整合物，不仅降低了药物的抗菌活性，同时也使体 内的金属离子流失，尤其对妇女、老人和儿童引起缺钙、贫血、缺锌等副 作用。 光毒性。药物相互反应(与P450)。 另有少数药物还有中枢渗透性增加毒性(与CABA受体结合)、胃肠道反 应和心脏毒性。这些毒性都与其化学结构相关。喹诺酮类不良反应中枢神经系统：GAGB受体拮抗剂 光敏反应：Fleroxacin，SparfloxacinLemofloxacin(C8卤素元素有关)关节损害与跟腱炎：幼龄动物关节软骨损害 心脏毒性: QT 间期延长 (Grepafloxacin) 肝毒性: ALT/AST升高(Travofloxacin) 溶血反应: Temafloxacin综合征干扰糖代谢（糖尿病人应用注意，Gatifloxacin）诺氟沙星 NorfloxacinOFHNNCOOHNCH3氟哌酸第一个上市的氟喹诺酮类抗菌药化学名：1-乙基-6-氟-4-氧代-1，4-二氢-7-（1-哌嗪基）-3-喹啉羧酸 性质： 易吸潮，形成半水合物，遇光颜色逐渐变深；易溶于盐酸、醋酸和氢氧化钠水溶液，微溶于水和乙醇。 作用特点：抗菌谱广 用途：用于治疗膀胱炎、肾盂肾炎等尿路感染。环丙沙星CiprofloxacinOF COOHN N HN环丙氟哌酸。 化学名：结构特点： 1位乙基被环丙基取代 抗菌谱相似， 但抑菌浓度低于同类药物，药效由 于同类药物及头孢类氨基糖苷类抗生 素，对部分耐药菌也显效 应用广泛1-环丙基-6-氟-1，4-二氢-4-氧-7-(1-哌嗪基)-3-喹啉羧酸1-cyclopropyl-6-fluoro-1，4-dihydro-4-oxo-7-(piperazin-1-yl)-3- quinolinecarboxylic acid药用盐酸盐或如酸盐左氧氟沙星 levofloxacinOFC O O HNN H 3CNOHC H 3其混旋体为氧氟沙星化学名：(S)-(-)-9-氟-2，3-二氢-3-甲基-10-(4-甲基 -l- 哌嗪基)-7-氧代-7H- 吡啶并1,2,3-de1,4苯并噁嗪-6-羧酸(S)9-Fluoro-2,3-dihydro-3-methyl-10-(4-methyl-1-piperazinyl)-7- oxo-7H-pyrido1,2,3-de-1,4-benzoxazine-6-carboxylic acid)。抗菌活性大于其右旋异构体8-128倍，归因于它们对DNA螺旋酶的活性不同。病毒和病毒感染性疾病病毒： 最小的病原微生物， 以单链或双链的核酸为核心，外层包裹蛋白质被膜。 无完整的酶系统、核糖体、线粒体及其他细胞器，不能独立繁殖， 寄生在宿主活细胞内，利用宿主的核酸、蛋白质、酶等作为自身繁殖的必须物质和能源，进行复制。DNA病毒 痘病毒、疱疹病毒、 腺病毒、肝炎病毒RNA病毒风疹病毒棒状病毒冠状病毒 核糖核酸病毒正黏病毒副黏病毒 逆转录病毒病毒感染性疾病是人类的主要传染病，病毒可侵犯不同组织器官，感染细胞引起疾病。 由病毒引起的常见疾病有： 流行性疾病:流行性感冒、普通感冒、麻疹、腮腺炎、 小儿麻痹症、传染性肝炎、小儿麻痹、 慢性感性:乙型肝炎、艾滋病（AIDS） 潜伏感染: 疱疹性角膜炎、性病疱疹病毒某些肿瘤。抗病毒药物分类药物类型作用机制代表药物结构类型抗非逆转录病毒药物抑制病毒早期复制金刚烷胺 金刚乙胺奥塞米韦三环胺类干扰病毒核酸复制碘苷阿糖胞苷阿昔洛韦核苷类利巴韦林非核苷类影响核糖体转录美替沙腙 酞丁胺其它类抗逆转录病 毒药物逆转录酶抑制剂齐多夫定 拉米夫定核苷类奈韦拉平非核苷类HIV蛋白酶抑制剂沙奎那韦/ 奈非那韦拟肽类/非肽类影响病毒复制周期的某个环节，抑制作用，非直接杀灭作用M2 蛋白抑制剂NH2H NH2结构特点：含有饱和的三环癸烷金刚烷环，为 刚性笼状结构Amantadine为对称的三环状胺金刚烷胺Amantadine 流感病毒A 抗病毒谱窄 早期用药 保护率50-79% 中枢副作用金刚烷乙胺Rimantadine流感病毒A 强4-10倍 中枢副作用较低作用机制： 可抑制病毒颗粒穿入宿主细胞， 也可以抑制病毒早期复制， 阻断病毒的脱壳及核酸宿主细胞的侵入。阿昔洛韦AcyclovirO HNH2NN化学名：糖基修饰的核苷类N无环鸟苷开环的鸟苷类似物对疱疹病毒高活性， 对腺病毒无活性NOOH显著抑制感染细胞中DNA的合成，不影响非感染细胞的DNA的复制2-氨基-1，9-二氢-9-(2-羟乙氧基)甲基-6H-鸟嘌呤-6-酮2-Amino-1,9-dihydro-9-(2-hydroxyethoxy) methyl-6H-purin-6-one用途： 广谱抗病毒药 用于治疗疱疹性角膜炎、生殖器疱疹、全身性带状疱疹 和 乙型肝炎利巴韦林RibavirinO非核苷类抗病毒药1972年由美国加州核酸研究所首先报道。H2N HON广谱抗病毒药体内和体外均对RNA病毒和DNA病毒有活性NN 对多种病毒，如呼吸道合胞病毒、副流感病毒、O单纯疱疹病毒、带状疱疹病毒等有抑制作用； 对流感（流感病毒A和B）、腺病毒肺炎、甲肝、OHOH疱疹、麻疹等有防治作用。又称为三氮唑核苷，病毒唑（Virazole）化学名：1-b-D-呋喃核糖基-1H-1，2，4-三氮唑-3-羧酰胺1-b-D-ribofuranosyl- 1H-1,2,4-triazole-3-carboxamide毒副作用：体内消除慢（停药后4周尚不能完 全自体内消除）致畸作用，禁用与孕妇及准孕妇 大剂量使用，心脏损害逆转录酶抑制剂 Reverse Transcriptase InhibitorsO HNHO O NON3齐多夫定 Zidovudine核苷类逆转录酶抑制剂 1964年首次合成。 作为抗癌剂，后来被证明具有抗鼠逆转录酶活性 1972年被用于抑制单纯疱疹病毒复制的研究 1984年发现其对人免疫缺陷病毒（HIV）有抑 制作用 1987年被批准作为第一个抗艾滋病毒药物上市 又名叠氮胸苷（Azidethymidine）缩写AZT 商品名：克度；立妥威（Retrovir） 化学名： 3-叠氮-23-脱氧胸腺嘧啶3-Azido-23-deoxythymidine抗乙肝