胃癌治疗整理.doc

.胃癌临床治疗概况整理目录1.概况12.胃癌靶向治疗22.1. HER2靶点与曲妥珠单抗22. 2 VEGF 靶点与相关靶向药物32. 3 EGFR 靶点与西妥昔单抗32. 5 mTOR靶点与依维莫司42.3 胃癌靶向治疗小结53.胃癌化疗53.1 胃癌的化疗53.2 胃癌化疗小结6参考文献71. 概况胃癌是世界第四大常见类型的癌症(934 000 例新病例，占所有新发癌症病例的86%)，是全球第二大癌症死亡原因( 每年死亡人数达70 万)1。而包括中国在内的亚洲地区发病率最高。根据世界卫生组织(WHO) 2012 年数据统计，世界上每年有一百万新发的胃癌病例，超过40% 的病例就发生在中国2。目前由于筛查手段的限制，我国大部分胃癌患者初次诊断就已经处于进展期。因此，胃癌的研究与治疗显得尤为重要。2.胃癌靶向治疗目前化疗是晚期/转移胃癌患者的主要治疗手段，但是患者的中位生存时间仍较短(8 11 个月)，因此，寻找更有效的联合化疗方案是胃癌的重要研究方向。尽管胃癌的发病机制尚不完全清楚，但是通过对胃癌发生、发展、复发和转移过程中分子生物机制的研究，胃癌相关的分子靶点就产生了。目前主要研究靶点有HER2、VEGF、EGFR和C-MET 等。2009年ToGA研究的成功宣告胃癌治疗进入分子靶向时代，ToGA试验是一个在胃癌的靶向治疗中具有里程碑式意义的III期临床试验，首次将患者延长至1年以上，大大提高了进展期胃癌患者生活质量3。目前已经完成胃癌靶向药物期临床研究的药物有曲妥珠单抗、雷莫卢单抗、阿帕替尼。2.1. HER2靶点与曲妥珠单抗HER-2 是目前临床意义最明确、应用最广泛的靶点。HER2 属于酪氨酸激酶受体，具有酪氨酸激酶活性但缺乏特异性配体，是一种原癌基因通过17 号染色体ERBB2 编码4。HER2 在许多组织中，包括乳腺癌、胃肠道、肾脏和心脏中表达。它通过与肿瘤细胞增殖，凋亡，粘附，迁移而导致肿瘤发生的关键驱动因素。曲妥珠单抗(trastuzumab)是针对HER-2 的完全人源化单克隆抗体抗体5，美国FDA 批准用于HER-2 阳性乳腺癌的治疗。曲妥珠单抗为首个被推荐应用于胃癌临床的靶向治疗药物，通过结合HER2 受体的胞外域，使受体裂解而产生堵塞，抑制二聚化，同时诱导抗体依赖性细胞毒性(ADCC) 而发挥作用，还可增加受体的内吞作用并通过抗血管生成而产生影响。ToGA 研究3是奠定曲妥珠单抗在HER-2 高表达胃癌人群治疗地位的里程碑式的研究。该研究发现，相对于XP 方案（5-FU/卡培他滨+ 顺铂）的11.2 个月，联用曲妥珠单抗后患者的OS 延长到13.8 个月，患者生存期首次超过了1 年。尤其是IHC3+或IHC2+/FISH+亚组，化疗联合曲妥珠单抗组的mOS 长达16.0 个月，mPFS 提高到7.6 个月，客观缓解率提高到51.3%，均较单纯化疗组显著提高。曲妥珠单抗是首个在胃癌治疗中获得阳性结果的单抗，但遗憾的是，HER-2 扩增在胃癌中的比例仅占10%15%；在预后最差的弥漫性胃癌中只占2%10%6，临床实用价值有限。另外，针对HER-1 和HER-2 两个靶点的小分子酪氨酸激酶抑制剂（TKI）拉帕替尼却未能复制曲妥珠单抗的成功7。在一项纳入HER-2 阳性的晚期胃癌一线治疗的期临床LOGIC 研究中，XELOX 方案（奥沙利铂+卡培他滨）联合拉帕替尼后mOS 为12.2 个月，与单纯化疗组的10.5个月比较差异无统计学意义（P0.05）。可见，对于HER-2 靶点及其靶向治疗的研究尚需进一步探索。2. 2 VEGF 靶点与相关靶向药物血管内皮生长因子A(VEGF)的调节是在生理和病理条件下的多种组织新生血管形成的关键。VEGF 家族成员主要包括VEGF-A、VEGF-B、VEGF-C、VEGF-D，各个成员还有许多异构体，VEGFR 主要包括VEGFR1、VEGFR2 及VEGFR3。其中，VEGF-A与VEGFR2 是调节血管生成、内皮细胞增殖和迁移等生物学行为的关键分子8。VEGF在多种肿瘤中高表达，通过与其受体结合，促进上皮细胞的存活、分化、迁移和增加血管通透性。目前进入临床应用或研究阶段的VEGF（R）抑制剂主要包括靶向VEGF 的贝伐珠单抗、阿柏西普（Afilibercept）；靶向于VEGFR 的大分子雷莫芦单抗（Ramucirumab）及胞内小分子TKI 尼达尼布、舒尼替尼、索拉非尼、瑞戈非尼、阿西替尼、阿帕替尼等。其中，在晚期胃癌中生存获益的仅有雷莫芦单抗、阿帕替尼、瑞戈非尼等药物。雷莫卢单抗(Ramucirumab) 是针对VEGFR-2 的大分子肿瘤血管生成抑制剂，以优先审评产品已获得美国食品药品管理局( FDA) 的批准上市，且收入2015 年NCCN 临床实践指南作为晚期胃癌二线治疗方案。雷莫芦单抗是完全人源化的IgG1 单克隆抗体，针对血管内皮生长因子受体2(VEGFR2)的胞外结构域，从而阻断VEGFR-2 及其配体间的相互作用，抑制新生血管生成，进而阻断肿瘤细胞血液供应，导致肿瘤细胞凋亡。雷莫芦单抗在二线治疗的两个期研究中，无论是单药（REGARD 研究9）还是联合紫杉醇（RAINBOW 研究10）OS 均较对照组显著获益。贝伐珠单抗是美国FDA 批准的第一个抗血管生成药物，可用于治疗结直肠癌、非小细胞肺非鳞癌、膀胱癌等晚期恶性肿瘤11。一项对局部晚期或转移性胃癌的期临床试验研究AVAGAST 显示，XP 方案联合贝伐珠单抗将OS 从单纯XP 方案化疗的10.1 个月提高到12.1 个月，但差异无统计学意义12。阿帕替尼(Apatinib) 甲磺酸阿帕替尼片( Apatinib，艾坦)是新一代小分子血管内皮生长因子受体-2( VEGFR-2) 酪氨酸激酶抑制剂，是由我国自主研发的全球首个治疗晚期胃癌的小分子口服靶向药物，可选择性抑制VEGFR-2 的酪氨酸激酶，也轻度抑制c-Kit 和c-Src 酪氨酸激酶13。其主要作用机制是竞争性结合该受体胞内酪氨酸ATP 结合位点，高度选择性地抑制VEGFR-2 酪氨酸激酶活性，阻断血管内皮生长因子( VEGF) 结合后的信号传导，从而强效抑制肿瘤血管生成。2. 3 EGFR 靶点与西妥昔单抗EGFR (HER1)是肿瘤组织中普遍高表达的一个蛋白家族，属于酪氨酸激酶受体，同时具有配体结合能力和酪氨酸激酶活性。EGFR 被激活后，通过将信号传递到细胞核内，促进肿瘤细胞增殖、浸润、转移以及肿瘤新生血管形成。EGFR在胃癌组织中高表达，而在非癌的胃黏膜组织中几乎检测不到，因此，针对EGFR 的靶向治疗可以阻断下游信号传导通路的活化，抑制肿瘤细胞增殖、浸润、转移而达到治疗胃癌得目的。西妥昔单抗(cetuximab)是一种针对EGFR的IgG1人鼠嵌合型单克隆抗体，竞争性阻断EGF 和其他配体结合，从而抑制细胞增殖，诱导细胞凋亡14。在晚期结直肠癌的靶向治疗中占据重要地位。在胃癌一线治疗中，EXPAND 研究15报道了西妥昔单抗联合XP 方案（卡培他滨+顺铂）与单用XP 方案的疗效，结果显示西妥昔单抗组mPFS 和mOS 低于XP 方案组。另一个针对EGFR 的帕尼单抗的REAL-3 研究16亦得到类似结果。而国内对于西妥昔单抗治疗晚期胃癌的小样本临床研究中发现，有较好的疗效与安全性，但仍需要扩大样本进一步研究。以上几项临床试验说明，至少在晚期胃癌中，EGFR不是合适的靶点，其原因可能是胃癌的高度异质性干扰，导致在未经选择人群中的相应靶向治疗一再失败。2. 5 mTOR靶点与依维莫司mTOR是是一种苏/丝氨酸蛋白激酶，是EGFR 下游信号通路的一个肿瘤蛋白，通过它的下游蛋白激酶PI3K/Akt的关键信号传导途径，可以调节细胞生长、增殖、代谢和血管生成17。mTOR的行为直接导致mTORC1 的两个主要下游目标:激活核糖体蛋白S6 激酶1(S6K1)和抑制翻译抑制因子4E结合蛋白1(4EBP1) 的磷酸化。S6K1上几个部位S6蛋白质的40s核糖体亚基磷酸化，包括丝氨酸235 /236 和丝氨酸244 /240，从而加速蛋白质的合成。而这种过度激活与多种肿瘤密切相关，它能够加速细胞周期，减少细胞凋亡、并促进肿瘤细胞的迁移。依维莫司( everolimus) (RAD001) 是抑制mTOR 的一种新型的大环内酯衍生物。依维莫司通过P13K/Akt /mTOR 途径来发挥功效，依维莫司抑制mTOR 使S6K1 和4EBP1 磷酸化的能力，在肿瘤细胞中从而诱导G0 /G1 期和抑制细胞周期的传播17。mTOR的TKI 依维莫司在晚期乳腺癌及肾癌中疗效确切，也在第II 期临床试验中发现依维莫司对患者的疾病控制率有强劲效能，但在晚期胃癌三线治疗患者进行的期GRANITE-1 研究中，依维莫司并未较安慰剂显示出显著的生存获益18。表2 胃癌靶向治疗的期临床研究结果靶向药物分子靶点研究联合治疗方案病例数主要终点结果Herceptin3HER-2 ToGA XP/FP 584 OS 阳性Avastin12 VEGF AVAGAST XP 760 OS 阴性Ramucirumab9VEGFR2 REGARD BSC 355OS 阳性Cetuximab15 EGFR EXPAND XP870PFS阴性Lapatinib7HER-2/EGFR LOGIC XELOX 454PFS 阴性Panitumumab16EGFR REAL-3 EOX 730 OS阴性Lapatinib19 HER-2、EGFR TYTAN 紫杉醇261 OS 阴性Everolimus18mTOR GRANITE-1 - 633OS阴性Apatinib20 VEGFR2 - - 277OS阳性Regorafenib21VEGFR/PDGFRINTEGRATE- 152 PFS阳性2.3 胃癌靶向治疗小结对于晚期胃癌患者化疗疗效仍不理想，联合分子靶向药物治疗是未来的发展趋势。近年来根据对胃癌靶点的研究，各种胃癌靶向药物相继问世，有关胃癌分子靶向治疗的临床试验数逐年增多，但分子靶向药物治疗胃癌患者的研究大多未获得成功，多数靶向药物在进行期、期临床研究中，并未获得较好的疗效。目前只有曲妥珠单抗、雷莫卢单抗和阿帕替尼完成胃癌靶向药物期临床研究而获准治疗胃癌患者，原因可能是由于胃癌的发生发展与多种信号通路有关，因此对于胃癌的发病机制及发生发展需要进一步研究。3. 胃癌化疗3.1 胃癌的化疗在晚期胃癌患者中，对于局部复发或出现消化道梗阻等外科急症者，可考虑选择二次切除、放射治疗、介入治疗、造瘘引流、营养管置入等局部姑息性治疗措施，以控制局部病灶发展、减轻症状、提高生活质量。而对于已出现远处转移的晚期胃癌，全身化疗仍然是“基石”性的治疗手段。氟尿嘧啶、铂类、紫杉类、伊立替康及蒽环类药物是五大基本药物。目前，晚期胃癌一线化疗方案主要包括两药和三药方案。两药方案即氟尿嘧啶类联合铂类为主的CF 方案，包括氟尿嘧啶的口服制剂卡培他滨（XP方案）或替吉奥（SP方案），铂类可以是顺铂或奥沙利铂（OX 或OS 方案）22-24。三药方案包括两大类，一类是在上述两药基础上添加紫杉类药物（DCF、DOF、DOX 方案）23或蒽环类药物（ECF25及其衍生方案EOF、ECX、EOX25）组成；另一类是伊立替康、亚叶酸钙及氟尿嘧啶组成的FOLFIRI方案26。Guimbaud 等27的French Intergroup Study研究比较了ECX 方案与FOLFIRI 方案一线治疗晚期胃癌或食管胃交界腺癌的长期疗效，发现FOLFIRI 组的中位至进展时间（mTTF）显著长于ECX 组，而中位无病进展期（mPFS）和中位总生存期（mOS）两组无显著差异。基于该研究结果，NCCN 指南（2015.V2 版）推荐FOLFIRI 作为晚期胃癌的一线治疗方案。此外，根据患者的耐受情况，还可选择有效药物的搭配，如紫杉类药物联合顺铂（DP方案）、卡铂（PC 方案）、奥沙利铂（DO方案）或卡培他滨（DX方案）、替吉奥（DS 方案）等，以及伊立替康与上述铂类或氟尿嘧啶口服药物联合方案。见表1。表1 晚期胃癌一线化疗的重要研究及常用方案研究方案ORRP主要终点（月）PV32523 DCF: 多西紫杉醇+顺铂+5-FU 37.0%0.001 mPFS=5.6 0.004CF: 顺铂+5-FU25.0% mPFS=3.7REAL-225 ECF: 表柔比星+顺铂+5-FU 40.7%NS mOS=9.9WOX vs ECF：0.02ECX: 表柔比星+顺铂+卡培他滨 46.4% mOS=9.9 EOF: 表柔比星+奥沙利铂+5-FU42.4% mOS=9.3EOX: 表柔比星+奥沙利铂+卡培他滨47.9% mOS=11.2ML1702124XP: 顺铂+卡培他滨41.0%0.030 mPFS=5.6 0.001FP: 顺铂+5-FU 29.0% mPFS=5.0START428S-1+多西紫杉醇38.8%0.005 mOS=12.5 0.032S-126.8% mOS=10.8French Intergroup Study27 FOLFIRI37.8%NS PFS=5.8OS=9.70.960二线及以上化疗方面，仍然是上述有效方案或药物的组合。排除一线使用药物，结合患者的身体状况和耐受能力进行选择，包括紫杉类药物、伊立替康、铂类药物、蒽环类药物、氟尿嘧啶类药物单药或组合。目前，晚期胃癌单纯化疗mPFS 为46个月，而mOS小于12 个月，疗效不容乐观22-26,29。因此，化疗虽然是晚期胃癌内科治疗最重要的手段，但其疗效已达瓶颈期，亟需探索更好的治疗方式。3.2 胃癌化疗小结化疗仍是晚期胃癌治疗的基础，基石性地位不可替代，但受到胃癌高度异质性的干扰，其疗效已进入瓶颈期。随着胃癌分子分型及发病机制研究不断进展，胃癌治疗也逐渐进入靶向治疗、精准医疗及免疫治疗的新时代。对于晚期胃癌患者，在充分利用NGS 技术进行精准诊断的基础上，合理选择上述治疗策略进行分层或联合治疗，有可能实现个体化治疗的目标，获得最大的生存受益。从理论机制和目前的研究趋势来看，精准治疗（包括篮子研究和雨伞研究）和免疫治疗是晚期胃癌领域最有可能获突破的临床研究方向，有可能实现晚期胃癌患者获得长期生存的目标。参考文献1.Kim, K.M. et al. 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