吐故纳新 糖尿病治疗的新靶点.ppt

吐故纳新 糖尿病治疗的新靶点 目录 Outstanding奖 解析瘦素 从信号到通路 利拉鲁肽 GLP 1类似物 相关进展 MartinGMyers Jr M D Ph DMichigan医学院内分泌代谢室 70thADAoutstanding奖 解析瘦素 从信号到通路 两种突变小鼠 ob ob小鼠ob基因突变 造成其编码的蛋白leptin缺乏db db小鼠瘦素受体突变所致 均表现为肥胖 糖尿病 神经内分泌失调 饥饿反应 leptin和其受体lepRb 影响进食 葡萄糖稳定和内分泌功能 leptin基因突变 leptin受体基因突变 Leptin是怎样发挥作用的 Leptin受体的信号通路及其在能量平衡和葡萄糖稳定中的作用 Leptin在大脑中哪些神经元发挥上述作用 Leptin的信号通路 Leptin的信号通路 能量平衡葡萄糖稳定内分泌功能 leptin受体后通路位点突变影响下游功能 肥胖 糖尿病 利用基因突变研究小鼠lepRb信号通路 多种leptin受体后突变模型 小鼠与db db小鼠的体重和进食相似 体重 进食 与WT组比较 小鼠血糖中度升高 血糖 lepRb jak2通路不影响能量平衡 影响葡萄糖稳定 lepRb多个磷酸化位点调节葡萄糖稳定和体重 lepRb变异模型 SHP2 SOCS3突变 SHP2 SOCS3突变小鼠体重下降 进食减少 体重 进食 HF SHP2 SOCS3突变小鼠的leptin敏感性增加 血糖恢复正常 体重 同时血糖恢复正常 lepRb位点磷酸化调节葡萄糖稳定和体重 lepRb变异模型 STAT5突变 STAT5突变对体重仅有轻微影响 基本不影响进食 体重 进食 STAT5突变可轻微增加脂肪含量 STAT5突变不影响葡萄糖稳定 血糖胰岛素 STAT3是重要调节位点吗 lepRb变异模型 STAT3突变 STAT3突变引起小鼠肥胖 体重体脂 与WT组比较 与db db比较 STAT3突变引起进食增加 而血糖受进食量影响 进食 血糖 STAT3信号通路直接影响进食和能量平衡 间接影响葡萄糖稳定 Leptin是怎样发挥作用的 Leptin受体的细胞内信号机制及其在能量平衡和葡萄糖稳定中的作用 Leptin在大脑中哪些神经元发挥上述作用 大脑存在多种表达leptin受体的神经元 表达lepRb的PMV神经元在男性和女性中的作用不同 代谢作用vs生殖作用 PMV敲除LepRb的雌鼠体重增加较雄鼠少 雌性雄性 PMV敲除LepRb的雌鼠血糖明显低于雄鼠 雌性 雄性 表达lepRb的PMV神经元在男性和女性中的作用不同 代谢作用vs生殖作用 表达LepRb的PMV神经元在男性和女性中的作用不同 代谢作用vs生殖作用 进入繁殖期 这些神经元控制了大脑的那些区域 涉及了哪些神经递质 怎样影响了能量平衡和葡萄糖稳定 怎样作为临床治疗的靶点 未来研究方向多种表达LepRb神经元 目录 Outstanding奖 解析瘦素 从信号到通路 利拉鲁肽 GLP 1类似物 相关进展 2型糖尿病的治疗面临多方面的挑战 糖尿病诊断 2型糖尿病进展的附加因素 碳水化合物代谢参数 时间 糖尿病前期 糖尿病 理想的干预措施 时间 正常范围 需要药物治疗 体重 糖尿病并发症 葡萄糖 心血管风险 细胞功能 低血糖 理想的干预措施需要解决上述问题 2型糖尿病进展的附加因素 碳水化合物代谢参数 利拉鲁肽 每日注射一次的GLP 1类似物 Knudsenetal JMedChem2000 43 1664 9 Degnetal Diabetes2004 53 1187 94 利拉鲁肽对人体具有多重直接的生理作用 肝糖输出 运动减少 动物试验 认知与记忆功能 保护与改善功能 试验前9小时 对2型糖尿病患者注射利拉鲁肽或安慰剂 交叉 检测胰岛素分泌情况利拉鲁肽可使 细胞对葡萄糖浓度升高的反应性恢复至健康对照水平 Changetal Diabetes2003 52 1786 91 单次剂量的利拉鲁肽可恢复 细胞的葡萄糖敏感性 Dataaremean SEM type2diabetespatients n 10 利拉鲁肽在低血糖水平时不诱导胰岛素分泌 安慰剂 Naucketal Diabetes2003 52 Suppl 1 A128 数据为平均 SEM 2型糖尿病患者 n 11 利拉鲁肽在低血糖时不抑制胰高糖素分泌 Adaptedfrom 1 Naucketal Diabetes2003 52 Suppl1 A128 Dataaremean SEM 对应的血糖平台水平mmol l mg dl 利拉鲁肽 体重7 5 g kg n 11 安慰剂 n 11 利拉鲁肽不抑制低血糖诱导的胰高糖素分泌1利拉鲁肽葡萄糖输注率与安慰剂相同1不影响总体低血糖反调节应答 胰高糖素 pq ml 分钟 0 60 120 180 240 40 80 120 160 4 3 77 3 7 67 3 0 54 2 3 41 利拉鲁肽增加糖尿病动物模型中 细胞量 Adaptedfrom 1 Sturisetal BrJPharmacol2003 140 123 32 2 Rolinetal AmJPhysiolEndocrinolMetab2002 283 E745 52 Dataaremean SEM 利拉鲁肽促进人胰岛 细胞增殖 并减少IL 1 引起的凋亡 Diabetes2009 58 Suppl 1 A410 P 1592 对照 Lira300nM 凋亡检测 增殖检测 p 0 05 p 0 05 利拉鲁肽可用于2型糖尿病治疗的不同阶段 饮食 锻炼 开始口服药 加用另一种口服药 加用第三种口服药或开始使用胰岛素 利拉鲁肽单用vs SULEAD3 利拉鲁肽 METvs SU METLEAD2 利拉鲁肽 SUvs TZD SULEAD1 利拉鲁肽 MET TZDvs MET TZDLEAD4 利拉鲁肽 Met SUvs 甘精胰岛素 Met SULEAD5 利拉鲁肽 MET和 或SUvs Exenatide MET和 或SULEAD6 LEAD LiraglutideEffectandActioninDiabetes Allstudies26weeks duration LEAD3 52weeks allRCT allwithdoubledummyexceptLEAD5vs glargine Marreetal Diabetes2008 57 Suppl 1 A4 LEAD1 Naucketal DiabetesCare publishedonline10 2337 dc08 1355 LEAD2 Garberetal TheLancet earlyonlinepublication 25Sept2008 LEAD3 Zinmanetal Diabetologia2008 51 Suppl 1 Poster898 LEAD4 Russell Jonesetal Diabetes2008 57 Suppl 1 A159 LEAD5 Blondeetal CanJDiabetes2008 32 Suppl A107 LEAD6 单用 研究1573LEAD 3 利拉鲁肽1 8 SU 格列美脲8mg 利拉鲁肽1 2 二甲双胍 利拉鲁肽1 2 二甲双胍 利拉鲁肽0 6 二甲双胍 SU 二甲双胍 安慰剂 二甲双胍 利拉鲁肽1 8 研究1572LEAD 2 联合二甲双胍 SU 利拉鲁肽0 6 SU 利拉鲁肽1 2 SU TZD SU 利拉鲁肽1 8 联合SU 研究1436LEAD 1 SU 安慰剂 二甲双胍 SU 利拉鲁肽1 8 二甲双胍 SU 安慰剂 二甲双胍 SU 甘精胰岛素 联合二甲双胍 SU 研究1697LEAD 5 二甲双胍 TZD 利拉鲁肽1 8 二甲双胍 TZD 利拉鲁肽1 2 二甲双胍 TZD 安慰剂 联合二甲双胍 TZD 研究1574LEAD 4 LEAD临床研究项目 分组和剂量 LEAD研究 基线资料 Marreetal Diabetes2008 57 Suppl 1 A4 LEAD1 Naucketal DiabetesCare publishedonline10 2337 dc08 1355 LEAD2 Garberetal TheLancet earlyonlinepublication 25Sept2008 LEAD3 Zinmanetal Diabetologia2008 51 Suppl 1 Poster898 LEAD4 Russell Jonesetal Diabetes2008 57Suppl 1 A159 LEAD5 利拉鲁肽显著降低HbA1c Garberetal Lancet2009 373 9662 473 81 LEAD 3 Naucketal DiabetesCare2009 32 84 90 LEAD 2 Marreetal DiabetMed2009 26 268 78 LEAD 1 Zinmanetal DiabetesCare2009 32 1224 30 LEAD 4 Russell Jonesetal Diabetologia2009 52 2046 55 LEAD 5 Buseetal Lancet2009 374 39 47 LEAD 6 P 0 05vs 对照组 LEAD 3利拉鲁肽单药治疗长期维持HbA1c达标 2年 Garberetal Diabetes2009 Liraglutide1 2mgvsglimepiride p 0 0376 Liraglutide1 8mgvsglimepiride p 0 0016 7 5 7 1 6 9 利拉鲁肽1 8mg 利拉鲁肽1 2mg 格列美脲8mg 周 血糖控制较差的患者HbA1c可降低达2 5 BaselinecategoryofHbA1C ChangeinHbA1C p 0 0001vs liraglutide1 8mg Naucketal IDF200920thWorldCongressAbstractBook IDF Montreal p 472 posterP 1400 LEAD1 6荟萃分析N 3967 HbA1c的改善并不依赖于体重的改变 Categoryofpercentageweightlossfrombaseline ChangeinHbA1C Weightgain Weightloss0 3 Weightloss3 5 Weightloss 5 327 n 210 470 192 224 65 318 52 p 0 0001 p 0 0001 p 0 0001 p 0 0001 Schmidtetal Diabetologia2009 52 Suppl 1 S289 ChangeinHbA1caccordingtobaselineBMI BMI 35kg m2 BMI 30kg m2to 35kg m2 BMI 25kg m2to 30kg m2 BMI 25kg m2 0 19 1 38 0 21 1 42 0 35 1 50 0 37 p 0 0001 1 30 p 0 0001 p 0 0001 p 0 0001 327 n 210 375 123 417 187 357 137 p 0 05 p 0 001 p 0 0001vsbaseline HbA1c的改善也不依赖于基线BMI Schmidtetal Diabetologia2009 52 Suppl 1 S289 Poster737 LEAD5 0 1 2 3 PPGreduction mmol L SUcombiLEAD1 MetcombiLEAD2 Met TZDcombiLEAD4 Met SUcombiLEAD5 MonoLEAD3 LiraglutidereducesFPG before2weeks MeanPPGreductionover3meals Marreetal DiabeticMed2009 10 1111 j 1464 5491 2009 02666 x LEAD 1 Naucketal DiabetesCare2009 32 84 90 LEAD 2 GarberA etal Lancet2009 373 9662 473 81 LEAD 3 Zinmanetal Diabetologia2008 51 Suppl 1 S359 Abstract898 LEAD 4 Russell Jonesetal Diabetes2008 57 Suppl 1 A159 LEAD5 利拉鲁肽迅速有效降低空腹和餐后血糖 利拉鲁肽可以降低体重 Garberetal Lancet2009 373 9662 473 81 LEAD 3 Naucketal DiabetesCare2009 32 84 90 LEAD 2 Marreetal DiabetMed2009 26 268 78 LEAD 1 Zinmanetal DiabetesCare2009 32 1224 30 LEAD 4 Russell Jonesetal Diabetologia2009 52 2046 55 LEAD 5 Buseetal Lancet2009 374 39 47 LEAD 6 利拉鲁肽减少内脏脂肪 体内脂肪变化DEXA 双能X 线吸收仪 扫描 4 3 2 1 0 1 2 3 体内脂肪变化 kg 利拉鲁肽1 2mg 二甲双胍 格列美脲 二甲双胍 1 6 1 1 2 4 1 2 1 1kg 0 4 利拉鲁肽1 8mg 二甲双胍 内脏脂肪vs 皮下脂肪CT扫描 25 20 15 5 0 5 10 10 内脏脂肪 皮下脂肪 体内脂肪变化百分比 17 1 16 4 4 8 7 8 8 5 3 4 Dataaremean SEM p 0 05vs 格列美脲 二甲双胍 n 160 LEAD2substudy originallypresentedasJendleetal Diabetes2008 57 Suppl 1 A32 利拉鲁肽能够有效降低收缩压 Garberetal Lancet2009 373 9662 473 81 LEAD 3 Nau