61-0002 75%消毒酒精保存设备容器验证方案0000.doc

验证方案题目：75%消毒酒精保存设备方法的验证方案代码：61-0002页码：10/14文件使用类型：该方案制定参与人：项目人员姓名/职位日期签名起草人梁林平/生产管理工程师审核人钱欣/质量保证部经理批准人李坦/质量总监该验证方案分发到以下部门办公室供指导验证，验证完成后归还QA办公室：序号部门名称部门办公室房间编号部门负责人1工程部0135刘捷2生产部0207王兵3质量保证部0402钱欣4质量控制部0521钱欣该验证方案执行部门及执行人：生产部梁林平会审批准签名表姓名部门/职务签名日期余伟生产部主管王兵生产部经理谢中明质量保证部生产现场QA主管钱欣质量保证部经理李锂总工程师李坦质量总监注：参加会审的人员：1. 海普瑞公司验证委员会的成员；2. 与该验证方案相关部门的主管（班组长）以上成员。目 录1.目的42.范围43.概述44.参考55.附件56.职责57.验证计划68.使用75%消毒酒精保存设备的操作方法69.取样点、取样方法、检测项目及可接受标准710.验证结果的评价与结论9附件1：R-61-0001计量器具确认表11附件2：R-61-000275%消毒酒精配制使用记录12附件3：R-61-0003过滤槽及反应罐表面菌取样检测记录13附件4：R-61-000475%消毒酒精保存设备方法再验证周期确认表141. 目的1.1. 因为生产工艺流程的要求，在万级及十万级洁净生产区中的反应罐、过滤槽、容器具、管道在每次清洗合格后，都有间歇放置时间，为防止微生物在设备间歇放置期间的滋生繁殖，采用75%消毒酒精进行保存。本方案对保存方法、14天的保存周期的保存效果进行验证，从而确保洁净区内设备容器用75%消毒酒精保存的方法是可行的、有效的。 1.2. 验证75%消毒酒精保存设备以及相关检测SOP的可操作性。1.3. 本方案为75%消毒酒精保存设备的验证提供可执行程序。2. 范围本方案适用于万级、十万级洁净生产区所有反应罐、计量罐、过滤系统、抽压罐、容器具、管道的清洗后保存。3. 概述3.1. 由于洁净区生产设备清洗后无法干燥，长时间放置后，其残留的水分和适宜的温度湿度会导致微生物滋生繁殖。因此，需要采取适当的抑菌措施来保障生产设备不被污染。采用75%消毒酒精保存的设备有：洁净区内所有使用的反应罐、计量罐、过滤系统、抽压罐、容器具及管道。3.2. 反应罐是肝素钠生产工艺流程中使用最广泛的设备，过滤槽属于敞口操作的设备，容易受到微生物污染。因此，方案选取十万级洁净生产区的编号为M-RT-12沉淀反应罐和编号为M-VF-01过滤槽作为验证对象。3.3. 沉淀反应罐M-RT-12是一个容积为3000L（规格16002290）的搪玻璃反应罐，用于肝素钠第二次精制的生产。过滤槽M-VF-01是第二生产区氧化后过滤系统的设备之一，底面积0.61m2，高0.835m，有效容积约为0.183 m3。3.4. 酒精是肝素钠生产工艺流程中广泛使用的溶剂，在以上两个设备使用后的后续工艺流程中仍然会大量使用，因此，使用消毒酒精保存清洗后的设备不会引入新的杂质。3.5. 设备一览表设备名称编号材质规格型号容积（m 3）过滤槽M-VF-01聚丙烯0.6 m 30.183（有效容积）沉淀反应罐M-RT-12搪玻璃内衬160022903清洗球PD-P001316LLKSB45压力为0.2Mpa时喷淋半径为3 m 4. 参考4.1. 药厂GMP验证探讨，无锡华瑞制药有限公司 邓海根4.2. 药品生产验证指南（2003）4.3. 高纯度酒精蒸馏，中国轻工业出版社 陆其科4.4. SOP 03-2001内包材LDPE袋质量标准4.5. SOP 31-0008清洁剂与消毒剂配制使用标准操作规程4.6. SOP 31-0012第二生产区反应罐/计量罐清洗标准操作规程4.7. SOP 31-1001过滤系统清洗标准操作规程4.8. SOP 52-4005洁净区表面菌检测标准操作规程5. 附件5.1. 附件1：R-61-0002-01计量器具确认表5.2. 附件2：R-61-0002-0275%消毒酒精配制使用记录5.3. 附件3：R-61-0002-03过滤槽及沉淀反应罐取样记录5.4. 附件4：R-61-0002-0475%消毒酒精保存设备方法再验周期确认表6. 职责6.1. 验证委员会6.1.1. 负责会审验证方案；6.1.2. 负责会审验证报告；6.2. 负责验证的协调工作，以保证验证方案的顺利实施6.3. 生产部6.3.1. 负责起草验证方案；6.3.2. 负责实施批准执行的验证方案；6.3.3. 负责收集各项验证、试验结果及评价记录，形成验证报告，报验证委员会。6.4. 质量控制部6.4.1. 在执行方案时提供测试数据与结果分析报告；6.4.2. 负责协助质量保证部进行偏差调查。6.5. 质量保证部6.5.1. 负责审核验证方案和验证报告；6.5.2. 负责确认验证周期；6.5.3. 负责组织验证中的偏差调查；6.5.4. 计量站负责验证使用的仪器、仪表的校验，并提供相关校验记录；6.5.5. 根据验证的结果确定再验证的周期。7. 验证计划7.1. 验证计划对过滤槽（M-VF-01）、沉淀反应罐（M-RT-12）清洗后做75%消毒酒精14天保存效果、保存周期的验证。7.2. 验证前由生产部和计量站共同确认设备状态正常，所有使用计量设备在校验有效期内。见附件：R-61-0002-01计量器具确认表。8. 使用75%消毒酒精保存设备的操作方法8.1. 操作人员按照SOP 31-1001过滤系统清洗标准操作规程清洗过滤槽M-VF-01，按SOP 31-0012第二生产区反应罐/计量罐清洗标准操作规程清洗沉淀反应罐M-RT-12，并由QA确认，待QC取样后，用消毒酒精保存。8.2. 用量杯量取202L75%消毒酒精从过滤槽上方沿四壁及筛板倒入过滤槽内，必须淋湿过滤槽筛板上方每一处，保证消毒酒精流入筛板下收集器时能润湿过滤槽内壁。打开过滤槽物料管道阀门，从管道末端倒入消毒酒精，然后关闭过滤槽物料管道阀门，并用已浸润75%消毒酒精的封板将管道末端密封；用内表面已浸润75%消毒酒精的过滤槽盖盖严过滤槽。8.3. 用已清洗的计量罐M-MT-20抽入25-30Kg75%消毒酒精，用软管连接计量罐M-MT-20物料管道，在软管的另一端接清洗球并插入沉淀反应罐M-RT-12进料孔，盖好沉淀反应罐人孔，通过洁净空气压力（保持在0.15-0.20MPa）将计量罐M-MT-20中的消毒酒精喷淋沉淀反应罐内壁。喷淋完毕将沉淀反应罐M-RT-12进料孔密封。8.4. 75%消毒酒精的配制：8.4.1. 75%消毒酒精在使用前配制，配制时新酒精浓度按95%、密度按0.8g/ml计。8.4.2. 根据高纯度酒精蒸馏第九章“酒精度数的稀释法”：100L 95%浓度的新酒精稀释至75%浓度时需加水29.5L，计算出配制75%消毒酒精时95%浓度的新酒精与水的体积比为100:29.5=3.39:1，将体积比换算为重量比即（3.390.8）:1=2.7:1。8.4.3. 在洗净的周转桶中加入注射用水，待冷却到常温后（损失的水蒸汽忽略不计），按照新酒精：水=2.7:1的重量比加入新酒精。混合均匀后，用酒精计测得示值应在75+1范围内，若超出该范围，加水或加酒精调节，然后加盖密闭，贴上标签标明名称、配制日期及配制人、复核人等，备用。8.4.4. 消毒酒精配制及使用记录见附件：R-61-0002-0275%消毒酒精配制使用记录。 9. 取样点、取样方法、检测项目及可接受标准9.1. 取样点：由于设备不是全部浸泡在消毒酒精中，设备的保存利用酒精易挥发的特性，消毒酒精蒸气抑制微生物繁殖以达到消毒的效果，基于设备上方未浸泡消毒酒精的位置最易繁殖微生物，所以取样点设置设备上方，具体见图示。123M-VF-01过滤槽取样点：1#取样点：盖板内表面；2#取样点：筛板上表面周边；3#取样点：筛板上表面中央。注：在各取样点每天选取不同的25cm2进行擦拭取样。M-RT-12沉淀反应罐取样区域：4#取样点：进料孔；分2等份，每天交替在其中一等份中进行取样。5#取样点：人孔内壁；按图示从人孔左侧近中轴处开始，顺时针取样。45进料孔 人孔 M-RT-12沉淀反应罐9.2. 取样方法9.2.1. 设备清洗后喷洒消毒酒精前，QC取样检测作对照。9.2.2. QC检验人员分别在消毒酒精保存后的114天在相应的设备取样点进行取样。9.2.3. 取样面积为取样框内圈定并用棉签实际擦拭到的面积，每次取样时的擦拭面积应一致。9.2.4. 取样次数：每天每个取样点取样1次。9.2.5. 取样后的棉签用灭菌磷酸盐缓冲溶液振荡，将擦拭下来的微生物释放到溶液中。9.2.6. 样品编号规则：取样点编号+取样时间代号（分别用A、B、C、D、E、F、G、H、I、J、K、L、M、N、O表示）。9.2.7. QC检验员按SOP： 52-4005 洁净区表面菌检测标准操作规程进行检测，培养时间不少于48h后进行计数。9.3. 检测项目、可接受标准9.3.1. 检测项目：微生物检测9.3.2. 可接受标准9.3.2.1. 加75%消毒酒精前样品的微生物限度应250CFU/25 cm2。9.3.2.2. 设备消毒酒精保存过程中所有取样点的微生物限度均应250 CFU /25cm2。9.4. 可接受标准制定的依据：根据SOP：03-2001内包材LDPE袋质量标准微生物限度标准规定细菌总数1000 CFU /100cm2，将洁净区设备清洗后加75%消毒酒精保存前及75%消毒酒精保存期微生物限度标准定为250 CFU /25cm2。10. 验证结果的评价与结论10.1. 生产部负责填写验证现场采集的各项验证数据并整理出报告；10.2. 质量保证部根据验证的结果确定再验证的周期，见附件：R-61-0002-0475%消毒酒精保存设备方法再验证周期确认表。10.3. 验证委员会负责对验证结果的评审应包括：10.3.1. 验证试验是否有遗漏。10.3.2. 验证实施过程中对验证方案的修改，修改原因、依据以及是否经过批准。10.3.3. 验证记录是否完整。10.3.4. 验证试验结果是否符合标准要求，是否存在偏差及对偏差的说明是否合理，是否需要进一步补充试验。10.3.5. 验证委员会负责对验证结果进行综合评审后，做出综合验证评价报告并得出验证结论，见附件：R-60-0002-05综合评价报告。版本号：0000生效日期：批准人页签：附件1： R-61-0002-01 计量器具确认表编号名称型号最近校正日期有效期是否完好可接受标准：计量设备均在校验有效期内，工作状态完好。 是（ ） 否（ ）记录人/日期： 复核人/日期： 版本：0000页码：11/14附件2： R-61-0002-0275%消毒酒精配制使用记录75%消毒酒精的配制配制要求配制记录1. 用注射用水冲洗75%消毒酒精配制专用桶、搅拌棒、量杯等容器具，直至洗涤水清亮无可见杂质。2. 在洗净的专用周转桶中加入注射用水，冷却到常温（损失的水蒸汽忽略不计）。3. 按照新酒精:水=2.7:1的重量比加入新酒精。4. 将新酒精与注射用水混合均匀后，用酒精计测得示值应在75+1范围内，若超出该范围，加水或加酒精调节，然后加盖密闭。5. 在专用周转桶外壁贴上标签标明名称、配制日期及配制人、复核人等，备用。配制日期： 。用注射用水冲洗75%消毒酒精配制专用桶 、搅拌棒、量杯直至洗涤水清亮无可见杂质。75%消毒酒精配制总量： Kg计算：注射用水量 (Kg)=配制总量1/（2.7+1） = 新酒精量 (Kg)=配制总量-注射用水量=实际加入注射用水量： Kg ；新酒精： Kg衡器编号： ，酒精计读数： 酒精计编号： ，注射用水 新酒精调节，加入量： Kg调节后酒精计读数： ，贴标签，记录。配制人： 复核人：75%消毒酒精的使用使用日期使用量保存设备编号使用人/复核人附件3： R-61-0002-03过滤槽及沉淀反应罐表面菌取样检测记录取样日期： 年 月 日 检测日期： 年 月 日培养基名称培养基配制批号培养温度培养箱编号开始培养时间结束培养时间检验依据SOP 52-4005 洁净区表面菌检测标准操作规程标准规定250CFU/25cm2取样地点十万级洁净生产区0333房间取样点样品编号取样时间取样人/复核人菌落数CFU/皿平均菌落数CFU/皿菌落总数CFU/25c m2结论M-VF-01过滤槽盖板内表面M-VF-01过滤槽筛