恢复生理性胰岛素分泌.ppt

恢复生理性胰岛素分泌 河南省人民医院李全忠 2型糖尿病患者的胰岛素分泌早期分泌时相缺失的后果诺和龙 的胰岛素分泌模式和疗效 讨论内容 正常人静脉注射葡萄糖后胰岛素的分泌 第一时相 快速分泌相 细胞接受葡萄糖刺激 在0 5 1 0分钟的潜伏期后 出现快速分泌峰 持续5 10分钟后减弱 反映 细胞储存颗粒中胰岛素的分泌 第二时相 延迟分泌相快速分泌相后出现的缓慢但持久的分泌峰 其峰值位于刺激后30分钟左右 反映新合成的胰岛素及胰岛素原等的分泌 WardWKetal DiabetesCare1984 7 491 502 300306090120 2型糖尿病早期胰岛素第一时相分泌障碍 2型糖尿病患者胰岛素分泌的变化 早相是指进餐或OGTT30分钟左右胰岛素的峰值状态 一相与早相胰岛素分泌显著相关 CoatesPAetal DiabetesResClinPract1994 26 177 2型糖尿病 餐时胰岛素分泌不足 PolonskyKSet alN Engl J Med 1988 2型糖尿病患者 n 16 800 6am 时间 10am 2pm 6pm 10pm 2am 6am 700 600 500 400 300 200 100 健康对照者 n 14 胰岛素分泌速率pmol min 2型糖尿病患者的胰岛素分泌模式 正常胰岛素分泌脉冲式进餐后呈双相分泌2型糖尿病患者脉冲式分泌受损早期一相分泌消失 早相分泌减少或消失 二相分泌升高及峰值后移病情进一步发展二时相分泌渐减 2型糖尿病早期B细胞对葡萄糖及非糖 精氨酸 有反应 刺激反应不同 表明早期病人 细胞功能损伤的可逆性 包括第一时相的恢复 2型糖尿病胰岛素分泌模式改变的过程 2型糖尿病 胰岛 细胞功能演变的四个时期 1期 细胞功能代偿期 高胰岛素血症 细胞结构及胰岛素基因表达正常 血糖正常2期 细胞功能轻度失代偿期 IGT IFG 1相分泌基本消失 胰岛素mRNA水平及 细胞储存的胰岛素量正常 血糖异常 2型糖尿病 胰岛 细胞功能演变的四个时期 3期 细胞功能重度失代偿期 糖尿病 胰岛素mRNA水平及 细胞储存的胰岛素量减少 高血糖症4期 细胞功能完全失代偿期 细胞合成及分泌功能基本丧失 重度高血糖 对促泌剂无效 PolonskyKSet alN Engl J Med 1988 缺乏对静脉输注葡萄糖的第一时相胰岛素分泌应答胰岛素第二时相分泌缓慢上升 峰值降低缺乏对进餐后的早相胰岛素分泌应答两餐间不能恢复到基础状态胰岛素分泌搏动小而不规则胰岛素原分泌增加胰岛素分泌逐年减少 2型糖尿病患者胰岛素分泌特点 2型糖尿病患者的胰岛素分泌早期时相分泌缺失的后果诺和龙 的胰岛素分泌模式和疗效 讨论内容 抑制肝葡萄糖产生直接作用于肝脏 抑制肝糖输出抑制脂肪分解 限制游离脂酸进入肝脏抑制胰高糖素分泌减轻餐后血糖上升减轻后期的高胰岛素血症一相释放消失可预测IGT和糖尿病的发生 餐时胰岛素分泌对维持24小时血糖控制非常重要 WeyerDiabetesCare24 89 94 2001 Metabolism Vol49 No7 July 2000 pp896 905 胰岛素第一分泌时相的临床意义 细胞膜上的胰岛素等待释放 DiabetesMetabResRev2001 17 164 174 P 0 01 P 0 05与研究1及3比较 血浆胰岛素 mU mL 60 50 40 30 20 10 0 肝糖产生 mg kg min 0 0 1 0 0 5 2 5 2 0 1 5 胰岛素第一分泌时相与肝糖输出的关系 MitrakouA etal NEnglJMed 1992 326 22 29 5 6 7 8 9 10 11 12 13 0 600 480 120 360 240 30分钟胰岛素浓度 pmol L 餐后2小时血糖 mmol L R 0 75P 0 0001 5 6 7 8 9 10 11 12 13 0 1000 800 200 600 400 2小时胰岛素浓度 pmol L 餐后2小时血糖 mmol L R 0 52P 0 01 2型糖尿病肥胖 7例 正常肥胖 7例 2型糖尿病非肥胖 8例 正常非肥胖 9例 餐后2小时血糖与2小时胰岛素浓度及30分钟胰岛素释放的关系 WeyerDiabetesCare24 89 94 2001 胰岛素快速分泌相的减退预测IGT和糖尿病的发生 1 2001 0008006004002000 02468 DMIGTNGT AIR U ml M mg kg embs min 高胰岛素血糖钳夹技术 早期胰岛素分泌与胰岛素敏感性 WeyerJCI1999 104 6 787 794 U ml 500 200 400 300 100 0 0 2 3 4 1 5 DM IGT NGT NGT NGT NGT 无糖耐量减退者 糖耐量进行性减退者 总例数 23 总例数 11 快速胰岛素分泌 总葡萄糖消耗率 低浓度胰岛素输注 胰岛素快速释放的变化和糖耐量减退的进展 5年追踪 MitrakouAetal Diabetes1990 39 1381 早期胰岛素释放不足造成餐后高血糖 餐后显著高血糖 急性高血糖 餐后高血糖刺激导致高胰岛素血症 增加低血糖危险餐后高甘油三酯血症餐后血游离脂酸得不到有效控制 早期时相胰岛素分泌消失的后果 早相胰岛素分泌模式受损 餐后高血脂症 延迟的胰岛素高分泌 餐后高血糖 血脂代谢异常 细胞耗竭 血管受损 代谢综合症 早相胰岛素分泌的缺失对代谢综合症的影响 2型糖尿病患者的胰岛素分泌早期分泌时相缺失的后果诺和龙 的胰岛素分泌模式和疗效 讨论内容 葡萄糖钳夹试验高胰岛素正糖钳夹高糖钳夹 胰岛素敏感性和胰岛素分泌的评估 钳夹试验是什么 目的检测胰岛素敏感性方法输入一定浓度胰岛素 同时输入葡萄糖 以维持血糖在正常范围测定指标葡萄糖输注率 GIR 高胰岛素正葡萄糖钳夹试验 Glucoselevel Glucoseinfusionrate GIR Insulin Injectinginsulinusuallyreducesglucoselevels Inaclampstudy glucoselevelsarekeptconstantbyinfusingglucose Theratethatglucosehastobesuppliedtokeeplevelsconstantisameasureofinsulinactionatagiventime 钳夹试验 目的 检测B细胞分泌功能方法 滴注葡萄糖使血糖维持在基础血糖 98mg dl或更高正常人在10分钟内出现快速胰岛素释放 AIR AIR过后 血胰岛素下降在维持高血糖状态下 可见到第2时相分泌测定指标胰岛素量 总量AUC areaunderthecurve 峰值分泌速率ISR insulinsecretionrate 高糖钳夹试验 2型糖尿病患者瑞格列奈和二甲双胍联合应用可增加早期及晚期时相胰岛素分泌和胰岛素敏感性 N N Rudovich M G LeyckDieken H Rochlita A F H PfeifferExpClinEndocrinolDiabetes2004 112 395 400 评价瑞格列奈在2型糖尿病患者的胰岛素分泌模式评估瑞格列奈与二甲双胍合用对胰岛素敏感性的作用 RudovichNNetal ExpClinEndocrinolDiabetes2004 112 395 400 研究目的 11位2型糖尿病患者 曾经过饮食和口服降糖药物治疗 性别 男 女 1 10年龄 年 57 91 42 66 体重 公斤 96 7 63 135 2 体重指数 kg m2 32 19 23 4 45 糖尿病病程 年 8 2 0 2 15 HbA1c 7 6 6 1 10 RudovichNNetal ExpClinEndocrinolDiabetes2004 112 395 400 病人基线特征 固定剂量 安慰剂对照 交叉研究 瑞格列奈1mgtid 二甲双胍850mgtid 安慰剂 二甲双胍850mgtid 安慰剂 二甲双胍850mgtid 瑞格列奈1mgtid 二甲双胍850mgtid 1周 1周 于第一周末及第二周末进行高葡萄糖和高胰岛素血症 正常葡萄糖钳夹 RudovichNNetal ExpClinEndocrinolDiabetes2004 112 395 400 研究方法 静脉葡萄糖注射进行3小时高葡萄糖钳夹血葡萄糖浓度钳夹在11 1mmol L输注胰岛素前30分钟及开始钳夹后60分钟给予1mg瑞格列奈或1mg安慰剂 RudovichNNetal ExpClinEndocrinolDiabetes2004 112 395 400 高葡萄糖钳夹实验 胰岛素早期时相分泌 AUC0 10分 胰岛素晚期时相分泌 AUC25 180分 服药 服药 RudovichNNetal ExpClinEndocrinolDiabetes2004 112 395 400 瑞格列奈刺激胰岛素早期和晚期时相分泌 调整输注葡萄糖 将血糖浓度维持在4 5mmol L左右3小时开始输注胰岛素前30分钟及开始钳夹后60分钟给予1mg瑞格列奈或1mg安慰剂口服 RudovichNNetal ExpClinEndocrinolDiabetes2004 112 395 400 高胰岛素血症 正常血糖钳夹 瑞格列奈与二甲双胍合用使胰岛素敏感性 ISI 提高35 RudovichNNetal ExpClinEndocrinolDiabetes2004 112 395 400 瑞格列奈与二甲双胍合用改善胰岛素敏感性 诺和龙 组的给药后血清C肽浓度 服药 服药 RudovichNNetal ExpClinEndocrinolDiabetes2004 112 395 400 瑞格列奈在空腹高血糖下刺激 细胞分泌 服药 服药 RudovichNNetal ExpClinEndocrinolDiabetes2004 112 395 400 瑞格列奈的亲 细胞作用依赖于实际血葡萄糖浓度 C肽浓度进行性下降 诺和龙 的亲 细胞作用依赖于实际血葡萄糖浓度 瑞格列奈可以刺激胰岛素早期和晚期时相分泌瑞格列奈的亲 细胞作用是依赖于实际血葡萄糖浓度瑞格列奈与二甲双胍合用提高胰岛素敏感性 RudovichNNetal ExpClinEndocrinolDiabetes2004 112 395 400 小结 2型糖尿病患者胰岛素分泌及餐后血糖控制 瑞格列奈VS格列美脲 MRRizzo MBarbieri RGrella NPassariello MBarone GPaolissoDiabetesMetab2004 30 81 89 目的 比较瑞格列奈与格列美脲对葡萄糖和进餐诱发的胰岛素分泌和餐后血糖波动的影响14名2型糖尿病患者进行的开放 随机交叉研究 瑞格列奈1mgbid 格列美脲2mg d 4周 4周 于每个治疗期末进行进餐试验和高葡萄糖钳夹试验 瑞格列奈1mgbid 格列美脲2mg d 2周低热量饮食入选期 2周清洗期 MRRizzoetal DiabetesMetab2004 30 81 89 研究目的与设计 MRRizzoetal DiabetesMetab2004 30 81 89 研究结果 黑圈 瑞格列奈组白圈 格列美脲组 高糖钳夹试验 MRRizzoetal DiabetesMetab2004 30 81 89 瑞格列奈更加有效恢复一相胰岛素分泌 黑圈 瑞格列奈组白圈 格列美脲组 瑞格列奈治疗的患者1相及2相胰岛素分泌均显著优于格列美脲 MRRizzoetal DiabetesMetab2004 30 81 89 高糖钳夹试验 血浆C肽水平 瑞格列奈的早相胰岛素分泌达峰更快 餐后血糖控制显著优于格列美脲 MRRizzoetal DiabetesMetab2004 30 81 89 进餐试验结果 在高糖钳夹研究中 瑞格列奈治疗的患者1相及2相胰岛素分泌均显著优于格列美脲在进餐试验中 瑞格列奈组对于餐后血糖的控制显著优于格列美脲 MRRizzoetal DiabetesMetab2004 30 81 89 小结 诺和龙 有效全面控制血糖 7 6 5 4 3 2 1 与安慰剂比较的改变 0 VanGaalLetal DiabResClinPract2001 53 141 GoldbergRBetal DiabetesCare1998 21 1897 HbA1c FPG mmol L PPG mmol L JovanovicLetal JClinPharmacol2000 40 49 平均HbA1c 7 7 5 8 8 5 9 9 5 10 基线 治疗期 0 1 3 6 9 12 格列本脲 以前接受过治疗 诺和龙 以前接受过治疗 格列本脲 新患者 诺和龙 新患者 剂量调整 维持期 月 瑞格列奈与格列本脲长期降低HbA1c的疗效相当 D