第九章镇静催眠药和抗癫痫药课件_1

第九章镇静催眠药和抗癫痫药 Sedative hypnoticsandAntiepileptics 中枢神经系统抑制药物 镇静药和催眠药之间没有绝对的界限小剂量 镇静作用 消除患者的紧张和焦虑不安中剂量 睡眠状态大剂量 因产生深度抑制而有全身麻醉作用 还能抗癫痫 抗震颤等 第一节镇静催眠药 苯二氮卓类非苯二氮卓类其它 镇静催眠药 使人的紧张 烦躁 失眠等精神过度兴奋受到抑制 使人变为平静 安宁 进入睡眠状态 一 发展历史 二 苯二氮卓类药物 Benzodiazepines 结构分类 N上的O和脒的结构都不是活性必要部分5位芳环上引入Cl F 7位引入NO2可使作用增强代谢研究 去甲基和氧化1 2位骈入三氮唑 咪唑4 5位骈入四氢噁唑环以噻吩环代替苯环 构效关系 A环部分B环部分C环部分 作用机制 与中枢的 氨基丁酸 GABA 的功能有关GABA介导了大约40 的抑制性的神经传导GABA受体亚型 GABAA GABAB和GABAC 其中脑内主要是GABAA受体GABA受体是一种糖蛋白 由 和 五种不同的亚基 围绕组成中空的氯离子通道 GABAA受体 Cl 通道作用模型 GABAA受体 Cl 通道 苯二氮卓受体药物占据受体时 可促进GABA与受体结合而使Cl 通道开放的频率增加 而出现镇静 催眠等作用 GABAA受体激动剂减少或拮抗GABA的合成 催眠作用下降GABA有两种构型 伸展型 环形 活性构象 氮卓环与环形GABA类似 有可能相互影响 产生抑制 单独使用无效苯二氮卓类药物过量或中毒的诊断和治疗 体内代谢 地西泮的代谢过程 母核的合成 地西泮的合成 三 非苯二氮卓类GABAA受体激动剂 BZ与BZR结合无受体亚型的选择性 有耐药性 停药后反跳现象 依赖性 精神运动损失等第三代镇静催眠药结构类型 咪唑并吡啶类吡咯酮类 一 咪唑并吡啶类 吡唑并嘧啶 1受体的强效激动剂优点 半衰期短 疗效好 副作用小 无明显耐药性 依赖性 精神运动损伤 吡唑坦的代谢 二 吡咯酮类 首个上市药物选择性 1受体 右旋体 短效催眠作用 左旋体 毒副作用 长期用药突然停药 戒断症状 四 其它类药物 氨基甲酸酯类喹唑酮类醛类褪黑激素受体激动剂 第二节抗癫痫药 Antiepileptics 癫痫发作 突然性 短暂性 反复性病因 脑灰质神经元群过度放电症状表现 全身性发作 部分性发作 非典型发作 大发作 小发作 神经运动性发作 局限性发作和癫痫持续状态 结构分类 一 巴比妥类及其同型物 乙内酰脲类 噁唑烷酮类 丁二酰亚胺类 二 二苯并氮杂卓类 三 脂肪羧酸类 四 GABA类似物 五 其他 一 巴比妥类药物 Barbiturates 化学结构与分类 取代丙二酸 脲素 环状酰脲 常见的巴比妥类药物 作用机理 通过阻断脑干网状结构上行激活系统的传导机能 使大脑皮质细胞从兴奋转入抑制 而产生镇静作用 抗去极化阻断剂与GABA受体 Cl 通道大分子表面的特殊受点作用 使复合物的构象发生改变 影响与GABA偶联的Cl 通道的传导 延长氯离子通道的开放时间 延长了GABA的作用具有解偶联氧化磷酸化作用 可降低脑中的氧化代谢过程而使脑的兴奋性活动功能降低 具有弱的抗焦虑作用能抑制电子的传递系统 抑制脑内Carbonicanhydrase酶的活性 构效关系及体内代谢 结构非特异性药物 作用的强弱和时间长短酸性解离常数对药效的影响 C5位上的取代 两个H必须同时被取代油水分配系数对药效的影响 C4 8 C2 氧的改变 1位N原子上的改变代谢过程对作用时间的影响 体内代谢 C5位取代基的氧化 N 脱烷基 2 脱S 水解开环 脂溶性下降 脑内浓度降低而失活C5位不同的取代基的代谢速度不同 对药物的作用时间长短产生影响 1 当为芳烃或饱和烷烃时 由于其不易氧化 因而作用时间长 一般氧化产物为酚或饱和醇 2 当为支链烷烃或不饱和烃时 氧化代谢较易发生 常氧化为醇或二醇 故作用时间短 成为中 短效 理化性质及稳定性 弱酸性成盐性水解性 弱酸性 pKa1 8 pKa2 12C5位具有吸电子基 酸度略有加强 C5位具有推电子基 酸度略有下降C2硫代则酸度增大N CH3取代酸度下降 与重金属离子成盐 水解性 合成通法 苯巴比妥的合成 二 巴比妥类同型物 乙内酰脲类 噁唑烷酮类 丁二酰亚胺类 控制全身强直阵挛性发作及部分发作减少Na 内流 增加脑内GABA含量失神性小发作对大发作效果不佳 常用于小发作 二 二苯并氮杂卓类 广谱 除对失神性发作激活外周BZR 阻断钠通道 10 酮基衍生物 代谢 三 脂肪羧酸类 不含氮的广谱抗癫痫药毒性低 副作用小对各种现有药物难控制的顽固癫痫效果好 四 GABA类似物 不可逆抑制GABA氨基转移酶治疗指数高 较安全对酶具有明显的立体选择性 S 异构体 带有环结构的GABA衍生物易透过血脑屏障 对急性发作型的病人作用强最大优点是同其他抗癫痫药联合应用无相加的副作用 拟 氨基丁酸药强亲脂性 促使药物向脑内分布本身及活性代谢产物都可直接作用于GABA受体肝脏毒性较大 其它类 吡喃果糖的衍生物多重作用 双电压激活钠通道状态的依赖性阻滞作用 阻滞谷氨酸受体 增强 氨基丁酸活性等 适用于部分性发作 全身性发作 顽固性癫痫 作用机理是能有效地抑制脑内兴奋性物质 如谷氨酸 天门冬氨酸等的释放 重点提示 熟悉镇静催眠药的结构分类掌握苯二氮卓类的结构分类和构效关系熟悉苯二氮卓类药物的作用机制掌握典型药物 地西泮 代谢和合成 熟悉第三代镇静催眠药的结构类型熟悉抗癫痫药的结构分类掌握巴比妥类药物的构效关系 代谢和理化性质典型药物 苯巴比妥 苯妥英和卡马西平 N上的O的结构都不是活性必要部分 催眠药 控制癫痫持续状态 地西泮的水解开环 返回 5位芳环上引入Cl F 镇静 催眠 抗焦虑 抗惊厥 抗癫痫及肌松 7位引入NO2 返回 代谢产物研究 返回 1 2位骈入三氮唑 咪唑 返回 起效快 作用时间段 4 5 位骈入四氢噁唑环 返回 以噻吩环代替苯环 返回 A环部分 7 位引入吸电子的 X NO2 CF3等可增强活性 A环被其它杂环 吡啶 噻吩 取代 依替唑仑 仍有较好的生理活性 返回 B环部分 七元亚胺 内酰胺结构是产生生理活性的必需部分1 位取代基不是活性所必需 叔丁基 2 位 质子接受基团 C O 提供与受体结合的共平面结构1 2 位杂环稠合 可增强活性3 位被 OH取代 不影响活性4 5 位双键为活性必需5 位苯基 提高亲脂性 与受体结合的立体相互作用 返回 C环部分 5 位苯环的邻位引入一取代的F或Cl原子可增大活性 返回 巴比妥类在pH7 4时的解离情况 氨基甲酸酯类 治疗神经官能症的焦虑 紧张 失眠作用弱 喹唑酮类 镇静催眠迅速 持续时间长神经衰弱 失眠 麻醉前给药 醛类 褪黑激素受体激动剂 褪黑激素疗效差雷美替胺 S 构型 2005年上市 主要与褪黑素MT1受体结合治疗失眠时体内活性和安全性均优 当3位是两个氢时 苯二氮卓七元亚胺 内酰胺环的两种船式的