难治与复发性上皮性卵巢癌的诊治现状

难治与复发性上皮性卵巢癌的诊治现状浙江大学医学院附属妇产科医院谢幸 复发性上皮性卵巢癌概况 上皮性卵巢癌是妇科致死率最高的恶性肿瘤 晚期卵巢癌5年生存15 20 左右 初次治疗后70 80 的患者能获得临床缓解60 75 的患者复发 多数发生在初治后两年内 复发的主要部位是在腹腔内 腹腔外复发也不断有报道 复发病例的治疗并无成熟统一的模式 复发性上皮性卵巢癌 约60 复发性卵巢癌将再次复发 1 3第三次 11 第四次复发 并因此接受治疗许多复发性卵巢癌也可称之为以周期性的缓解和周期性的治疗为特征的慢性疾病随着每次复发 其无治疗间期将逐渐缩短 Chanetal ClinicalOncology 2007 19 129 134 复发性上皮性卵巢癌定义 国内外对复发性卵巢癌没有统一的定义 一般指 卵巢癌患者经过肿瘤细胞减灭术和术后化疗后肿瘤未控或停药一段时间后肿瘤复发或转移者 复发性上皮性卵巢癌定义 广义 复发性卵巢癌分为复发和未控 复发 是指经过满意的肿瘤细胞减灭术和正规的化疗达到临床完全缓解 停药半年后临床上再次出现肿瘤的证据 未控 是指虽然经过肿瘤细胞减灭术和正规的化疗 但肿瘤仍有进展 二次探查术发现残余病灶或停化疗半年之内发现复发证据者 复发性上皮性卵巢癌分型按对初次治疗的反应和临床停药的时间间隔 美国妇科肿瘤学组 GOG 将广义的复发性卵巢癌分为四种 铂类药物敏感型 铂类药物耐药型 持续性卵巢癌 难治性卵巢癌 复发性上皮性卵巢癌分型 铂类敏感型 卵巢癌患者在初期以铂类为基础的联合化疗后已经获得临床缓解 停止化疗6个月后复发者 铂类耐药型 卵巢癌患者在初期以铂类为基础的联合化疗后已经获得临床缓解 但在停止化疗后6个月内复发者 复发性上皮性卵巢癌分型 持续性卵巢癌 对初期以铂类为基础的化疗有反应或明显反应 但进一步检查有残余病灶 如二次探查术阳性 难治性卵巢癌 对以铂类药物为基础的化疗无效 包括治疗中病情稳定或进展 对二线化疗的有效反应率最低临床上耐药型 持续性及难治型的治疗原则基本一致 复发性上皮性卵巢癌的诊断主要诊断依据 体格检查发现肿块 肿瘤标志物 CA125 升高 出现胸 腹水 影像学检查发现肿块 发生不明原因的肠梗阻以上各项只要存在1项 即需考虑肿瘤复发出现2项及以上则肿瘤复发的可能性更大确诊是病理学依据 复发性上皮性卵巢癌的诊断卵巢癌复发的主要监测方法 盆腔检查 血清肿瘤标志物检测 超声检查 CT和MRI 正电子发射断层扫描技术 positronemissiontomography PET 这些方法均有一定的局限性 复发性上皮性卵巢癌的诊断血清肿瘤标志物检测 CA125是最常用的标志物 70 85 的复发性卵巢癌患者伴有血清CA125升高 通常为肿瘤标记物升高 平均约4个月后出现临床复发 连续检测血清CA125可以准确地预测卵巢癌的复发 诊断复发 敏感度85 95 特异度91 3 95 阳性预测值95 100 阴性预测值44 77 8 Bristow etal GynecolOncol 2003 90 519 528 复发性上皮性卵巢癌的诊断超声 最常用的影像学检查 以彩色多普勒超声为首选 无创而廉价 对诊断盆 腹腔的复发具有重要的价值 缺点很难发现较小的病灶 2cm 复发性上皮性卵巢癌的诊断CT 辅助诊断复发性卵巢癌的常用手段 诊断复发 敏感度45 特异度85 阳性预测值80 阴性预测值50 可作为确认有无大病灶的初步检查方法 对发生于肺 肝 脾等部位的病灶敏感 难以发现腹膜 肠系膜 大网膜以及直径 2cm病灶Takekuma etal IntJClinOncol 2005 10 177 181 肺转移 CT 颅脑转移 CT 肝转移 CT 复发性上皮性卵巢癌的诊断MRI 用于可疑有大病灶 但CT检查阴性的复发性卵巢癌 单独应用敏感度78 增强MRI诊断敏感度91 特异度87 准确率90 联合血清CA125检测敏感度100 对微小病灶的检出仍不够理想SessaC etal IntJGynecolOncol 2005 15 247 251 复发性上皮性卵巢癌的诊断PET 利用肿瘤高糖代谢的特点对肿瘤进行功能成像 检测小复发病灶的效果优于CT和MR可作为CT或MRI的补充 特别是对血清CA125水平升高而传统影像学检查阴性者 敏感度95 特异度88 准确率93 诊断腹膜转移灶敏感度50 特异度95 准确率80 GarcV etal EurJNuclMedMolImaging 2007 34 1396 1405 复发性上皮性卵巢癌的诊断PET CT 融合成像系统 集功能成像与解剖成像于一身 具有解剖定位准确等特点 PET CT的敏感度更高 能探测到直径0 5cm的病变GarcV etal EurJNuclMedMolImaging 2007 34 1396 1405 肝转移 PET 肝转移 PET CT 复发性上皮性卵巢癌影响卵巢癌复发的因素 临床分期 晚期 病理类型 浆液性癌 透明细胞癌 肿瘤细胞分化 级 残留病灶大小 非理想手术 直径 2cm 初次化疗 以非铂类为基础的化疗者 患者身体状况 年龄较大或有其他合并症者易复发 复发性卵巢癌的治疗原则 姑息原则复发性卵巢癌是不可治愈的 是姑息性或补充性治疗 salvagetherapy 不要给复发性卵巢癌患者和家属过高的期望个体化原则可否延长患者的生存期可否改善患者生存质量费效关系 复发性卵巢癌的治疗治疗前评估 疾病进展和病变部位 范围 初次治疗方法和疗效 确定初次治疗停药与复发之间的时间间隔 患者的一般状况 重要脏器功能以及生存质量状况 患者的意愿 经济及社会支持状况 复发性卵巢癌的治疗治疗选择 现有的治疗手段均非根治性 治疗前应与患者及其家属充分交流 遵循个体化原则 依据病变涉及的部位 范围及患者的意愿 体力状况 经济状况等选择具体治疗手段 复发性卵巢癌的治疗原则主要治疗方法 以综合治疗为原则 采用化疗 手术 放疗 生物学治疗等综合手段 化疗和手术是复发性卵巢癌的主要治疗方法 化疗是基础性的治疗手段 复发性卵巢癌的治疗治疗时机的选择 何时开始治疗尚无一致意见 开始治疗的时机可分为 血清CA125升高 无影像学及临床依据 血清CA125升高及有影像学依据 但无临床症状 有临床症状 腹水 肿块 梗阻 及有影像学依据 无论CA125是否上升 复发性卵巢癌的治疗治疗时机的选择 多数学者认为出现影像学可见病灶时启动治疗是合理的 单纯出现CA125增高是否应该立即化疗有争议 补救化疗是一种姑息性治疗 过早开始治疗是否改善预后尚无证据 复发性卵巢癌的治疗 血清CA125升高处理策略 继续随访 直至病灶出现立即化疗单用TAM治疗 NCCNPracticeGuidelinesforovarianCancer 2000 复发性卵巢癌的治疗 单纯血清CA125升高过早治疗过早接受细胞毒副反应影响生存质量过迟治疗影响疗效降低对治疗的耐受并无证据显示早期治疗有益于预后 Harries etal LancetOncol2002 3 537 复发性卵巢癌的治疗 化疗 化疗是复发性卵巢癌的主要治疗手段 化疗方案的选择无统一标准 补救化疗应根据患者对初次化疗的反应性 无铂化疗间期 Platinum freeinterval PFI 毒副作用以及费用等综合考虑 治疗时间可以至疾病进展 或出现不能接受的毒性反应或临床再次完全缓解 复发性卵巢癌的治疗 化疗铂敏感复发性卵巢癌药物选择 铂类or非铂类 单药or联合化疗 复发性卵巢癌的治疗 化疗铂敏感复发性卵巢癌 化疗首选的药物仍为铂类 即 重用原则 再次使用铂类药物的敏感性为22 59 PFI是影响再次化疗疗效的最重要独立因素PFI6 12个月有效率22 12 24个月31 24个月59 Gore etal ASCO 2001 铂类敏感的复发性卵巢癌化疗单药有效率 累积总有效率 OR DuBoisAetal 2000GeburtshFrauenheilk2000 60 41 58 复发性卵巢癌的治疗 化疗无铂治疗间隔延长的意义 有学者提出通过非铂类药物治疗使无铂治疗间隔延长 使再次应用铂类药物时对铂敏感复发性卵巢癌治疗作用改善 该观点是据于小样本的临床研究结果 Odicino等收集37家研究中心的结果 复发后立即给予铂类化疗VS延迟给予铂类化疗生存期长于非铂类者延迟给予铂类化疗可能失去最佳治疗时机OdicinoFE etal IntJGynecolCancer 2006 16 601 复发性卵巢癌的治疗 化疗Odicino等研究结果组别药物使用反应率 中位生存期 月 A第1次复发接受铂类化疗77 427 2B第1次复发接受非铂类药物44 626 1再次复发使用铂类药物57 4C第1次复发接受非铂类药物28 816 8以后未再接受铂类药物治疗 OdicinoFE etal IntJGynecolCancer 2006 16 601 复发性卵巢癌的治疗 化疗铂敏感复发性卵巢癌 联合化疗VS单药 ICON4研究 RCT 802例患者 随机分为泰素 铂类组VS铂类单药组 经过42个月的随访 结果 联合化疗组中位生存时间较单药组延长5个月中位无疾病进展时间延长3个月联合化疗组优于单药ICON AGOcollaborators Lancet 2003 361 2099 106 ICON4无进展生存率 Proportionaliveandprogression free PatientsatriskTaxol platinumPlatinum Yearsfromrandomization 0 0 0 1 0 2 0 3 0 4 0 5 0 6 0 7 0 8 0 9 1 0 0 1 2 3 4 Taxol Platinum Platinum Hazardratio 0 76 95 CI0 66 0 89 p 0 001 Absolutedifferenceat1year 10 40 50 95 CI4 15 MedianPFS10vs 13months 392410 179157 5245 2517 177 ICON AGOcollaborators Lancet2003 361 2099 106 复发性卵巢癌的治疗 化疗铂敏感复发性卵巢癌 联合化疗VS单药 临床试验AGO RCT 356例患者 随机分为吉西他滨 卡铂组VS单药卡铂组 平均随访17个月结果 联合化疗组优于单药ICON AGOcollaborators Lancet2003 361 2099 106 AGO临床试验 Gem Carbovs Carbo Progression freesurvival 无进展生存 0 6 12 18 24 30 36 Months 178178 82126 2947 1017 55 41 20 CbGCb Ptsatrisk Hazardratio 0 72 95 CI0 58 0 90 Log rank p value 0 0031 Median 5 8m 5 2 7 1m Median 8 6m 7 9 9 7m Cb178ptsGCb178pts 42 10 ICON AGOcollaborators Lancet2003 361 2099 106 对铂类敏感的复发性卵巢癌单药或联合化疗有效率 累积总有效率 OR DuBoisAetal 2000GeburtshFrauenheilk2000 60 41 58 复发性卵巢癌的治疗 化疗铂敏感复发性卵巢癌 化疗可仍然首选以铂类为基础的联合化疗 患者对非铂类药物有显著的毒性 也可选用卡铂或顺铂单药化疗 患者对铂类药物的毒性严重 则可选用其他二线药物 吉西他滨 脂质体阿霉素 泰素 复发性卵巢癌的治疗 化疗铂敏感复发性卵巢癌常用联合方案列举 泰素 卡铂泰素175mg m2 3h d1ivgtt卡铂AUC5 6d2ivgtt疗程间隔21天 吉西他宾 卡铂吉西他宾1000mg m2d1 8ivgtt卡铂AUC4d1ivgtt疗程间隔21天 复发性卵巢癌的治疗 化疗难治性和铂耐药复发性卵巢癌 对铂类药物基本无反应性 不宜继续使用 对再次铂类药物的反应率仅为10 制订治疗方案时必须改选其他化疗药物 尤应重视患者的生存质量 复发性卵巢癌的治疗 化疗难治性和铂耐药复发性卵巢癌 对未曾用过紫杉醇的患者可推荐采用紫杉醇 可选单药或联合化疗 无明确证据说明联合化疗优于单药 可选择的二线药物 拓扑替康脂质体多柔比星口服依托泊苷 VP 16 吉西他滨异环磷酰胺长春瑞滨多西他赛草酸铂长春瑞滨依立替康 二线药物总有效率10 20 持续时间一般不足8个月 35 50 的患者化疗期间出现病情进展MarkmanM etal GynecolOncol 2006 101 436 400 复发性卵巢癌化疗主要药物 铂耐药 单药 FadiA etal GynecolOncol 2008 108 53 57 复发性卵巢癌的治疗 化疗难治性和铂耐药复发性卵巢癌 这两类患者没有首选的药物 根据患者的具体情况如化疗毒性反应 经济状况 病情及生活状态综合考虑 鼓励患者参与临床试验 NCCN建议 如患者连续对两个单药无效 建议转入最佳支持治疗或参与临床试验 复发性卵巢癌的治疗 手术二次肿瘤细胞减灭术 迄今是一个争议的话题复发性卵巢癌表现为更大的异质性手术治疗价值尚未得到一致肯定手术的指征和时机尚存有争议潜在在手术病率对未达到理想减灭者不能带来益处BermanML etal GynecolOncol 2003 90 33 38Schorge etal IntJGynecolObstet 2010 108 123 7 复发性卵巢癌的治疗 手术二次肿瘤细胞减灭术 目的 切除或减灭病灶解除症状依据 切除大部分肿瘤组织 提高化疗的敏感性 使血供较好残留小病灶 对化疗敏感性增强 改善机体的免疫力 复发性卵巢癌的治疗 手术二次肿瘤细胞减灭术适应证 铂敏感患者 首次化疗停药至少6个月 单一复发病灶或多发病灶估计可切净者 无不可切除的腹腔外或肝转移病灶 全身状况良好 可耐受手术 患者及家属充分知情并同意 患者从二次肿瘤细胞减灭术恢复后 愿意继续接受化疗或放疗 无手术禁忌证SalaniR etal Cancer 2007 109 685 691 复发性卵巢癌的治疗 手术二次肿瘤细胞减灭术禁忌证 肝实质内有多发大块转移灶 肝门部位有大块病灶 腹主动脉旁肿大淋巴结紧包肾动脉 肠系膜根部和周围的多发转移 大块的横膈转移灶 5cm HarterP etal CurrOpinOncol 2005 117 505 514 复发性卵巢癌的治疗 手术影响二次肿瘤细胞减灭术预后的相关因素 初次化疗后的无疾病间期 6个月预后极差 初次肿瘤细胞减灭术的理想程度 二次肿瘤细胞减灭术的理想程度 最重要的生存相关因素 二次肿瘤细胞减灭术前后是否行补救化疗TebesSJ etal GynecolOncol 2007 106 482 487 复发性卵巢癌的治疗 手术 有两项前瞻性随机对照研究正在进行中EORTC36963GOG213 复发性卵巢癌的治疗 手术复发性卵巢癌二次肿瘤细胞减灭术病例数理想减灭理想减灭理想减灭者不理想减灭者定义 cm 比例 中位生存期 月 中位生存期 月 Morris30 2601813 3Janick30 2879均8个月内死亡Munkarah25 27256 925 1Tay46 17214 511Zang117 1622620 Munkarah GynecolOncol2004 95 273 80 复发性卵巢癌的治疗 手术 最近回顾性报道 40例复发性卵巢癌性二次细胞减灭术32例 80 达到理想减灭 5mm 9例 23 出现手术并发症理想减灭和复发灶数目是独立预后因素理想VS不理想OS63VS11个月病灶 5个VS 5个63VS22个月Schorge etal IntJGynecolObstet 2010 108 123 7 复发性卵巢癌的治疗 手术 理想手术 复发灶数目 Schorge etal IntJGynecolObstet 2010 108 123 7 复发性卵巢癌的治疗 放疗 放疗有一定的敏感性 可用于复发性卵巢癌的姑息治疗 主要应用于 在化疗 手术的基础上 作为辅助治疗 局部未控或单个转移或复发病灶但不宜手术或化疗耐药者 放疗的方法 外照射 腔内照射以及两者联合照射ChoanC etal GynecolOncol 2006 102 204 209 复发性卵巢癌的治疗 放疗放疗禁忌证 腹腔广泛粘连 既往有肠梗阻史 腹腔严重炎症 炎症性肠病等 复发性卵巢癌的治疗 激素治疗 TAM属于选择性的雌激素受体调节剂 抗雌激素的作用治疗复发性卵巢癌总的反应率达13 其中完全反应率4 部分反应率9 孕激素治疗复发性卵巢癌的完全反应率为2 3 部分反应率为4 9 GrungerC etal ReprodBiolEndocrinol 2003 1 61 65 复发性卵巢癌的治疗 激素治疗 GnRH拟似物可能对复发性卵巢癌患者提供了一种中等有效的补救治疗亮丙瑞林 leuprolideacetate 临床试验显示中位间期为6个月 范围3 21个月 Perez GraciaJL etal GynecolOncol 2002 84 201 209 GnRH拮抗剂西曲瑞克 cetrorelix 临床试验18 部分缓解VerschraegenCF etal GynecolOncol 2003 90 552 559 复发性卵巢癌的治疗 生物治疗 是一种新的肿瘤治疗模式 利用生物工程的方法和生物制剂 调节机体的防御功能 抑制或消灭肿瘤细胞 治疗肿瘤的第四模式 有望达到完全消灭根治癌细胞的目的 并将逐渐取代其他方式成为未来癌症治疗的主要方向 分子靶向治疗代表了生物治疗的最新发展方向NicodemusCF etal ExpertRevAnticancerTher 2006 5 87 96 分子靶向治疗 细胞信号转导通路 肿瘤血管生成 细胞周期 凋亡诱导剂 蛋白酶体抑制剂 癌基因及抑癌基因 细胞外基质 DNA修复酶等 靶向治疗靶点主要分类 针对特定分子靶点 表观遗传修饰剂 有丝分裂激酶抑制剂 Trastuzumab H