新活素的临床应用.ppt

新活素 冻干重组人脑利钠肽rhBNP 具有意义的心衰治疗药物迅速改善心衰症状 有效阻止心脏重塑 里程碑 黄敬 主要内容 心衰治疗现状 新活素概述 临床应用 药物经济学 Q A 急性心力衰竭 心力衰竭是由于心脏的结构和功能的异常导致心室充盈和射血能力受损而引起的一组临床综合症 主要临床表现是引起运动耐量受限的呼吸困难与疲乏 以及液体潴留导致的肺瘀血与肢体水肿 急性心衰指突发的心衰症状和 体征的加重和恶化 需要紧急处理的情况 1 ACC AHAGuidelinesfortheEvaluationandManagementofChronicHeartFailureintheAdult 2005 2 ESCGuidelinesonthediagnosisandtreatmentofacuteheartfailure TheTaskForceonAcuteHeartFailureoftheEuropeanSocietyofCardiology 2005 急性失代偿性心衰药物治疗现状 心力衰竭在中国的流行病学 心衰正成为21世纪的重要公共卫生问题 在过去的40年内 由于心衰导致死亡增加了6倍 我国成年人心衰的患病率为0 9 即35 74岁成年人中约有400万心衰患者 据我国50家医院住院病例调查 心衰住院率只占同期心血管病的20 死亡率却占40 NYHA心功能IV级的心衰患者 1年存活率约50 心衰的病因第一是冠心病占55 7 第二是高血压占13 9 1 胡大一 中国慢性心力衰竭流行病学和治疗现状 20062 顾东风 黄广勇 何江等 中国心力衰竭流行病学调查及其患病率 中华心血管杂志2003 31 1 3 7 流行病学 心衰的死亡率 恶性肿瘤的死亡率 心衰发病率高 5年存活率与恶性肿瘤相仿 各年段心衰死亡率均高于同期心血管病住院的死亡率 心衰的死亡原因依次为 泵衰竭 59 心律失常 13 猝死 13 恶性肿瘤中 恶性黑色素瘤和小细胞肺癌的预后最差 而心衰的预后仅次于黑色素瘤和小细胞肺癌 比其他的癌症预后更差 慢性心力衰竭规范化治疗推广项目2008 2008 流行病学 心力衰竭 治疗目的 短期目标是改善患者的症状和稳定血液动力学状态主要目的是减少住院和死亡率 目前用于治疗的三大类药物存在的某些缺点 使治疗遇到了困难 重组人脑利钠素是突破心衰治疗瓶颈阶段的有前景的药物 初步的临床研究结果已表明它们能够明显提高患者的临床改善机会 2007年中国慢性心力衰竭治疗指南陈鲁原 急性心力衰竭治疗的现状和进展 中国处方药 2006 7 16 19 流行病学 主要内容 心衰治疗现状 新活素概述 临床应用 药物经济学 Q A 20年以来 美国FDA首个批准的治疗急性心衰药物我国一类新药 拥有自主知识产权2002年7月 国家级火炬计划 重大科研项目2005年 中国十大医药科技新闻 产品概述 产品概要 国内外脑利钠肽的指南收载 美国2004年2月美国临床治疗指导协会 ICSI 急性心衰伴肺水肿诊断治疗指南2004年5月美国医师继续教育协会 CME TODAY 肺病专业协会推荐急性心衰一线治疗2004年5月美国联邦健康服务基金会 UHS 急性心衰一线治疗药2005年美国ACC AHA收入慢性心衰指南2009年美国ACC AHA收入慢性心衰指南欧洲2005年2月欧洲ESC急性心衰诊断治疗指南2005年5月欧洲ESC慢性心衰诊断治疗指南2008年8月欧洲ESC急 慢性心衰诊断治疗指南 I类推荐 B 产品概要 国内指南推荐 急性心力衰竭诊断和治疗指南 收录 中华心血管病杂志 2010年3期 03月24日 rhBNP推荐力度 a类 B级国内制剂商品名 新活素 冻干重组人脑利钠肽 产品概要 新活素 重组人脑利钠肽rhBNP DNA基因重组技术 大肠杆菌为生产菌种制成的冻干粉针剂32个氨基酸分子量 3464Da与内源性脑利钠肽具有相同的氨基酸排序 空间结构和生物活性 因此具有相同的作用机制 产品概要 新活素药代动力学 起效时间2 15min最大药效时间30minT1 218min独特的代谢 排泄途径C型受体分解失活 血管内皮细胞 中性肽链内切酶肾脏过滤清除 2 产品概要 新活素作用机制和代谢失活 药理作用 神经激素平衡调节系统 MaiselA RevCardiovascMed 2002 3 suppl4 S10 S17 FonarowGC RevCardiovascMed 2002 3 suppl4 S18 S27 内皮素醛固酮血管紧张素II肾上腺素 心衰的标志就是BNP绝对或者相对不足 恰如糖尿病是一种胰岛素绝对或者相对不足的疾病 急性失代偿性心衰时 利钠肽系统被 压倒 这时候 补充外源性的重组人脑利钠肽 rhBNP 显得非常重要 多环节抑制神经内分泌过度激活 新活素的药理作用 1 迅速纠正血流动力学紊乱 随机双盲对照试验研究 16例患者随机分组 连续静脉滴注4小时 RAP 右房压力 PCWP 肺毛细血管楔压 SVR 体循环阻力 SVI 心博指数 CI 心脏指数资料来源 AbrahamWTetal JCardiacFail 1998 4 37 44 药理作用一 资料来源 MichaelsADetal JCardFail 2002 8 4suppl1 059 n 10 选择性血管扩张 药理作用一 肺循环阻力 冠状动脉循环阻力显著降低 体循环阻力降低相对较少 1 迅速纠正血流动力学紊乱 小结 肺循环阻力显著降低迅速缓解症状 2 冠状动脉循环阻力明显降低有利于冠心病伴心衰 3 体循环阻力降低相对较少 仍需注意血压降低 4 无正性肌力作用 可与正性肌力药物合用 药理作用一 尿钠 mEq hr 尿量 mL hr 尿钾 mEq hr 肌酐清除率 mL min 0 25 50 75 100 125 0 25 50 75 100 0 1 2 3 4 对照 脑利钠肽 P 0 05 P 0 01 A B C D 0 1 2 3 4 2 利钠排尿 对K 及SCr无影响 对照 脑利钠肽 对照 脑利钠肽 对照 脑利钠肽 资料来源 MarcusLSetal Circulation 1996 94 3184 3189 200 03 90 药理作用二 P 0 05 P 0 05 BNP利尿排钠作用机制 资料来源 Burger MD CongestiveHeartFailure2005 11 1 30 38 药理作用二 BNP增加速尿的利尿效果 BL组 速尿 1mg kg h IV90minLow组 速尿 1mg kg h 脑利钠肽 2pmol kg min IV45min时High组 速尿 1mg kg h 脑利钠肽 10pmol kg min IV45min时Rec组 上述连续两种剂量脑利钠肽给药后 90min 资料来源 Cataliottietal Circulation 2004 109 1680 1685 药理作用二 脑利钠肽能增强利尿药的利尿排钠作用 而不降低肾小球的滤过率 小结 利钠排尿 对K 及Scr无影响 2 增加利尿药的效果 延缓利尿药耐药的发生 3 BNP抑制利尿药对RAAS的过度激活 药理作用二 3 抑制神经内分泌系统过度激活 AndrewJ Burger etal CongestiveHeartFailure 2005 11 1 30 38 药理作用三 小结 1 对血浆儿茶酚胺 肾素 血管紧张素 和醛固酮有显著抑制作用2 神经内分泌激素的抑制作用强而持久3 副作用少 安全 药理作用三 4 新活素 天然抗心脏重塑剂 正常小鼠 BNP基因缺失小鼠 正常小鼠 A受体基因缺失小鼠 2000年美国自然科学进展的动物研究报道 1997年美国自然科学杂志上 药理作用四 敲掉小鼠染色体上的BNP基因 与正常小鼠比较 观察心脏的纤维化增生情况 敲掉A受体基因 切片后看到心脏肥厚 显著间质胶原蛋白沉淀 并有心肌坏死 F为镜下放大400倍 出现大块心肌坏死组织 新活素的药理作用 利尿排钠 增强利尿剂利尿排钠 而不降低肾小球的滤过率 选择性扩张冠脉循环和肺循环血管 对体循环影响小 无正性肌力和正性心率作用 降低心肌耗氧量 无致心律失常 明显抑制交感神经系统 肾素 血管紧张素 醛固酮系统的恶性上调 迅速纠正血流动力学紊乱改善呼吸困难 抢救心衰 维持心脏微环境稳态延缓心脏重塑进程 抑制心脏组织纤维化基因表达上调 触发心肌细胞应激性信号瀑布 提高心肌抗缺血缺氧能力 促进心肌细胞外基质降解 抑制心脏纤维母细胞胶原合成 全面启动心脏保护 主要内容 心衰治疗现状 新活素概述 临床应用 药物经济学 Q A 1 急性充血性心力衰竭2 慢性充血性心力衰竭3 急性冠脉综合征 ACS 4 心胸外科手术围手术期5 肺动脉高压和肺心病6 国内 期临床研究7 国内外重组人脑利钠肽meta分析 新活素TM适应症 中国心力衰竭诊断和治疗指南2014 VMAC试验 VasodilatationintheManagementofAcuteCongestiveHeartFailure 急性充血性心力衰竭的扩血管治疗 YoungJB etalJAMA2002 287 1531 1540 脑利钠肽给药3小时PCWP变化 n 127 与对照组比较 P 0 05 与硝酸甘油组比较 P 0 05 PCWP 肺毛细血管楔压资料来源 VMACInvestigators JAMA 2002 187 1531 1540 PCWP变化值 mmHg PCWP绝对值 mmHg 时间 时间 15min 30min 1min 2h 3h BL 18 20 22 24 26 28 30 15min 30min 1h 2h 3h BL 10 7 4 1 PAP 肺动脉压 PVR 肺循环血管阻力 资料来源 VMACInvestigators JAMA 2002 187 1531 1540 与对照组比较 P 0 05 与硝酸甘油组比较 P 0 05 BL 1 2 3 8 7 6 5 4 3 2 1 0 1 2 收缩期PAP变化 mmHg 平均PAP变化 mmHg BL 1 3 6 5 4 3 2 1 0 时间 h 时间 h 平均PVR变化 dynes s cm 5 BL 1 3 40 30 20 10 0 10 20 30 时间 h 舒张期PAP变化 mmHg BL 15 30 1 2 3 6 5 4 3 2 1 0 1 2 3 4 时间 h 2 2 VMAC试验 3小时其它血流动力学 脑利钠肽缓解呼吸困难疗效与硝酸甘油相当 但起效速度更快脑利钠肽降低肺毛细血管楔压比硝酸甘油更迅速 更显著低血压发生率与硝酸甘油相当 无硝酸甘油的其它不良反应 头痛 YoungJB etalJAMA2002 287 1531 1540 结论 FUSION I试验 Follow UpSerialInfusionofNesiritide 严重心力衰竭患者长期静脉治疗的安全性和耐受性评价 ClydeW Yancy MD TheAmericanJournalofCardiology 2004 94 595 601 脑利钠肽用药方案 每周1 2次静脉滴注4 6小时 连续治疗3个月 随访1个月 共计4个月 结果 脑钠肽用于慢性心衰患者的长期治疗安全 耐受性好与标准治疗相比 脑钠肽治疗组患者医院外生存时间更长高危心衰患者接受脑钠肽治疗后 其死亡 住院比值更好 结论 B typENatriureticPeptideandpostmyocardiaLInfarctionLEftVentricularREmodelingStudyB型脑利钠肽与心肌梗死后左心室重塑的研究HChen SWright RSchears RGibbons JSchirger andJBurnett BELIEVE试验 3 急性冠脉综合征 ACS 脑利钠肽治疗急性ST段抬高性心肌梗死 脑利钠肽在急性心肌梗死后24小时内连续静脉滴注72小时 随访4周后 与给药前比较 两项指标均有统计学显著性 显著改善心脏功能 延缓心脏重塑 不良反应 低血压 低血压发生率低 与硝酸甘油相当1 无硝酸甘油的其它不良反应 头痛 负荷剂量建议3 5分钟内缓慢推注 可减少低血压的发生率 如果在给药期间发生低血压 采取减量 减速直至暂停使用 或同时使用升压药 如多巴胺 即可很快控制 1 YoungJB etalJAMA2002 287 1531 1540 新活素给药方案 制剂规格 冻干粉针剂 0 5mg 支 用法用量 推荐稀释液 以下均可 5 葡萄糖注射液 0 9 NaCl注射液 含5 葡萄糖和0 45 NaCl注射液以及含5 葡萄糖和0 2 NaCl注射液 用量 负荷剂量 1 5 g kg 缓慢 匀速推注维持剂量速率 0 0075 0 015 g kg min 也可不用负荷剂量而直接静脉滴注疗程一般3d 不超过7d 建议每支新活素单独配制 新活素TM0 5mg加入0 9 NS50ml 此时浓度为10 g ml 先取9ml 作为负荷剂量静推3 5min 把所剩41ml用微量泵作为维持剂量持续静脉滴注12小时 简易使用法 以60kg患者为例负荷剂量公式 1 5 体重 浓度维持剂量公式 0 01 60 体重 浓度 新活素的合并用药 不建议与其他血管扩张剂联用在最佳其它处理的基础上应用新活素 特别强调利尿剂的合理使用 新活素不能替代利尿剂 但能增强利尿的效果 新活素与多巴胺联合应用 既预防患者低血压不良反应 又增加疗效新活素静滴结束后 后续治疗要跟上 次日不宜停用原有治疗 但可适当调整 主要内容 心衰治疗现状 新活素概述 临床应用 药物经