ich学习汇报part 2教学提纲.ppt

1 入职培训学习汇报ICHQ2ValidationofAnalyticalProceduresICHQ3ImpuritiesM7DNAReactive Mutagenic Impurities 目录 2 1Q2 分析方法验证 1 1概述1 1 1目的证明方法适用于预期目的 1 1 2验证方法类型鉴别试验杂质含量的定量试验杂质控制的限度检测试验原料药或制剂样品中某活性成分或制剂中其他选择组分的定量试验 3 1Q2 分析方法验证 1 1概述1 1 3再验证情况1 原料药合成路线变更2 成品组分变更3 分析方法变更 再验证程度取决于变更性质 4 1Q2 分析方法验证 1 2验证内容 5 1Q2 分析方法验证 1 2验证内容其他验证内容 耐用性需适当考虑 评价分析条件变动对分析方法的影响 系统精密度见相关药典指导 根据方法不同而不同 如HPLC的评价参数 理论板数 分离度 灵敏度 对称因子等 6 Q3 M7 7 2Q3A 新型原料药中的杂质 2 1简介2 1 1适用范围本文件旨在为尚未在任何地区或成员国注册的化学合成的新原料药在注册申报时 对杂质研究的内容和限度的确定提供指导 本指导原则不适用于临床研究期间所用的新原料药 2 1 2总体思路化学方面 确定研究内容安全性方面 设定杂质限度 8 2Q3A 新型原料药中的杂质 2 2杂质分类2 1 1有机杂质包括 起始原料 副产物 中间体 降解产物 试剂 配位体 催化剂2 1 2无机杂质 ICHQ3D 包括 试剂 配位体 催化剂 重金属或其他残留金属 无机盐或其他物质 例如 助滤剂 活性炭等 2 1 3残留溶剂 ICHQ3C 本指导原则不包括 1 外源性污染物 可用GMP来控制 2 多晶型 3 对映异构体杂质 9 2Q3A 新型原料药中的杂质 2 3杂质报告和控制的合理性2 3 1有机杂质申报者应对新原料药在合成 精制和储存过程中最可能产生的实际存在的和潜在的杂质进行综述 申报者还应对新原料药中杂质检测的实验室研究工作进行综述 基本思路 基于化学反应和相关条件进行讨论 10 2Q3A 新型原料药中的杂质 2 3杂质报告和控制的合理性杂质限度 11 2Q3A 新型原料药中的杂质 2 3杂质报告和控制的合理性杂质评估思路 12 1 研制期间和拟上市工艺生产的批次出现的杂质或 2 稳定性研究中的降解产物大于报告阈值 在申报资料中体现 并提供是否收进质量标准的选择依据 是否大于鉴定阈值 2Q3A 新型原料药中的杂质 2 3杂质报告和控制的合理性杂质评估思路 13 需结构确证 作为特定杂质 specifiedimpurity 收录入质量标准 是否大于鉴定阈值 无需结构确证 作为非特定杂质 unspecifiedimpurity 收录入质量标准 否 是 若某个杂质的结构无法确证时 申报资料中也应提供对该杂质所进行的不成功的研究工作的综述 2Q3A 新型原料药中的杂质 2 4申报资料要求提供质量标准收录杂质检测项目的选择依据 杂质的界定需基于相关支持性数据 安全性研究 稳定性研究等 杂质的可接受标准的建立详见ICHQ6A 质量标准部分 结果显示 数字描述 结果报告至小数点后两位 结果 1 0 或小数点后一位 结果 1 0 质量标准应包括以下杂质检查项 14 3Q3B 新型制剂中的杂质 3 1简介3 1 1适用范围本原则仅阐述新药制剂中原料药的降解产物或原料药与赋形剂或中间包装密闭系统的反应产物 本原则统一称作 降解产物 一般情况下 存在于新原料药中的杂质在新药制剂中不需要监控 除非它们也属于降解产物 本原则不包括从新药制剂的辅料或从包装容器渗出产生的杂质 也不适用于临床研究开发阶段的新药制剂 15 3Q3B 新型制剂中的杂质 3 2新药中降解产物的阈值 TDI TotalDailyIntake 每日总摄入量 16 3Q3B 新型制剂中的杂质 3 3申报资料要求提供质量标准收录杂质检测项目的选择依据 杂质的界定需基于相关支持性数据 安全性研究 稳定性研究等 杂质的可接受标准详见ICHQ6A 质量标准部分 结果显示 数字描述 结果报告至小数点后两位 结果 1 0 或小数点后一位 结果 1 0 质量标准应包括以下降解杂质检查项 17 4Q3C 残留溶剂指导原则 4 1简介药物中的残留溶剂定义为在原料药 辅料或制剂生产中使用的或产生的有机挥发性化合物 因残留溶剂无治疗作用 故需将其降低到一个合适的限度范围内 18 4Q3C 残留溶剂指导原则 4 2分类 基于风险评估第一类溶剂 避免使用若使用 需建立合适分析方法进行监测 并基于PDE 制定合适的限度 第二类溶剂 限制使用浓度 天 每日剂量 天 第三类溶剂 潜在低毒一般设定为5000ppm或0 5 以PDE为50mg 每日剂量为10g计 其他 缺乏相关毒理学数据提供相关支持性数据 PDE PermittedDailyExposure 每日允许暴露量 19 4Q3C 残留溶剂指导原则 4 3应用4 3 1分析方法 GC若只有第三类溶剂存在 允许使用非专属方法 如干燥失重 进行检测分析 4 3 2控制总则 量大需降4 3 3基本思路 工艺优化其他降低含量的措施提供相关支持性数据 使用该溶剂的必要性 已进行相关措施但无法降低含量 该含量仍在安全范围内等 20 5Q3D 元素杂质指导原则 5 1范围本指导原则适用于新制剂产品和含已上市原料药的制剂 不包含原料药 原料部分可见EMA Specificationlimitsforresiduesofmetalcatalystsormetalreagents 5 2整体思路5 2 1确定需风险评估的元素杂质5 2 2确定需订入质量标准的元素杂质5 2 3应用 PDE与浓度限度的转换 21 5Q3D 元素杂质指导原则 5 2整体思路5 2 1确定需风险评估的元素杂质评估内容确定已知和潜在的元素杂质来源 发现它们进入药品的途径 通过确定实测或预测的杂质水平并与既有的PDE值比较 评估药品中存在的特定元素杂质 总结和记录风险评估 确定建立于过程中的控制是否充足或是否需要考虑额外的控制来限定药品中的元素杂质 22 5Q3D 元素杂质指导原则 5 2整体思路5 2 1确定需风险评估的元素杂质元素的分类 1类 禁用或限制使用 包括砷 As 镉 Cd 汞 Hg 和铅 Pb 2类 给药途径依赖型人体毒素 2A类 出现在药品中的相对可能性较高 风险评估时需包含所有元素杂质的潜在来源以及给药途径 2B类 出现在药品中的概率较低 3类 毒性相对较低 其他元素 由于其固有毒性低或区域监管差异 本指南未涉及此类元素 23 5Q3D 元素杂质指导原则 5 2整体思路5 2 1确定需风险评估的元素杂质评估内容 风险评估中应考虑的元素 24 5Q3D 元素杂质指导原则 5 2整体思路5 2 1确定需风险评估的元素杂质评估结果根据潜在元素杂质鉴定程序 存在以下两种可能 风险评估过程未鉴定出任何潜在的元素杂质 应记录风险评估结论和支持性信息及数据 风险评估过程鉴定出一个或多个潜在的元素杂质 对于该过程中鉴定出的任何元素杂质 风险评估均需考虑元素杂质的来源多样性 并记录评估结论和支持性信息 25 5Q3D 元素杂质指导原则 5 2整体思路5 2 2确定需订入质量标准的元素杂质将药品建立的PDE值的30 定义为控制阈值 作为元素杂质水平显著性的衡量指标 如果药品中所有来源的总元素杂质水平总是小于PDE的30 只要申请者对数据进行了适当的评估并表明已对元素杂质进行了足够的控制 则不再需要额外的控制 如果风险评估无法表明某个元素杂质水平始终低于控制阈值 就需要建立控制方法以保证药品中元素杂质水平不超过PDE值 递交申报资料时 在缺乏其它证明的情况下 可通过提供3批代表生产规模或6批代表中试规模的组分或药品制剂 用以建立元素杂质的限度和变异性 26 5Q3D 元素杂质指导原则 5 2整体思路5 2 3应用 PDE与浓度限度的转换浓度 天 每日剂量 天 5 2 3 1已建立的元素杂质PDE值 见ICHQ3D附件2 5 2 3 2需适当放宽PDE值给药途径 生物利用度给药时间 间隔给药 短期给药特殊适应症 比如 危及生命的 未满足医疗需求的 罕见病 27 6M7 评估和控制药物中的DNA反应 致突变 杂质以限制潜在的致癌风险 6 1范围本指南旨在为新原料药和新制剂在临床研发和后续上市申报期间提供评估和控制药物中的DNA反应 致突变 杂质的指导 本指南关注焦点为在较低水平时也有可能直接引起DNA损伤 导致DNA突变 可能引发癌症的DNA反应性物质 28 6M7 评估和控制药物中的DNA活性 致突变 杂质以限制潜在的致癌风险 6 2风险评估6 2 1评估方式理论评估 基于结构分析实践评估 常见细菌突变试验 bacterialmutagenicityassay 6 2 2评估内容 29 6M7 评估和控制药物中的DNA活性 致突变 杂质以限制潜在的致癌风险 6 2风险评估6 2 3杂质分类 30 6M7 评估和控制药物中的DNA活性 致突变 杂质以限制潜在的致癌风险 6 2风险评估6 2 3杂质分类确定致突变性 一般通过细菌突变试验体现 警示结构 详见EMA指导原则Developmentofstructuralalertsfortheinvivomicronucleusassayinrodents 31 6M7 评估和控制药物中的DNA活性 致突变 杂质以限制潜在的致癌风险 6 2风险评估如果无法获得相关分类数据 可用基于细菌突变预测的构效关系 SAR 进行评估 32 6M7 评估和控制药物中的DNA活性 致突变 杂质以限制潜在的致癌风险 6 3可接受摄入量的计算6 3 1基于TTC 1 5 g 天 大部分药物通用 作为可接受控制限度的默认值 6 3 2基于化合物特异性风险评估 比较准确若有足够致癌性数据 根据致癌性和线性外推来计算有实际阈值证据 根据未观察到作用水平 NOEL 和不确定性因子计算短于终生暴露时间 适当增加6 3 3多个致突变杂质 分情况讨论6 3 4其他Cohortofconcern 关注队列 为高致癌性基团 包括黄曲霉素类 N 亚硝基化合物 以及烷基 氧化偶氮基化合物 显著低于指南推荐可接受摄入量 毒理学关注阈值 TTC 确定几乎没有致癌性或其他毒性作用风险的未经研究的化学物质的可接受摄入量 警示结构 详见EMA指导原则Developmentofstructuralalertsfortheinvivomicronucleusassayinrodents 33 6M7 评估和控制药物中的DNA活性 致突变 杂质以限制潜在的致癌风险 6 4控制6 4 1工艺相关杂质的控制方法1 在原料药质量标准中建立限度并进行检测方法2 在原料 起始物料或中间体的质量标准中对杂质进行检测 或作为过程控制 使用合适的分析规程将可接受标准设定在可接受限度以内 方法3 在原料 起始物料或中间体的质量标准中对杂质进行检测 或作为过程控制 制定略高质量标准 在后续工艺中对杂质进行清除 需分析数据支撑方法4 理论论述 适用于自身不稳定或于合成路线早期引