肝功能衰竭及监护医学PPT.ppt

肝功能衰竭与MARS人工肝 1 医药课件交流 Topics IntroductionHepaticEncephalopathy HE Concept ClinicalfeaturesandclassificationPathogenesisPrecipitatingfactorsofHEPrinciplesoftreatmentforHEHepatorenalSyndrome HRS Concept Pathogenesis 2 医药课件交流 Introduction ThefunctionsofliverEtiologyofliverdiseases hepaticfailureDevelopment classification 3 医药课件交流 肝脏的生理功能肝功能不全的主要表现 一 物质代谢功能1 糖代谢2 蛋白质代谢3 脂肪代谢4 水 电解质代谢5 激素代谢二 凝血功能三 生物转化 解毒 功能四 免疫功能五 分泌和排泄功能 一 物质代谢障碍1 低血糖症2 低白蛋白血症 血氨升高 血转氨酶升高3 脂肪肝 血浆胆固醇酯减少4 水 电解质代谢紊乱5 例如雌激素增多 可引起蜘蛛痣 肝掌及男性乳房发育二 出血倾向三 中毒 严重时出现肝性脑病 四 感染五 黄疸 4 医药课件交流 Introduction 环境因素 肝损伤 肝脏病变 遗传因素 肝炎病毒酒精化学物质 好转 痊愈 重型 迁延 进展 广泛肝细胞坏死 肝硬变 5 医药课件交流 Introduction 肝脏病变 重型 迁延进展 广泛肝细胞坏死 肝硬变 肝功能衰竭 肝功能不全 肝功能衰竭 肝性器质性肾衰竭 肝昏迷 肝性功能性肾衰竭 肝性脑病 肝肾综合征 6 医药课件交流 HepaticEncephalopathy 肝性脑病 7 医药课件交流 肝性脑病是继发于严重肝脏疾病的 以代谢紊乱为基础的中枢神经系统功能失调综合症 其主要临床表现是意识障碍 行为失常和昏迷 肝性脑病是各种严重肝病的并发症 而患者陷入严重昏迷状态常常是疾病的终末表现 Concept 8 医药课件交流 Clinicalmanifestation 明显异常极慢 波 深昏迷时 各种反射消失 肌张力降低 瞳孔常散大 可出现阵发性惊厥 踝阵挛和换气过度 神志完全丧失 不能唤醒 四期 昏迷期 有异常波形 对称性 慢波 各种神经体征持续或加重 以昏睡和精神错乱为主 三期 昏睡期 特征性异常对称性 慢波 有明显神经体征 如腱反射亢进 肌张力增高 踝痉挛及Babinski征阳性等 扑翼样震颤存在 可出现不随意运动及运动失调 以意识错乱 睡眠障碍 行为失常为主 二期 昏迷前期 多数正常 可有扑翼 击 样震颤 轻度性格改变和行为失常 一期 前驱期 脑电图 神经体征 精神状态 分期 9 医药课件交流 Classification 内源性肝性脑病常由急性重型肝炎所引起 肝细胞发生广泛的变性 坏死或严重的脂肪变性 患者经短期兴奋 躁动等谵妄状态后很快进入深昏迷 常在数日内死亡 血氨水平大多正常 59 mol L 故也称为急性暴发性肝性脑病或急性肝衰竭 10 医药课件交流 外源性肝性脑病常见于肝硬化患者或门体性脑病者 门 腔静脉间有手术分流或自然形成的侧支循环 使门静脉血中的有毒物质绕过肝脏 进人体循环 结果导致中枢经系统的机能障碍 它常因口服镇静剂或利尿剂 胃肠道出血 摄入蛋白质过多 抽取腹水 外科手术及并发感染等诱发 去除这些诱因脑病常能改善 故也称慢性复发性肝性脑病 11 医药课件交流 图 门静脉与腔静脉之间的交通支 胃底 食管下段交通支 直肠下段 肛管交通支 前腹壁交通支 腹膜后交通支 脐旁V 胃冠状V 胃短V 肠系膜下V 12 医药课件交流 Pathogenesis 肝性脑病是在严重肝脏病变的基础上 由多种毒素引起的对中枢神经系统的综合性中毒作用 以及因机体内环境严重紊乱而导致的中枢神经功能紊乱的综合征 AmmoniaintoxicationFalseneurotransmissonAminoacidimbalance GABA HEIntegrativemechanism 13 医药课件交流 严重肝脏疾病时 血氨升高的原因和机制1 氨清除不足2 产氨增加氨对中枢神经系统的毒性作用1 氨干扰脑细胞的能量代谢2 影响脑内正常神经递质的生成和平衡3 对神经元细胞膜的直接抑制作用 氨中毒学说 Ammoniaintoxication 14 医药课件交流 尿素 AA NH3 NH3 NH3 鸟AA 瓜AA 精AA 尿素 NH3 干扰能量代谢 改变神经递质 抑制神经细胞膜 脑 体循环 肝 肠 侧支循环 其它组织产NH3 15 医药课件交流 谷氨酸 谷氨酰胺 酮戊二酸 氨基丁酸 柠檬酸 草酰乙酸 琥珀酸 NH3 ATP ADP NAD NADH NH3 丙酮酸 乙酰辅酶A 乙酰胆碱 胆碱 NADH NAD 氨对脑组织的毒性作用 NH3 16 医药课件交流 当肝功能障碍和门静脉血绕肝脏分流时 肠道内产生的某些胺类未经肝脏解毒 便由血液进入中枢及外周神经系统的肾上腺素能神经元内 形成假性神经递质 falseneurotransmitter 即羟苯乙醇胺和苯乙醇胺 取代了正常的神经递质 使神经突触部位冲动传递发生障碍 从而引起神经系统的功能障碍并导致肝性脑病 假性神经递质学说 Falseneurotransmisson 17 医药课件交流 苯丙AA 酪AA 苯乙胺 酪胺 MAO 苯乙醇胺 羟苯乙醇胺 18 医药课件交流 OH 假性神经递质 正常神经递质 羟苯乙醇胺 苯乙醇胺 多巴胺 去甲肾 酪氨酸 多巴 酪氨酸 酪胺 苯丙氨酸 苯乙胺 19 医药课件交流 肝性脑病患者血浆氨基酸失衡的原因和机制血浆氨基酸失衡与肝性脑病发病的关系 血浆氨基酸失衡学说 Aminoacidimbalance 20 医药课件交流 芳香族AA 芳香族AA 芳香族AA 代谢 胰岛素胰高血糖素 支链AA 芳香族AA 苯乙醇胺 羟苯乙醇胺 5羟色胺 支链AA 其它来源芳香族AA 21 医药课件交流 肝功能衰竭时 肝脏对来自肠道细菌产生的GABA摄取和灭活降低 使血液中GABA浓度升高 而且肝功能衰竭时 血脑屏障对GABA的通透性增加 因此血液中GABA可以进入脑内 与突触后膜上的GABA受体结合 从而引起细胞外Cl 内流 使神经元呈超极化阻滞状态 最终造成中枢神经系统功能抑制而引发肝性脑病 GABA学说 Gamma aminobutyricacidandencephalopathy 22 医药课件交流 谷AA 氨基丁酸 代谢 氨基丁酸 氨基丁酸 氨基丁酸 抑制脑功能 23 医药课件交流 神经毒物协同学说 Integrativemechanism 综合学说是对氨中毒学说的补充和发展 这一学说阐明了氨对脑组织氨基酸代谢的影响 也把氨中毒学说与氨基酸失衡 GABA学说及假性神经递质学说联系了起来 24 医药课件交流 决定和影响肝性脑病发生发展的因素 肝性脑病发生的决定性因素 神经毒质 氨苯乙醇胺 羟苯乙醇胺5 羟色胺硫醇 抑制神经细胞膜Na k ATP酶 干扰线粒体的电子传递以及抑制脑内氨的解毒 短链脂肪酸 干扰神经后电位 即影响神经兴奋后的恢复过程 酚类 抑制多种酶的活性 其它 25 医药课件交流 常见的诱发因素 precipitatingfactors 上消化道出血和不适当的蛋白饮食利尿剂止痛 镇静 麻醉药的使用不当肾功能衰竭感染便秘其它 26 医药课件交流 肝衰竭患者监护要点 1 1 卧床休息 减少体力消耗 减轻肝脏负担 2 加强病情监护 3 高碳水化合物 低脂 适量蛋白饮食 进食不足者 每日静脉补给足够的液体和维生素 保证每日6272千焦耳 1500千卡 以上总热量 27 医药课件交流 肝衰竭患者监护要点 2 4 积极纠正低蛋白血症 补充白蛋白或新鲜血浆 并酌情补充凝血因子 5 注意纠正水电解质及酸碱平衡紊乱 特别要注意纠正低钠 低氯 低钾血症和碱中毒 6 注意消毒隔离 加强口腔护理 预防医院内感染发生 28 医药课件交流 各种致肝损伤因素使肝细胞 包括肝实质细胞和枯否细胞 发生严重损害 使其代谢 分泌 合成 解毒与免疫功能发生严重障碍 机体往往出现黄疸 出血 继发性感染 肾功能障碍 肝性脑病等一系列临床综合症 肝功能不全 hepaticinsufficiency 肝功能衰竭 hepaticfailure 一般是指肝功能不全的晚期阶段 肝功能衰竭的临床主要表现为肝昏迷与肾功能衰竭 29 医药课件交流 Onlyavailabletherapysofar Livertransplantation 供体短缺等待时间高额费用并发症免疫抑制治疗移植的必要性 但是 肝脏移植为目前唯一的最终解决方案肝移植 30 医药课件交流 终末期肝病主要治疗措施 中华肝病学会主任委员贾继东教授撰文指出 终末期肝病主要治疗措施 人工肝治疗 干细胞移植治疗 肝脏移植术 肝病快讯 2011 3 31 医药课件交流 人工肝的分型 非生物型人工肝血液透析 血液 浆 灌流 血液滤过 MARS中间型人工肝血浆置换生物型人工肝混合型人工肝 32 医药课件交流 人工肝治疗的适应证 各种病因引起的急慢性肝功能衰竭 内科常规治疗无效者 肝移植围手术期治疗 临床医师认为适合人工肝支持系统治疗的其他疾病 33 医药课件交流 人工肝的相对禁忌症 1 疾病晚期 出现难以逆转的呼吸衰竭 重度脑水肿伴有脑疝等濒危症状者禁用 2 有严重全身循环功能衰竭者禁用 3 伴有弥散性血管内凝血状态者禁用 34 医药课件交流 人工肝的相对禁忌症 4 有较重的活动性出血者应慎用 5 对治疗过程中所用药品如血浆 肝素 鱼精蛋白等高过敏者 应慎用 6 临床医师认为不能耐受治疗的其他情况患者 35 医药课件交流 关于HE的发病机制目前有多种假说 但是不管那一种都和肝衰竭时导致的某种水溶性或蛋白结合毒素有关 MARS可以有效清除前述有关HE的毒素 MARS治疗对肝性脑病的作用 HE发病机制的假说 36 医药课件交流 重点是稳定改善病情 使病人度过危险期使肝脏细胞功能有机会再生恢复或是过渡到肝移植 人工肝脏支持治疗的目的 WilliamsR WendonJ King sCollegeLondonHepatology1994 20 S5 S10 37 医药课件交流 MARS是 一个针对治疗肝功能衰竭的人工肝系统该支持系统的缩略名称MolecularAdsorbentRecirculatingSystem一种全新的治疗手段危重病人的一线生机 38 医药课件交流 支持的目标 只有既清除了水溶性 氨 乳酸盐 肌酐和尿素等 又清除了脂溶性 胆酸 芳香氨基酸 胆红素 短及中链脂肪酸等 毒性物质才能得到合理有效的临床治疗 1 R Williams BloodPurification2002 20 2 VicentArroyo LiverTransplantationVol6 No3 May 2000 3 MitznerSR JAmSocNephrol2001 12 39 医药课件交流 水溶性毒素 非水溶性毒素 游离 蛋白结合 人体组织 弥散 毒素清除 滤过 非选择性 血浆置换 非选择性 透析 白蛋白透析 管理水溶性物质 管理蛋白结合类物质 MARS 治疗 配体结合位点依赖分布 40 医药课件交流 肝细胞对蛋白结合代谢产物的生物转化 血浆白蛋白 细胞内转运蛋白 生物转化 毒素 胆酸等 41 医药课件交流 MARS 透析膜 MARS Flux中空纤维状截面 正是由于这种新型膜和连续在线仿生解毒程序 使得清除比如胆红素 胆酸以及其它各种分布容积大的蛋白结合毒素变得高效合理 JournalofHepatology31 1999TransplantationProceedings31 1999ArtificialOrgans Vol23 No4 1999ASAIOJ 1999Jan Feb 45 1 ASAIOJ 1997Sept Oct 43 42 医药课件交流 MARS 治疗流程图 43 医药课件交流 MARS可以有效清除的代谢物质 MARS 1 Sorkine CritCareMed2001 29 2 Awad Surgery2001 130 3 Novelli TransplProc2001 33 4 Mitzner JAmSocNephr2001 12 5 Stange LiverTranspl2000 6 6 Sorkine TransplProc2001 33 7 Schmidt Livertranspl2001 7 44 医药课件交流 MARS主要适应证 肝功能障碍 肝细胞功能衰竭 慢性肝病代偿 急性肝衰竭 慢性肝病急性失代偿 慢性胆汁淤积综合征 肝移植后肝衰竭 肝胆手术后肝衰竭 MARS 治疗 适应证 45 医药课件交流 MARS治疗的优势 模拟肝细胞的生物解毒过程 符合生理有效清除蛋白结合毒素和水溶性毒素 调节水 电解质 酸碱平衡高度生物相容性 高选择性 有效防止病人血液有形成份和蛋白质以及有益物质的丢失 可以避免继发性并发症 激活补体 吸附生长因子或凝血因子等 保护病人的安全膜屏障 和无医源性感染风险 46 医药课件交流 白蛋白透析液在一个闭合循环回路中 通过联合再生系统在线再生 循环使用 治疗经济设备与常规透析设备整合适配 使用的灵活性增加 节约人工无细胞操作 生物反应器制备 冻存 复苏检测等 生物安全性好 维护保障简易 47 医药课件交流 MARS 治疗临床作用 MARS是否对以下各项有作用 生存率 血流动力学 肾功能 黄疸 胆汁淤积 肝性脑病 颅内压 肝功能 48 医药课件交流 53 42 5 死亡 成功过渡到肝移植 存活 国际MARS治疗登记 AoCLF病例 n 95 的预后 49 医药课件交流 经治AoCLF病例的病情分类 国际MARS治疗登记 终末期肝病模型 Modelforend stageliverdisease MELD 50 医药课件交流 生存率 血流动力学 肾功能 黄疸 胆汁淤积 肝性脑病 颅内压 肝功能 MARS 治疗临床作用 MARS是否对以下各项有作用 51 医药课件交流 MARS治疗对血流动力学的影响 Sorkineetal CritCareMed2001 单次MARS治疗中MAP的变化 52 医药课件交流 500 使SVRI从757 580 948 上升为884 595 1086 dyns cm3 m2 p 0 05 Schmidtetal LiverTranspl2001 MARS治疗对血流动力学的影响 53 医药课件交流 MARS治疗后 HDF治疗后 0 20 40 60 80 100 120 MAP MAP mmHg p 0 05 Mitzneretal LiverTranspl20006 3 277 86 MARS治疗对血液动力学的影响 MARS治疗对血流动力学的影响 54 医药课件交流 MAP变化 mmHg 40 30 20 10 0 10 20 30 85 5 14 基础值 1 7 14 21 28 观察天数 77 6 11 MARS治疗中MAP的变化 Stangeetal JHepatology2001 34S1 45A1289 MARS治疗对血流动力学的影响 55 医药课件交流 Pre12hr24hrMAP mmHg 717984 55 78 67 84 69 91 CardiacOutput9 77 87 6 L min 7 2 11 4 6 1 9 4 6 0 8 9 SVR91411781098dyn sec cm5 774 918 1010 1211 989 1189 LiverBloodFlow354456443 ml min 213 567 319 672 289 256 611 RenalBloodFlow102179202 ml min 78 178 145 321 156 388 Jalanetal PilottrialondecompensatedALD patients MARS治疗以及12hr后血液动力学的变化 MARS治疗对血流动力学的影响 56 医药课件交流 对NO的直接作用 Nitrosothiol 通过影响炎性细胞因子从而减少NO的产生 MARS治疗对血流动力学的影响 57 医药课件交流 生存率 血流动力学 肾功能 黄疸 胆汁淤积 肝性脑病 颅内压 肝功能 MARS 治疗临床作用 MARS是否对以下各项有作用 58 医药课件交流 MARS治疗HRS增加尿量 MARS治疗对肾功能的影响 59 医药课件交流 Mitzneretal LiverTranspl20006 3 277 86 MARS治疗对肾功能的影响 60 医药课件交流 MARS治疗后 HDF治疗后 Mitzneretal LiverTranspl20006 3 277 86 MARS治疗对肾功能的影响 61 医药课件交流 清除了水溶性肾毒物质清除了蛋白结合肾毒物质改善了肾血灌注 通过改善血流动力学 MARS治疗对肾功能的影响 62 医药课件交流 生存率 血流动力学 肾功能 黄疸 胆汁淤积 肝性脑病 颅内压 肝功能 MARS 治疗临床作用 MARS是否对以下各项有作用 63 医药课件交流 Before After 100 200 300 400 500 600 700 800 900 胆红素水平从537 324 877 下降为351 228 512 umol l p 0 05 胆红素 mol l 清除蛋白结合毒素 Schmidtetal LiverTranspl2001 7 8 709 12 64 医药课件交流 常规内科治疗MARS 常规内科治疗 胆红素 mg dl 0 10 20 30 40 50 60 1 7 14 21 28 基础值 住院天数 MARStherapy p 0 05 p 0 05 p 0 05 n s MARS治疗对黄疸 胆汁淤滞的作用 MARS治疗时血清胆红素的变化 Stangeetal JHepatology2001 34S1 45A1289 65 医药课件交流 清除累计在体内的毒素由于减少肝细胞毒性毒素水平改善肝细胞功能 MARS治疗对黄疸 胆汁淤滞的作用 66 医药课件交流 生存率 血流动力学 肾功能 黄疸 胆汁淤滞 肝性脑病 颅内压 肝功能 MARS 治疗临床作用 MARS是否对以下各项有作用 67 医药课件交流 Stangeetal Artiforgans1999 HE MARS治疗对肝性脑病的作用 MARS治疗时HE的变化 68 医药课件交流 氨中毒假说 多种神经毒素协同假说假性神经递质 氨基酸不平衡假说色氨酸 复合胺假说 氨基丁酸 苯二氮卓复合受体假说兴奋性神经递质假说锰与锥体外系阿片系统 HE发病机制的假说 MARS治疗对肝性脑病的作用 69 医药课件交流 生存率 血流动力学 肾功能