临床试验设计与方案撰写

临床试验设计与方案撰写 段俊国国家中药临床试验研究中心 成都 成都中医药大学临床医学院 附属医院2019 9 20 循证医学evidence basedmedicine EBM EBMRCTGCP 随机对照试验randomizedcontrolledtrial RCT 临床试验管理规范GoodClinicalPractice GCP 循证医学证据可靠性分级 证据分级 新九级 证据的类型 研究的设计 方案实施的严谨性和生物统计学的应用 传统医学与循证医学的差异 医学研究设计临床试验 内容提要 临床试验的特点临床试验的有关法律法规临床试验的基本流程临床试验的分期临床试验的设计临床试验的实施临床试验的数据管理临床试验的统计分析临床试验总结报告 1 临床试验的特点 伦理性社会性主观性具体表现为 研究对象的同质性差依从性差可控性差 1 1临床试验与临床治疗的区别 临床治疗是根据每一位患者的具体情况对症施治 无需统一的方案 目的是将患者治好 临床试验是为了探索某药物是否安全 有效 所以必须有一个共同遵循的试验方案 对所有参与试验的受试者均按同一方案进行治疗或处理 不得因人而异 2临床试验的有关法律 法规 1 2 1法律 法规 中华人民共和国药品管理法中华人民共和国药品管理法实施条例药品注册管理办法中药 天然药物分类及申报资料要求化学药品注册分类及申报资料要求生物制品注册分类及申报资料项目要求药品补充申请注册事项及申报资料要求 GLP GoodLaboratorialPractice 药品非临床研究质量管理规范GCP GoodClinicalPractice 药品临床试验质量管理规范GMP GoodManifactorialPractice 药品生产质量管理规范GAP GoodAgriculturePractice 中药材生产质量管理规范GSP GoodSupplyPractice 药品经营质量管理规范 2 2新药研究的有关管理规范 2 3各类指导原则 生物统计学指导原则中药新药临床研究指导原则 2 4主要技术参考 国家食品药品监督管理局 SFDA StateFoodandDrugAdministration 美国食品与药品监督管理局 FDA FoodandDrugAdministration 人用药品注册技术规定国际协调会议 ICH InternationalConferenceonHarmonizationofTechnicalRequirementsforRegistrationofPharmaceuticalsforHumanUse 3 临床试验的基本流程 4 新药的临床试验分期 I期临床试验 初步的临床药理学及人体安全性评价试验 观察人体对于新药的耐受程度和药代动力学 为制定给药方案提供依据 II期临床试验 治疗作用初步评价阶段 其目的是初步评价药物对目标适应症患者的治疗作用和安全性 也包括为III期临床试验研究设计和给药剂量方案的确定提供依据 此阶段的研究设计可以根据具体的研究目的 采用多种形式 包括随机盲法对照临床试验 III期临床试验 治疗作用确证阶段 其目的是进一步验证药物对目标适应症患者的治疗作用和安全性 评价利益与风险关系 最终为药物注册申请获得批准提供充分的依据 试验一般应为具有足够样本量的随机盲法对照试验 IV期临床试验 新药上市后由申请人自主进行的应用研究阶段 其目的是考察在广泛使用条件下的药物的疗效和不良反应 评价在普通或者特殊人群中使用的利益与风险关系 改进给药剂量等 5 临床试验的设计 5 1试验设计方案 Protocol 5 2常用的试验设计方法5 3样本含量的要求5 4对照组的设置 5 1试验设计方案的基本格式 首页方案摘要研究背景立题依据试验目的和目标试验的场所试验总体设计适应症入选标准和排除标准样本含量估计治疗方案观察指标药品管理制度 临床试验步骤质量控制不良事件有效性评估安全性评估统计分析计划伦理学要求数据管理资料保存主要研究者签名和日期各参加单位主要研究者签名附录 参考文献等 入组标准和排除标准例 目的 控制试验对象的同质性 实例 在研究国家一类新药神经生长因子 NFG 对中毒性周围神经病患者的安全性及有效性时 其III期临床试验的适应症确定为 正已烷中毒性周围神经病 病程6个月以内 其试验方案中规定入组标准和排除标准为 入组标准 年龄18 65岁 性别不限 有密切接触化学品正已烷史 接触前无任何周围神经病的临床表现 有以下周围神经病临床表现其中两项者 a 双侧肢体远端主观感觉异常 包括 发麻 冷 热感和 或感觉过敏 自发疼痛等 b 双侧肢体远端客观感觉减退 包括痛 触觉和 或振动觉 c 肢体远端肌力减退 伴或不伴肌肉萎缩 d 肌腱反射减退或消失 电生理改变 肌电图显示神经源性损害或神经电图显示有两支神经以上的神经波幅降低或传导速度减慢 患者在知情同意书上签字 排除标准 其他原因所致周围神经病 如糖尿病 GBS等 亚临床神经病 心 肝 肾等重要脏器有明显损害或功能不全及中枢神经病变者 其他原因所致的肌无力 肌萎缩 过敏体质或有过敏病史者 正参加其他临床研究的病例 妊娠期妇女