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肿瘤的分子基础 肿瘤(tumor,neoplasm) 是机体在各种致瘤因素作用下，局部组织的细胞在基因水平上失去对其生长的正常调控，导致克隆性异常增生而形成的新生物。 恶性肿瘤起病隐匿，发病率逐年上升，治疗难，危害大，死亡率高。 全世界每年约有1000万人新患癌症， 有600万人死亡。中国每年约有170万人新患癌症， 有120万人丧生。癌症已成为城市第一、农村第三位的死亡原因。 恶性肿瘤、脑血管病、心脏病、呼吸系病、损伤及中毒、消化系病、内分泌营养和代谢疾病、泌尿生殖系病、精神障碍、神经系病，前10位死因合计占死亡总数的92.0。 呼吸系病、脑血管病、恶性肿瘤、心脏病、损伤及中毒、消化系病、泌尿生殖系病、内分泌营养和代谢疾病、肺结核、精神障碍，前10位死因合计占死亡总数的91.9。 研究的重点、难点与热点：病因复杂， 发病机理不清；认识不断进步。发病率在上升，治疗无实质性突破。 目前治疗措施：化疗、放射、手术、中医、免疫疗法、基因治疗、肿瘤疫苗、抗体等。 细胞水平：细胞增殖、分化、凋亡发生异常，细胞总数失控，恶性生长造成。基因水平：调控细胞增殖、分化、凋亡的两大类基因表达失控造成。一、肿瘤发生的因素目前对肿瘤的成因越来越多的研究表明， 大多数环境因素可引起DNA损伤，如果机体DNA损伤修复缺陷，或基因组不稳定增加，则易感肿瘤。同时个人的遗传特性也决定了肿瘤的易感性。因此肿瘤发生与环境因素、内在因素有关。 启动剂：可以直接改变细胞遗传物质DNA的成分或结构，一般一次接触即可完成，其作用似无明确的阈剂量，启动剂引起的细胞改变一般是不可逆的。 促进剂：本身不能诱发肿瘤，只有在启动剂作用后再以促进剂反复作用，方可促使肿瘤发生。 完全致癌物：有些致癌物的作用很强，兼具启动和促进作用，单独作用即可致癌。致癌物的性质：化学、物理和生物致癌物。致癌过程中的作用：启动剂、促进剂、完全致癌物（一）化学致癌作用 化学致癌物：能引起动物和人类肿瘤，增加其发病率或死亡率的化合物。 化学致癌作用：化学致癌物在体内引起正常细胞发生良、恶性肿瘤的过程。 直接致癌物（初发致癌原）：未经代谢或生物转化就足以激发致癌效应的母体化合物。 前致癌剂：需经代谢或生物转化成为另一种化合物，才能诱发致癌作用的化学物质。 辅致癌物（肿瘤促进剂）：本身无致癌作用，只有与致癌剂同时存在时，能增加后者致癌活性的化学物质。前致癌物、近致癌物、终致癌物 前致癌物（precarcinogen）未经代谢活化的间接致癌物； 近致癌物（proximate carcinogen ）在体内经过初步代谢转变为化学性质活泼但寿命短暂的间接致癌物； 终致癌物（ultimate carcinogen） 近致癌物进一步代谢活化，转变为带正电荷的亲电子物质，能与DNA发生反应。1.化学致癌作用机制 DNA加合物的形成 蛋白质加合物的形成 DNA-蛋白质交联 DNA损伤的修复化学致癌物与生物大分子的作用化学致癌作用机制 可促进基因型巳发生改变的细胞增生。 通过转录与翻译改变基因的表达而起作用，对DNA的初级序列没有影响。 不会造成遗传物质DNA的损伤，但能通过促进细胞的分裂增殖而诱发肿瘤。 直接作用：直接刺激细胞分裂的作用。 间接作用：有明显的细胞毒性，引起细胞变性坏死，机体细胞再生，从而间接刺激细胞的增殖，最终导致细胞恶变及癌变。化学致癌的非遗传机制 2.化学致癌的多阶段过程 启动阶段/引发阶段致癌物直接作用于DNA的初级序列，引起基因突变，使单个细胞或少量细胞发生永久性的、不可逆的遗传性改变，此种细胞称为“启动细胞”（initiated cell），诱发细胞突变的因素称为启动剂。 细胞在致癌作用的第一阶段变成启动细胞后， 在某些因素作用下，以相对于周围正常细胞的选择优势进行克隆扩增，形成镜下才能观察到的或有时肉眼可见的细胞群，即良性肿瘤细胞，这就是致癌作用的第二阶段，称为促进阶段，起促进作用的因素称作促进剂或促癌剂。 促进阶段/促长阶段 启动和促进两个阶段所引起的良性损伤并不是致死性的。 演变过程使原本彼此都一样的肿瘤细胞变成在遗传表型上是异质的恶性肿瘤细胞。 有些化学致癌物同时具有启动、促进和演变的作用，称为完全致癌物。演变阶段/进展阶段 3.常见的化学致癌剂 脱氨剂：如亚硝酸与亚硝酸盐，可加速C脱氨基生成U，A脱氨基生成H。 烷基化剂：如芥子气、环磷酰胺等，是一类带有活性烷基的化合物，可提供甲基或其他烷基，引起碱基或磷酸基的烷基化，甚至可引起邻近碱基的交联。 多环芳香烃类：如苯并芘，在体内代谢后生成四羟苯并芘，与嘌呤共价结合引起损伤。 氨基偶氮类： 如用二甲基氨基偶氮苯（奶油黄）掺入饲料中长期喂养大白鼠，可引起肝癌。 碱基类似物：如5-FU，6-MP等，可掺入到DNA分子中引起损伤或突变。 断链剂：如过氧化物，含巯基化合物等，可引起DNA链的断裂。 某些金属元素： 如铬、镍、砷等。 （二）电离辐射等物理因素可以致癌 由电离辐射、紫外线、X射线等引起的DNA损伤。 电离辐射对机体损伤主要是产生电离，形成自由基， 自由基可诱导30多种DNA加合物、DNA蛋白质的交联发生，可诱导一些癌基因的表达。 X 射线常常引起DNA链的断裂。 紫外线常常引起嘧啶二聚体的形成，如TT，TC，CC 等二聚体。这些嘧啶二聚体由于形成了共价键连接的环丁烷结构，因而会引起复制障碍。（三）生物性致癌因素 霉菌 幽门螺杆菌 肿瘤病毒肿瘤病毒包括DNA肿瘤病毒和RNA肿瘤病毒。这些病毒对人、动物有感染性，进而引发疾病甚至肿瘤。 RNA致瘤病毒： T淋巴细胞白血病病毒（HTLV） 成人T细胞白血病病毒（ATLV） 爱滋病病毒（HIV） DNA致瘤病毒： 人类乳头状瘤病毒（HPV） Epstein-Barr病毒（EBV）、 乙型肝炎病毒（hepatitis virus B，HBV） （四）影响肿瘤发生、发展的内在因素及其作用机制 遗传因素 呈常染色体显性遗传的肿瘤 呈常染色体隐性遗传的遗传综合征 遗传因素与环境因素在肿瘤发生中起协同作用， 而环境因素更为重要 宿主对肿瘤的反应肿瘤免疫 肿瘤抗原 抗肿瘤的免疫效应机制 免疫监视个体遗传特性决定肿瘤的易感性 癌变过程受细胞内、外因素的影响。目前认为，在肿瘤发生过程中的环境因素是起动因素，而个人遗传性决定肿瘤的易感性。 如不同个体的同一基因在序列上存在微小差异，即单核苷酸多态性，这种差异可导致个体间一些代谢相关的酶、DNA修复酶等活性差异，从而引起不同个体对环境的敏感性不同。 二、肿瘤的生理生化与细胞学特点 （一）生理生化特特征 细胞周期失控； 具有迁移性； 接触抑制丧失； 定着依赖性丧失； 去分化现象； 对生长因子需要量降低； 代谢旺盛； 线粒体功能障碍； 可移植性。（二）细胞膜变化 细胞膜通透性增强，以适应癌细胞对原料增加； 细胞膜粘附性降低； 膜表面负电荷增加：酸性粘多糖、唾液酸量增加； 膜蛋白的丢失及糖蛋白糖链的改变：如糖链上唾液酸、岩藻糖及N-糖基化糖链分枝明显增加。 恶性转化细胞膜上存在肿瘤纤溶酶，激活血纤溶酶，降解细胞间基质，促使肿瘤转移。 三、癌基因、抑癌基因与生长因子 细胞的正常生长与增殖由两大类基因来调控 一类是由癌基因所产生正调节信号：促进细胞生长和增殖，并阻止其发生终末分化。 另一类为抑癌基因产生的负调节信号：它能抑制增殖， 促进分化、成熟和衰老，最终凋亡。 在正常生理情况下，癌基因产生的正调节信号与抑癌基因产生的负调节信号在细胞内产生相互拮抗效应，维持平衡，对细胞的生长、增殖和分化进行精确调控。（一）癌基因（oncogene） 凡能编码生长因子、生长因子受体、细胞内生长信息传递分子，以及生长有关的转录调节因子的基因均归属于癌基因范畴。 1. 癌基因分类 病毒癌基因（virus oncogene v-onc） 细胞癌基因（cellular oncogene c-onc） 病毒癌基因的来源 病毒癌基因并非逆转录病毒固有的基因，根据逆转录病毒生活史中有病毒DNA整合在宿主细胞基因组中的这一环节,推测病毒癌基因起源于宿主细胞。 此推测于1976年由Bishop等以v-src作探针,用分子杂交方法证实在正常鸡和其它脊椎动物的基因组中存在.因此将正常细胞中存在的与病毒癌基因同源的基因称为原癌基因或细胞癌基因，并在基因前冠以前缀c,如csrc 细胞癌基因特点 分布广泛； 基因序列具有高度保守性； 其作用是通过表达产物蛋白体现的； 在一些因素作用下，基因一旦激活，会形成癌性细胞转化基因。 原癌基因具有广泛的生物学功能，不仅仅与癌瘤有关，实际上原癌基因是以细胞生长、分化为主要功能的正常基因组成分。癌基因按家族分类 src家族：它们都含有相似的基因编码结构， 产物具有使酪氨酸磷酸化的蛋白激酶活性，定位于胞膜内面或跨膜分布。 ras家族：家族成员基因序列差异大，但所编码的蛋白质是P21，位于细胞质膜内面，P21 可与GTP结合，有GTP酶活性，并参与cAMP水平的调节。 myc家族：编码核内DNA结合蛋白，有直接调节其他基因转录的作用。 sis家族：只有sis基因一个成员，编码P28，与人血小板源生长因子结构类似，刺激间叶组织细胞分裂增殖。 myb家族：编码核蛋白，能与DNA结合，为核内的一种转录因子。 2.原癌基因激活的机制 获得启动子与增强子 基因易位:人Burkit淋巴瘤,位于8号染色体的c-myc移至14号染色体免疫球蛋白重链基因的调节区附近. 原癌基因扩增：人的急性粒性白血病细胞株HL-60细胞中C-myc大量扩增。 点突变:人正常膀胱上皮细胞中的H-ras与人膀胱癌细胞中的H-ras 序列差别只是第一外显子的第12位密码子GGC突变成GTC。从而使编码p21蛋白第12位氨基酸由正常细胞的甘氨酸变成缬氨酸. 3.原癌基因激活的结果 出现新的表达产物 出现过量表达正常蛋白产物 出现异常或截短的表达产物 （二）抑癌基因 抑癌基因(tumor suppressor gene) 是一类抑制细胞过度生长、增殖从而遏制肿瘤形成的基因。 抑癌基因的丢失或失活可能导致肿瘤发生。 常见的抑癌基因 所谓癌基因、抑癌基因是在癌瘤研究过程中命名的。事实上，细胞的原癌基因和抑癌基因均是细胞的正常基因成分，具有重要的生理功能，除了癌瘤以外，它们在多种疾病过程中也发挥重要作用。 （三）生长因子 调节细胞生长与增殖的多肽类物质称为生长因子。 根据生长因子产生细胞与接受生长因子作用的细胞相互之间的关系，可概括为以下三种模式： 内分泌：生长因子从细胞分泌出来后，通过血液运输作用于远隔靶细胞。如：血小板源生长因子源于血小板作用于结缔组织。 旁分泌：细胞分泌的生长因子作用于邻近的其他类型细胞，对合成、分泌该生长因子的自身细胞不发生作用，因为它缺乏相应受体。 自分泌：生长因子作用于合成及分泌该生长因子的细胞本身。 生长因子以后两种作用方式为主。生长因子的作用 促进靶细胞生长:如表皮生长因子（EGF） 神经生长因子（NGF） 负调节:如抑素(chalone) 肿瘤坏死因子（TNF） 正、负双重调节:转化生长因子(TGF-)生长因子受体 酪氨酸蛋白激酶受体 丝氨酸和苏氨酸蛋白激酶受体 生长因子在医学研究中的应用 肿瘤治疗、诊断 神经系统疾病防治 促进创伤愈合、组织再生 细胞癌变是多基因、多步骤、多因素的复杂过程。在肿瘤发生发展的各阶段，至少需要两个或更多个不同的癌相关基因的异常激活或失活，才能可能引发细胞癌变。. 结.肠癌. APC.5q. DNA. Ras.12q. DCC.18q. p53.17q. 四、细胞增殖、分化与肿瘤 (一)细胞增殖(cell proliferation) 细胞增殖是由于细胞生长和细胞分裂而导致的细胞数目的增加。 生物体的生长 细胞数目的增多（cell proliferation） 细胞体积的增大（cell enlargement） 细胞外基质的合成（cell accretion） 细胞增殖是生物繁育和生长、衰老和死亡细胞的更新、细胞分化以形成组织、器官、系统及机体创伤愈合、组织再生、病理组织修复的重要基础。 细胞增殖主要受到生长因子的调控，涉及很多基因的表达变化和细胞信号转导途径的介入。 （二）细胞周期（cell cycle） 又称细胞分裂周期(cell division cycle) 是指一个细胞经生长、分裂形成两个细胞所经历的全过程，即细胞从上一次分裂结束到下一次分裂结束所经历的全过程。 两大时相 间期（interphase G1期 S期 G2期 分裂期（metaphase, M期） 1.细胞周期的调控 细胞周期的调控可分为外源和内源性调控； 外源性调控主要是细胞因子以及其它外界刺激引起； 内源性调控主要是通过CyclinCdkCKI的网络调控来实现。 生长因子(Growth factor) G1 S G2 M EGF、IGF、IL (+) TGF- (-) PDGF (+) 抑素(Chalone) G1 S G2 M M因子(-) S因子(-) 细胞周期调控中的重要元素 细胞周期素依赖激酶(cyclin-dependent kinase，Cdk) 细胞周期素(cyclin) 细胞周期蛋白依赖性激酶抑制剂（CDK inhibitory protein CKIS） 细胞周期蛋白与细胞周期蛋白依赖性激酶复合体 异二聚体蛋白激酶家族 调节亚单位细胞周期蛋白 催化亚单位细胞周期蛋白依赖性激酶（cyclin-dependent kinase, Cdk） 细胞在生长因子的刺激下，G1期cyclin D表达，并与Cdk4、Cdk6结合，使下游的蛋白质如Rb磷酸化，磷酸化的Rb释放出转录因子E2F，促进许多基因的转录，如编码cyclinE、A和Cdk1的基因。 细胞周期蛋白激酶抑制因子(Cdk 抑制蛋白) cyclin kinase inhibitor, CKI CDK inhibitory protein, CIP CIP/KIP 家族（广泛抑制Cdk1-, 2-, 4/6-Cyclin） INK4家族（特异抑制Cdk4/6-D Cyclins作用） INK 家族 p15（INK4b） p16（INK4a） p18（INK4c） p19（INK4d） CIP/KIP 家族 p21（CIP1/WAF1/SDI） p27（KIP1） p57（KIP2）细胞周期检测点的调控 细胞在长期的进化过程中发展出了一套保证细胞周期中DNA 复制和染色体分配质量的检查机制, 通常被称为细胞周期检测点(check point)又称为限制点(restriction point) 。这是一类负反馈调节机制。当细胞周期进程中出现异常事件, 如DNA 损伤或DNA 复制受阻,这类调节机制就被激活, 及时地中断细胞周期的运行, 待细胞修复或排除了故障后,细胞周期才能恢复运转。保证了在细胞周期中上一期事件完成以后才开始下一期的事件。 转折点/ 关卡（checkpoint） G1 S 期转折点（起点、限制点） G2 M 期转折点 M 后期 胞质分裂 细胞周期检测点分类细胞周期检测点的组成 发现或传感(detect或sensor) 制动或扣留(stop或arrest) 修复(repair) 继续分裂或死亡检测点功能缺陷会导致基因突变和染色体结构异常细胞增殖，导致肿瘤发生。 检测点的任何一部分出了问题，如发现不了DNA损伤(如ATM突变)、不能使细胞周期停下来(如p53突变)、DNA修复错误(如MLHlPSM突变)、决定错误(如BCL2 突变)等都会导致遗传的不稳定性、(基因) 受损细胞的存活和复制或细胞遗传物质的改编(adaptation)。 肿瘤是细胞增殖失控所导致的疾病。 细胞周期调控分子的异常是肿瘤发生的重要因素。 细胞周期蛋白表达过量 Cdk表达过量抑制细胞分化 CKI缺失或突变可导致细胞周期失调。2. 细胞周期调控障碍 (三)细胞分化(cell differentiation) 细胞分化指在个体发育过程中，由一种相同的细胞类型经细胞分裂后逐渐在形态、结构和功能上形成稳定性差异，产生不同细胞类群的过程。细胞分化是多细胞生物发育的基础与核心，细胞分化具有稳定性、遗传性、可逆性和普遍性的特点。 细胞分化是基因选择性表达的结果,不同类型的细胞在发育过程中表达一套特异的基因，并且表达产物决定细胞的形态结构和功能。分化（differentiation） 1. 细胞分化的特点 细胞分化受到一系列的信号分子调控。 转录是基因表达调控的起始环节。 通常情况下，多数与分化发育相关的基因处于抑制状态，需要在特定的发育阶段激活。 不同调节蛋白或转录因子之间以及他们与其他蛋白或某些小分子之间的相互作用。 渐进的过程，贯穿于生命的全过程。 发育选择限定。 2. 细胞分化障碍 肿瘤细胞表现为生长失控和去分化。肿瘤细胞不良分化的特征为异形性、失极性和幼稚性。 分化障碍可能与下列因素有关 细胞癌基因的激活抑制细胞分化 部分抑癌基因失活抑制细胞分化 五、细胞凋亡与肿瘤 （一）细胞凋亡（apoptosis） 由体内外因素触发细胞内预存的死亡程序而导致的细胞死亡过程。 细胞在一定的生理或病理条件下，遵循自身的程序，通过内部机制的启动，主要通过核酸内切酶及凋亡蛋白酶的激活，自己结束其生命过程，即细胞程序性死亡（programmed cell death，PCD）。 细胞坏死 一般过程：因补体反应或烈性病毒感染破坏了质膜，或者能量依赖性离子泵被破坏产生的钠钾等离子沿着各自的浓度梯度进入细胞，从而导致细胞吸水膨胀，最终破膜而死。 特征：线粒体膨胀，细胞骨架降解，溶酶体释放酶，细胞核内染色质沉淀靠近核膜边，蛋白质合成下降，由于膜破裂，出现炎症反应。细胞凋亡与坏死的比较坏死凋亡性 质病理性、非特异性生理性或病理性，特异性诱导因素强烈刺激，随机发生较弱刺激，非随机发生生化特点被动过程，无新蛋白合成主动过程，有新蛋白合成形态变化细胞肿胀、细胞结构全面溶解、破坏胞膜及细胞器相对完整，细胞皱缩，核固缩DNA电泳弥散性降解，电泳呈均一DNA片状DNA片段化，电泳呈梯状条带(180-200bp )炎症反应溶酶体破裂，局部炎症反应溶酶体相对完整，局部无炎反应凋亡小体无有基因调控无有 细胞凋亡的生理病理意义 确保正常发育、生长：清除多余的、失去功能价值的细胞； 维持内环境稳定：清除受损突变细胞，自身反应细胞，衰老细胞； 发挥积极的防御功能：感染病毒细胞凋亡， 阻止病毒复制； （二）细胞凋亡的过程与调控凋亡大致可分为四个阶段： 凋亡信号转导 凋亡基因激活 细胞凋亡的执行 凋亡细胞的清除2.凋亡相关因素 诱导性因素 激素和生长因子失衡 理化因素：高温、强酸、强碱、抗癌药物 免疫性因素 微生物学因素：细菌、病毒 抑制性因素 细胞因子：IL-2，神经生长因子 某些激素 某些二价金属阳离子、药物 3.凋亡信号的转导 多样性：不同种类细胞有不同的信号转导系统 偶联性：死亡信号转导系统与细胞增殖、分化过程中的信号转导系统在一些环节上交叉、偶联。 同一性：不同凋亡诱导因素可通过同一信号转导系统引起细胞凋亡。 多途性：同一凋亡诱导因素可经过多条信号途径触发细胞凋亡。 与凋亡有关的信号转导系统 膜受体途径 线粒体途径 与凋亡有关的信号转导系统 胞内Ca2+信号系统Ca2+在细胞凋亡中充当了传递凋亡信号的角色；胞内Ca2+浓度上升可激活Ca2+依赖的谷氨酰胺酶，活化核转录因子等触发细胞凋亡。 cAMP/PKA信号系统 Fas蛋白/Fas配体信号系统 神经酰胺信号系统电离辐射、TNF-、Fas抗原、糖皮质激素 二酰甘油/PKC信号系统 酪氨酸蛋白激酶信号系统（三）凋亡相关基因 抑制凋亡基因：Bcl-2、EIB、IAP 促进凋亡基因：P53、Bax、ICE 双向调节基因：c-myc、Bcl-x 抑制凋亡基因bcl-2基因：是细胞凋亡研究中最受重视的癌基因之一,其表达的蛋白质BcL-2蛋白最初发现于B-淋巴细胞瘤/白血病-2（B cell lymphoma/Leukemia-2,Bcl-2)而得名，具有抗凋亡作用。Bcl-2的高表达能阻抑多种凋亡诱导因素所引发的细胞凋亡。如-射线、糖皮质激素、热克、多种化疗药物。 BcL-2的同源基因和蛋白 其中一类呈抗凋亡作用，有Bcl-2，Bcl-w，Bcl- XL、BFL-1、Brag-1、MCL-1，AI。 另一类呈现促凋亡作用的，有Bax，Bak，Bok， Bcl-xs，Bad，Bid， Bik，Hrk，Bim等。 Bcl-2基因家族成员自身或彼此之间有形成二聚体或多聚体的能力，Bcl-2家族的蛋白与蛋白相互作用调节着细胞的存活与凋亡。 Bcl-2抗凋亡机制 直接抗氧化 抑制线粒体释放促凋亡蛋白质 抑制凋亡调节蛋白的细胞毒作用 抑制凋亡蛋白酶的激活 维持细胞钙稳态P53基因修复受损的DNA，如修复失败则诱导细胞凋亡 双向调控基因C-myc：是一种癌基因，是调控细胞周期的主要基因。编码的蛋白是DNA结合蛋白，调控基因转录，在GF充足时主要激活介导细胞增殖的基因；反之激活凋亡基因。 Bcl-x是1933年发现的一类与Bcl-2相关基因。Bcl-xl抑制细胞凋亡。Bcl-xs促进细胞凋亡。 （四）凋亡与疾病 细胞凋亡不足：肿瘤，自身免疫病， 细胞凋亡过度：心肌缺血，心力衰竭，神经元退行性疾病，病毒感染 不足与过度并存：动脉粥样硬化 细胞凋亡增多有关的疾病 艾滋病： 神经变性性疾病：早老性迟呆、帕金森病、小脑退化病 骨髓发育不全性疾病 缺血性疾病 酒精中毒性肝炎 细胞凋亡受抑制有关的疾病 恶性肿瘤:滤泡性淋巴瘤、乳腺癌、白血病 自身免疫性疾病：系统性红斑狼疮、肾炎 病毒感染性疾病：腺病毒病、庖疹病毒病细胞凋亡是一个程序化过程，可以通过不同的手段在不同的阶段进行干预而治疗疾病。 1. 合理利用凋亡相关因素 2.干预凋亡信号转导3.调节凋亡相关基因4.控制凋亡相关酶学机制5.防止线粒体跨膜电位的下降六、端粒酶与肿瘤 端粒（telomere）是染色体末端由重复DNA序列和相关蛋白组成的一种特殊结构，具有稳定染色体结构及功能完整性的功能，会随染色体复制与细胞分裂而缩短。端粒酶（telomerase）是一种核糖核蛋白，能以自身RNA模板合成端粒DNA，为细胞持续分裂提供遗传基础。由于端粒和端粒酶与细胞衰老、肿瘤发生等现象密切相关，所以它也成为了科学家们当前的研究热点。（一）端粒的结构和功能通过原位杂交技术, 清晰可见位于染色体末端的端粒结构 几乎所有生物的端粒重复序列可以写成： (/)m Gn的形式。人的端粒重复序列为TTAGGG 在一种端粒结合蛋白TRF2蛋白催化下，端粒（人）的3单链末端（G 尾）重复取代了双链体DNA中的同源重复以形成一个环。TRF2蛋白与其它蛋白一起形成能稳定染色体端部的复合物。端粒在染色体末端形成一个特殊的DNA环。没有游离的末端可能是使染色体末端稳定的关键。 端粒作为染色体末端的特殊结构具有 稳定染色体结构、功能完整性的作用。 随染色体复制与细胞分裂而缩短的特性。稳定染色体结构及完整性 端粒特殊的序列经辅助因子加工，在染色体末端形成了紧密地非共价键闭合环, 可以防止染色体相互间在末