肺癌免疫治疗相关研究进展说明.doc

在说肺癌免疫治疗前，我们先给大家看一下，一位患者家属给大家总结的饮食建议。少油少糖（油建议使用橄榄油）、不要吃辣。多吃蔬菜水果：多吃应季的蔬菜水果，菜品不要过夜。推荐：山芋、绞股蓝、胡萝卜、猕猴桃、橙子、火龙果菌菇木耳类：建议每顿都吃一些，香菇木耳，有时候换成猴头菇鸡菌菇。肉蛋类：少吃牛羊肉、猪肉、鸡肉。可以吃些鸭肉鸭蛋，猪蹄汤在刚出院的时候喝过一阵，主要是为了补蛋白。中午可以喝老鸭汤（加点冬虫夏草）或鸽子汤。鱼推荐：鲫鱼、乌鱼、草鱼、鲢鱼、带鱼 这些烧汤清蒸都不错五谷杂粮类：红豆、绿豆、银耳、红枣、薏米、芸豆、贡米、小米、黄豆、黑米、莲子、山药 一锅一起煮小火慢煮把红枣煮烂、山药煮软。坚果类：杏仁，碧根果，核桃，松子 当零食吃，一定要适量。什么是肿瘤免疫治疗？肿瘤免疫治疗是指运用各种免疫学原理和方法，提高肿瘤细胞的免疫原性和对效应细胞杀伤的敏感性，激发和增强机体抗肿瘤免疫应答，并应用免疫细胞和效应分子输注宿主体内，协同机体免疫系统杀伤肿瘤、抑制肿瘤生长。简单说就是加强机体免疫系统的功能或者强化人体对肿瘤的免疫反应，从而清除肿瘤细胞。目前比较流行的免疫治疗手段有单克隆抗体、免疫检查点抑制剂、肿瘤疫苗、细胞治疗等。肿瘤免疫未来方向肿瘤免疫的根本在于肿瘤特异性T细胞对肿瘤细胞的杀伤。一直以来，肿瘤免疫围绕着肿瘤抗原、免疫细胞、免疫分子，肿瘤抗原的鉴定、DC对肿瘤抗原的提呈、T细胞对肿瘤细胞杀伤机制，免疫细胞向肿瘤部位迁移、调节性免疫细胞和分子介导肿瘤免疫逃逸等展开。然而，肿瘤并非是孤立的，它是一种全身性疾病，解决其问题，必需从整体层面进行研究。神经-内分泌系统是机体整体调节的典型，而肝脏作为代谢器官不但为机体提供营养而且对有害物质进行解毒，肿瘤组织存在神经末梢已有文献证实，炎症信号对神经-内分泌系统以及肝脏的影响已被广泛研究，从系统间相互作用和彼此影响的整体水平，研究肿瘤相关免疫细胞和免疫分子对神经系统、内分泌系统、肝脏、骨髓，以及神经、内分泌系统、肝脏、骨髓等对肿瘤免疫的反作用，是今后肿瘤免疫研究的一大趋势。肿瘤免疫治疗丰富了治疗的选择绝大多数晚期肺癌是不能治愈的，正所谓“逆水行舟，不进则退”，传统的治疗手段例如姑息放疗、化疗等仅能做到延长生存，提高生存质量，但绝大多数的耐药进展是不可避免的，否则人们也不会将晚期恶性肿瘤肺癌称之为绝症。目前有的患者放化疗同时使用清肺散结丸。肺为娇脏，易受邪毒侵袭，致使肺气肃降失司；郁滞不宣，脉络不畅，气血瘀滞，毒瘀互结，久而形成肿块。肺癌发生与正气虚损和邪毒入侵关系密切。正气内虚，脏腑阴阳失调，是罹患肺癌的基础。近年来，免疫治疗横空出世，免疫检查点抑制剂、血管内皮生长抑制剂等新技术手段的出现丰富了治疗的选择，延长了患者的生存时间，但因其面世不久，肺癌相关领域的临床研究还需要进一步完善。免疫治疗搭配清肺散结丸的治疗方法的设想未来可能也是可行的。从疗效上讲，免疫治疗有其特定的起效规律，通常要使用一段时间后才能有效，一旦有效则能持续较长时间，甚至停药后肿瘤仍然会继续缓解，但相较于传统的放、化疗，免疫治疗有着先天的优势，有可能是未来人类治愈晚期肿瘤的希望所在。肿瘤免疫与肿瘤生物学融合对肿瘤研究而言，20 世纪7080年代癌基因和抑癌基因的发现具有里程碑式的意义，它使人们开始认识到正常的组织细胞是如何转化为恶性细胞，并相信解决癌症问题并不遥远，然而随后30多年的肿瘤遗传学和生物学为主导的集中研究并没有给肿瘤治疗带来任何实质性的进展。尽管如此，它却使人们认识到肿瘤具有两面性，一面是肿瘤细胞（种子），另一面是非肿瘤细胞（土壤）。Ras 癌基因的发现者Weinburg在2000年之际，在Cell杂志撰文提出肿瘤六大特征，是对肿瘤生物学的高度概括，10年之后，Weinburg再次在Cell杂志撰文对肿瘤特征进行归纳，但这次增加了肿瘤免疫抑制和肿瘤炎症两大新的特征。一个硬币的2个面是不能分开的，肿瘤的免疫变化影响肿瘤细胞的运动转移，而肿瘤细胞的运动转移反过来影响肿瘤免疫变化。从事肿瘤侵袭转移的研究人员开始从免疫的角度研究肿瘤转移，而从事肿瘤免疫的研究人员则对肿瘤转移、肿瘤休眠等一系列肿瘤生物学事件与免疫的关系展开研究。深刻揭示肿瘤的种子与土壤的关系，是最终解决肿瘤问题的关键环节，时至今日，一个肿瘤免疫与肿瘤生物学融合的时代已来临。肺癌是世界范围内最常见的癌症。据全球肿瘤流行病统计数据（GLOBOCAN 2012）显示，全球每年新诊断肺癌病例达180万，占所有肿瘤12.9%。肺癌的发病原因中，70%与吸烟相关。那么，人类将如何对抗肺癌的挑战？要说今年肺癌领域谁最出彩，非免疫治疗莫属。Pirker教授在采访中，也着重提到了免疫治疗在今年取得的突出成绩，并强调免疫治疗正在由“二线”走向“一线”。既往免疫治疗往往用于经过化疗后的经治晚期肺癌患者，但是在近2年内，两大抗PD-1药物Nivolumab和Pembrolizumab已经强有力地向世界证明：免疫治疗药物有望替代化疗，成为晚期非小细胞肺癌的初治药物。去年，新英格兰医学杂志相继发表两篇关于Nivolumab对照多西他赛治疗晚期肺腺癌和肺鳞癌的研究结果，证明Nivolumab较多西他赛相比，能够显著延长生存期。并且PD-L1表达水平越高（以1%、5%、10%为切点），生存期延长的可能性越大（图2和图3）。图2：CheckMate 057研究：Nivolumab Vs多西他赛治疗晚期肺腺癌患者的生存期对比（中位生存期：12.2月 Vs 9.4月，1年生存率：51% Vs 39%）图3：CheckMate 017研究：Nivolumab Vs多西他赛治疗晚期肺鳞癌患者的生存期对比（中位生存期：9.2月 Vs 6.0月，1年生存率：42% Vs 24%）而今年，在欧洲肿瘤年会（ESMO）上，另一个抗PD-1药物Pembrolizumab“大放异彩”。这项名为KEYNOTE-024的研究证实，Pembrolizumab（200mg，每3周1次）与传统铂类化疗相比，对PD-L1阳性且表达水平50%的非小细胞肺癌患者能够显著延长其生存期（图4）。图4：KEYNOTE-024研究：Pembrolizumab（200mg，每3周1次）Vs传统铂类化疗治疗PD-L1阳性且表达水平50%非小细胞肺癌患者的生存期对比（中位生存期：10.3月Vs 6.0月）就在这些药物逐渐走向一线治疗的同时，Pirker教授以新上市药物necitumumab为例，给靶向治疗“降了降温”。今年，新一代EGFR拮抗剂necitumumab经欧盟药品管理局批准上市，用于成人局部晚期肺鳞癌的一线治疗。该药物的上市很大程度上基于去年SQUIRE研究的阳性结果。但是，在该研究中，necitumumab联合顺铂/吉西他滨的治疗较传统化疗仅延长晚期鳞癌患者生存期1.6个月（中位生存期：11.5月Vs9.9月）。而英国国家健康和护理研究所（NICE）在2016年9月28日在线发表在Lancet Oncology的研究中表示，使用necitumumab治疗晚期鳞癌患者将增加成本效益比，将导致每生活质量校正年（QUALY）增加11万-17万英镑，因此不做推荐。因此，这种“事后被打脸”的药物提醒我们，在关注免疫治疗的同时，需要警惕成本效益的增加。如何在生存期延长和费用增加之间做权衡，将是未来全球临床实践中的一大挑战。谈到免疫治疗的未来和挑战，Pirker教授说到，“首先，我们必须找出对免疫治疗最有效的患者；接下来就是将免疫治疗的适应人群从晚期转到早期，尤其是手术的辅助治疗方面。现在的药物能够延长生存期，但是我们必须提高治愈率，这是主要的挑战。未来我们将需要更多能治愈肺癌的治疗手段。”除了治疗，在肺癌诊断领域的大事件之一即10年更新一次的肺癌TNM分期已于年初公布，并即将在2017年1月1日开始生效（表1）。表1 第8版肺癌TNM分期示意图（红色为与第7版相比有变化的TNM定义）与前几版TNM分期相比，第8版TNM分期确实更加精确，但是遗憾之处在于并没有包含基因分型对分期的影响。不过我们可以看到，肺癌的分子诊断技术已经被越来越多的医院纳入常规实践当中，EGFR、ALK等分子诊断技术也得到了显著的提升，预测性生物标记物相继出炉，液体活检领域也取得了巨大进展。除了免疫治疗，今年大家关注的就是中成药清肺散结丸。此药功能主治：清肺散结，活血止痛，解毒化痰。用于肺癌气阴两虚、痰热瘀阻证，也可作为肺癌手术、放化疗的辅助用药。肺为娇脏，易受邪毒侵袭，致使肺气肃降失司；郁滞不宣，脉络不畅，气血瘀滞，毒瘀互结，久而形成肿块。肺癌发生与正气虚损和邪毒入侵关系密切。正气内虚，脏腑阴阳失调，是罹患肺癌的基础。清肺散结丸在治疗肺癌上抓住益气补血、扶正祛邪、平衡阴阳三大根本，能全面提升机体的抗癌能力和免疫能力。近两年大家对预防肺癌特别重视，谈防控：戒烟为重中之重。Pirker教授不断提到“预防”这个关键词，而控烟在肺癌防控中起到了极其重要的作用。从国际肺癌研究协会公布的数据显示：肺癌患者中，70%是以吸烟为主要病因。全球每年由于吸烟导致的死亡人数高达600万。我国是不折不扣的“烟草大国”，烟草消费量居全球第一，男性中吸烟率将近50%。据预测，2030年我国因吸烟导致的死亡人数将达200万，2050年将达300万，相当于芝加哥市的人口。在大会中，Pirker教授强调了世界各国履行世界卫生组织烟草控制框架公约（WHO FCTC）的重要性。该公约是首屈一指的全球烟草控制工具，它制定了缔约方的法律义务，并提供了各级烟草控制政策的全面指导。世界卫生组织在公约中建议以MPOWER方法协助各国实施控烟有效措施。MPOWER是指：Monitor 监测烟草使用与预防政策Protect 保护人们免受烟草、烟雾危害Offer 提供戒烟帮助Warn 警示烟草危害Enforce 强制禁止烟草广告、促销和赞助Raise 提高烟税除控烟之外，进行CT筛查也是预防和监测疾病的重要措施。对于既往吸烟数达30包年的成年人而言，低剂量CT相比标准胸部X线检查能够降低20%的肺癌死亡风险。Pirker教授在采访中呼吁，“中国有数量众多的肿瘤医院，希望这些医院能够开展早期监测项目，对高危患者如重度吸烟者进行CT监测，减少疾病死亡率。”今天给大家推荐几个肺癌的药膳食谱。鸡蛋三七汤材料：鸡蛋1个、三七粉3克、藕汁2小杯、黄酒半小杯。制法：将三七粉、藕汁、黄酒共放入锅内，加清水适量，以大火烧开，打入鸡蛋煮熟即可。吃鸡蛋喝汤，每日服1次。功能：化瘀止血，活血定痛。三七肉饼材料：三七、鹿角胶各10克、党参20克、食盐适量、面粉100克。制法：三七、党参、鹿胶均研成细粉，以120目筛除去粗纤维，与面粉搅和，加适量清水、食盐、揉面成饼。亦可加些猪肉馅。上锅蒸30分钟即可食用。早、晚各服1次。功能：补气养阴，活血化瘀。灵芝莲心百合瘦肉汤材料：灵芝6克、莲子30克、百合30克、瘦肉200克。制法：灵芝6克，莲子30克，百合30克加水用料理机打成汁；把打好的汁在锅上热，煮开；把切好的肉片放到煮开的锅里面，煮熟即可。功能：益气补血，安神健脾，清肺燥，止干咳。灵芝茯苓木耳粉材料：灵芝100克、茯苓150克、木耳50克。制法：将灵芝，茯苓切片与木耳一起用磨粉机磨成细粉，,每日服两次,每次6克。功能：益气补血，止咳，清肺燥。绞股蓝鸡丝拉皮材料：绿豆粉、绞股蓝、鸡胸肉。制法：将绿豆粉芡调成糊状，用小勺舀约150克倒入镟子中，放在锅内滚开的水面上，用力使镟子旋转，使芡糊均匀地分布于镟子底部；之后将镟子入开水内蘸一下取出，放冷水中浸凉，揭下即成“拉皮”；鸡脯肉切成5 厘米长、0.33 厘米粗细的丝，洗净搌干水分；搌干水分的鸡丝用鸡蛋清、湿淀粉、精盐抓匀；炒锅置旺火上，锅热放入花生油，同时下入鸡丝，用筷子拨散，见熟即捞在温水中；拉皮切成0.65 厘米的长条，放盘中；绞股蓝鲜嫩茎叶250 克，绞股蓝鲜嫩叶洗净，用滚盐水焯至