PCOS诊治进展2011.8.9..doc

多囊卵巢综合征的诊治进展复旦大学附属妇产科医院 林金芳 多囊卵巢综合征（polycystic ovary syndrome，PCOS）是妇女最常见的生殖内分泌疾病之一，该病起病于青春期，以长期排卵功能障碍、雄激素过多症及卵巢多囊样改变为主要特征。在全球及中国其患病率均呈增高趋势，约为5-10%。近年研究发现该病不仅存在生殖轴功能紊乱和生殖功能障碍，而且代谢综合征如2型糖尿病、脂代谢异常、心血管疾病，及子宫内膜癌、乳房癌的发病率均明显增高。关于该病诊断及治疗虽然许多方面已基本达成共识，但尚存在诸多困惑和争议，比如在青春期早期诊断及治疗的必要性，如何诊断，以及不育患者的促排卵是否需在健康问题纠正后进行等均为当前争议和关注的焦点。而有益于生殖功能恢复和预防并发症方案的制定均应基于对该病病因及病理生理的理解及研究的深入，以及对PCOS各种治疗方案有效性及安全性评估的循证医学证据。一、关于PCOS的病因及病理生理PCOS病因虽然存在争议，但促进PCOS病情发生和发展的许多因素逐步明确。许多资料表明PCOS是遗传因素、胎儿宫内因素与出生后环境相互作用致病1。虽然基因的确切作用尚未阐明，但已明确许多PCOS患者具有2型糖尿病家族史。随着社会经济的发展及人们生活水平的提高，该病发病率的增高提示与营养过剩有关。PCOS患者外在征象是雄激素过多症。传统观点认为是由于肾上腺机能初现亢进及促性腺激素释放激素脉冲分泌亢进导致LH释放增多从而刺激肾上腺和卵巢分泌过多雄激素。自1980年Burghen 等人首先报道PCOS 患者存在高胰岛素血症以来，深入的研究发现高胰岛素血症具有加强LH刺激卵巢雄激素产生的作用，对肾上腺雄激素的产生亦有促进作用；而且高水平的胰岛素还可抑制肝脏性激素结合蛋白（sex hormone-binding globulin，SHBG）的产生 ，导致游离睾酮水平增高，从而加重多毛和痤疮等雄激素过多体征。近年研究还发现，雄激素过多可刺激卵巢内早期卵泡的生长，增加窦前卵泡及小窦状卵泡的数量，从而导致卵巢多囊样改变。PCOS患者普遍存在胰岛素抵抗（Insulin resistance，IR）。研究表明，PCOS患者IR的机制并非是胰岛素受体数量和结构异常，而是胰岛素受体后信号转导通路分子的表达受干扰；高雄激素、一些炎性因子及脂肪因子等均可抑制胰岛素信号通路分子的表达。PCOS患者代谢综合征的发生与胰岛素抵抗有关；而且荟萃分析发现PCOS孕时妊娠糖尿病、妊娠高血压疾病 、早产及围产期死亡率的风险明显增高。PCOS患者的IR不仅存在于胰岛素敏感组织，引起肝抵抗、肌抵抗和脂抵抗，还存在于卵巢及子宫内膜等组织7，已经发现组织局部胰岛素-胰岛素生长因子（IGF-1）活性增高与组织细胞增生及癌变有关；部分PCOS患者发生子宫内膜增生病变采用大剂量高效孕激素不能转化，加用二甲双胍转化成功提示高胰岛素对子宫内膜的促增生及促癌变作用。PCOS患者50-70%肥胖，其中70-80%属内脏型肥胖。肥胖的原因与诸多因素有关，如遗传因素、青春期启动后高雄激素血症及过多的皮质醇分泌、IR引起的高胰岛素血症均可促进内脏脂肪的积聚导致肥胖；摄入高能量食物及及运动量减少致营养过剩是主要环境影响因素。肥胖又可通过多种机制加重IR，从而造成恶性循环，并使PCOS的病情向纵深发展。二关于诊断 PCOS临床表现异质性，不论症状及生化异常都呈现种族和个体差异。多年来对PCOS的诊断一直存在争议，近20年国际上陆续推出3个标准10,11，1990年美国国立卫生研究院（National institute health, NIH）对PCOS诊断标准包括以下二项（按重要性排序）：雄激素过多症及/或高雄激素血症，稀发排卵，但需排除以下高雄激素疾病 ,如先天性21羟化酶缺乏、柯兴氏症、高泌乳素及分泌雄激素的肿瘤等; 使标准化诊断迈出了重要的一步。该标准包括了三种基本表现型：多毛、高雄血症及稀发排卵，多毛及稀发排卵，高雄血症及稀发排卵。之后随着诊断技术的进展、阴道超声的广泛应用，许多学者报道超过50%的PCOS患者具有卵巢多囊改变特征, 2003年由美国生殖医学会(American Society for Reproductive Medicine，ASRM)及欧洲人类生殖与胚胎协会（European society of human reproduction and embryology，ESHRE）在鹿特丹举办专家会对PCOS诊断达成新的共识，加入了关于卵巢多囊改变的标准，并提出PCOS需具备以下三项中二项： 稀发排卵及/或无排卵，雄激素过多的临床体征及/或生化指标， 卵巢多囊改变，同样需排除其它雄激素过多的疾病或相关疾病；此标准较NIH 标准增加了两个新的表型：即多囊卵巢、多毛和/或高雄血症，但排卵功能正常，多囊卵巢、排卵不规则，但没有雄激素增多症。此标准的提出引起医学界广泛争论，支持该标准的一方认为该标准提出新表型，对病因和异质性的认识有帮助；反对的一方则认为，该标准提出的新表型尚缺乏资料，且两种新表型的临床重要性不确定。2006年美国雄激素过多协会 (Androgen Excess Society，AES)对PCOS又提出如下标准，必须具备以下两项：多毛及/或高雄激素血症， 稀发排卵及/或多囊卵巢，此标准同样需排除其它雄激素过多或相关疾病，与鹿特丹标准不同的是此标准强调必须具备第一条。我国中华医学会妇产科分会内分泌学组通过多次专家扩大会议确定推荐我国采纳鹿特丹诊断标准，一方面是可与国际接轨，另一方面采用此标准可在我们自己的多中心调研中筛查和确定PCOS在我国人群的表型分布。另外，鹿特丹标准未包含青春期及IR的诊断内容，因此在中国范围内通过在正常人群按年龄分层对PCOS诊断的相关指标的生理值的流行病学调查，并建立相应的评估体系，对PCOS及其代谢并发症的早期诊断具有重要意义。三、关于治疗PCOS的治疗包括近期和远期目的，近期目的包括调整月经、改善雄激素过多体征、降体重及生育问题；远期目的包括降低糖尿病、心血管疾病风险及阻止子宫内膜癌的发生。基于对疾病病因和病理生理的研究进展及治疗的循证医学证据，近年治疗策略发生了一些演变，虽然许多已基本达成共识，但具体的治疗方案和方法尚不成熟或仍存在争议。1. 降体重治疗肥胖严重影响青春期女孩形象，PCOS患者一旦肥胖将加重病情，且肥胖患者代谢综合征的发病率高于非肥胖患者，在有些青春期PCOS患者已存在糖脂代谢异常；在育龄期PCOS患者肥胖与各种诱发排卵方案，如克罗米芬、促性腺激素及腹腔镜卵巢打孔术的失败有关；另外，肥胖PCOS患者流产率及先兆子痫、妊娠糖尿病等妊娠并发症明显增高。许多观察性研究表明降体重不仅可减轻PCOS的雄激素过多症和IR，而且在体重下降达5-10%时可使月经和排卵的恢复，与此同时孕时并发症也随之降低15；基于以上益处目前认为肥胖PCOS患者无论是青春期还是育龄期的一线治疗是降体重，特别是在采取助孕措施之前应先行纠正不良生活方式以降体重。关于PCOS合适的饮食结构尚缺乏I级证据的研究资料，但观察性研究表明采用低热量低糖负荷的饮食干预可使PCOS患者在12周内体重明显下降18。另外，规律的适当的运动是降体重治疗中重要的措施，并与体重下降的维持有关，但运动的单独作用缺乏临床试验证据。关于药物治疗，主要有食欲抑制剂和食物吸收阻断剂，此缺乏大样本的临床研究，不推荐作为首选疗法，国外常用于过度肥胖患者的辅助治疗。2、激素治疗及抗雄激素制剂的应用激素治疗是针对患者出现的月经失调症状、生殖轴激素失平衡、高雄激素体征及子宫内膜长期暴露于雌激素的风险等方面。常用的激素包括周期性服用含低剂量炔雌醇的口服避孕药(oral contraceptive pills,OCP)及周期性服用孕激素药物，如甲羟孕酮、地屈孕酮、微粒化黄体酮等。这两种疗法的周期性应用可建立规律的激素撤退性月经，并可阻止雌激素对子宫内膜的长期作用，因而也降低了子宫内膜增生病变及子宫内膜癌的风险，而且两种疗法对中枢均有负反馈调节作用，对垂体LH合成和分泌有抑制作用，有利于排卵的恢复，是PCOS治疗的重要环节之一。另外，OCP中雌孕联合成分抑制LH的作用较单用孕激素强，因而可有效降低卵巢雄激素产生；其中雌激素又可增加肝脏SHBG的合成，从而降低游离雄激素的血浆水平；OCP疗法对改善卵巢多囊样变及高雄激素体征如痤疮、多毛有的疗效已经证实。在OCP中有一类含抗雄激素活性的孕激素（如含环丙孕酮、屈螺酮），由于此类孕激素具有抑制卵巢及肾上腺雄激素合成酶的作用，并可通过在外周雄激素敏感靶组织竞争雄激素受体而阻断雄激素作用，因此抗雄激素作用较强。应关注的是，在PCOS患者，特别是肥胖型PCOS患者长期（6个月）应用OCP的安全性，包括对糖脂代谢的影响等尚需大样本的随机对照研究，对已存在OCP禁忌证（如高血压）的PCOS者应选择单孕激素周期疗法调整月经周期, 。其他抗雄激素制剂包括安体舒通（螺内酯）、氟他胺和非那雄胺等可通过竞争雄激素受体、抑制睾酮的合成或抑制5 - 还原酶等环节阻断雄激素的作用而改善雄激素过多症。螺内酯由于其成本低廉，副作用较少是目前使用较广泛的抗雄激素药物，大剂量（100mg/天）应用六个月可抑制毛发生长，但该制剂由于其孕激素样作用可引起不规则出血。氟他胺由于其肝毒性而限制其临床应用。这些抗雄制剂由于都具有潜在致畸作用，应避免怀孕或与口服避孕药联合应用。3. 胰岛素增敏剂的应用 针对PCOS胰岛素抵抗的治疗是采用胰岛素增敏剂，常用的胰岛素增敏剂包括双胍类和噻唑烷二酮类 (thiazolidinedione, TZD) 药物。二甲双胍是应用和研究较多的药物，其主要的药理机制是抑制肝脏糖原异生作用及改善外周组织敏感性。一项随机对照研究的荟萃分析（A1级证据）表明二甲双胍治疗后PCOS血清雄激素水平下降及多种代谢指标有改善，包括空腹胰岛素、低密度脂蛋白、胆固醇水平显著下降，并发现收缩压和舒张压下降。但关于在PCOS中应用二甲双胍的指征仍存在争议，一项随机双盲的对照研究表明（A2级证据）存在IR的PCOS患者应用二甲双胍后排卵率的改善显著高于无IR证据的PCOS患者, 因此认为胰岛素敏感性是预测二甲双胍有效性的指标;而另一项随机双盲对照研究（A2级证据）表明二甲双胍治疗对非肥胖的PCOS患者同样具有促排卵的作用。关于青春期二甲双胍的应用继2002年第一篇报道之后，许多研究都表明二甲双胍在青春期的应用与成年期疗效一致，且早期应用能阻止病情的发展；但一些学者反对在青春期应用二甲双胍，理由是青春期存在生理性IR，不宜过早应用胰岛素增敏剂。 对以上争议笔者认为在当前对IR尚缺乏标准化评估标准时，评估疗效同样缺乏标准;中国的学者应通过背景人群的调查，建立中国人群关于IR诊断的评估体系，并确定青春期PCOS的IR状态，对上述争议作出科学评判。二甲双胍国内常用治疗剂量为1000-1500 mg/天，通常应从小剂量开始逐步增加达治疗剂量；国外最高剂量可达2250 mg/天；其副作用是胃肠道症状，恶心、呕吐、腹泻、肿胀、厌食及胃肠道胀气，乳酸酸中毒是非常少见的并发症。为避免胃肠道反应，一般餐后即服或餐中服用。TZD类药物包括罗格列酮和吡格列酮；其主要作用是增加葡萄糖摄取及脂肪和肌肉组织的葡萄糖摄取。TZDs类药物治疗PCOS的疗效与二甲双胍相当，但由于肝毒性和胚胎致畸作用，需要应用时应监测肝功能和避免怀孕。4、促孕治疗PCOS不孕患者的治疗措施包括调整生活方式、药物诱发排卵、腹腔镜卵巢打孔术(laparoscopic ovarian drilling, LOD)及应用辅助生殖技术；常用促排卵药物有克罗米酚（Clomifene Citrate，CC）、胰岛素增敏剂、促性腺激素等。基于各种治疗有关有效性和安全性的循证医学证据在治疗程序上已达成某些共识，由于肥胖与生殖功能障碍、各种诱发排卵方案方法失败及妊娠并发症有关，因此对有生育要求的肥胖型PCOS的一线治疗应为降体重，体重下降有利于排卵功能的恢复和提高妊娠活产率。对非肥胖或降体重不满意的PCOS患者，大多数学者推荐诱发排卵的一线治疗为CC。二线治疗是针对CC抵抗或妊娠失败者，包括促性腺激素或LOD。促性腺激素的应用有增加多胎妊娠和卵巢过度刺激症的风险，现多采用小剂量递增促单卵泡发育的方案；LOD仅对50%的患者有效，适合于高LH的非肥胖患者，而且研究表明有效打孔数为4个，有效热作用时间为5秒，过度能量可破坏过多卵巢组织。三线治疗针对上述治疗失败者，如体外受精或卵母细胞体外成熟培养等。不少学者报道芳香化酶抑制（如来曲唑）对CC促孕失败者的有效性，但由于缺乏大样本关于胚胎安全性的循证医学证据，尚未推荐作为常规诱发排卵药物。值得注意的是，由于许多研究表明二甲双胍在PCOS患者中的促排卵作用，而且一项随机双盲双模拟22的临床试验（A2级证据）发现采用二甲双胍治疗的6个月累积妊娠率、活产率高于CC组，而流产率低于CC组；因此不少学者提出胰岛素增敏剂应作为一线诱发排卵药物，但大多数学者认为推荐胰岛素增敏剂作为常规一线诱发排卵药物尚需进一步循证医学证