2型糖尿病治疗的新动向.doc

此文档收集于网络，如有侵权，请联系网站删除2型糖尿病治疗的新动向及早启动保护细胞功能的联合治疗上海第二军医大学长海医院 作者：邹大进 一、2型糖尿病的胰岛功能受损，是可以被逆转的。 有一个一直存在争议的问题：中国人胰岛功能似乎更差一些。欧美人胰岛素抵抗更加明显，那么欧美人的胰岛功能受损是不是就更轻呢？来自2006年ADA的报告表明，事实并非如此。肥胖者存在1020年的代偿阶段（胰岛细胞数量不断增加），在此阶段如果代偿成功，就不会发生2型糖尿病。2005年science上文章指出，2型糖尿病患者胰岛细胞的凋亡和增生、复制都比正常人更加显著，也就是说，如果我们能抑制细胞凋亡，就有希望利用其增生、复制活跃的特点，实现2型糖尿病的逆转。 所以，主要矛盾并非细胞难以增生、复制，而在于细胞凋亡显著增加（2030岁阶段凋亡增加，50岁左右达到高峰），从而发生2型糖尿病。 细胞发生凋亡的原因很多，目前没有实现其功能逆转的原因，是存在四大难题：（1）空腹血糖和餐后血糖进行性恶化，导致HbA1c进行性恶化；（2）细胞凋亡增加，导致细胞功能进行性恶化；（3）目前的治疗以低血糖为代价，如果能避免低血糖，也是对细胞功能的保护；（4）一些药物导致患者体重增加。今年ADA年会Banting奖获得者DeFranzo长期致力于胰岛素抵抗（IR）研究。他认为细胞功能衰退比我们通常认为的更早：（1）在正常的肥胖人群，细胞功能已下降50%，而此时细胞数量并未减少。如果此时我们消除细胞功能下降，就能逆转2型糖尿病。（2）IFG人群细胞功能下降已达70%。（3）新诊断2型糖尿病患者，细胞功能已下降90%，而此时细胞数量仅减少50%。如果能充分利用这残存的50%细胞，实现功能恢复，就能很好地控制血糖。所以他提出，我们对细胞功能衰退的认识不够（以往认为新诊断糖尿病患者细胞功能仅下降50%），因而采取的措施不够积极。 二、细胞功能衰退的病因众多 高血糖三大因素不足以解释细胞功能的迅速下降。我们不妨把“八因素”学说上升为“十因素”：（1）衰老：线粒体异常，三羧酸循环流量下降30%，导致细胞功能下降；（2）遗传：TCF7L2异常，影响GLP-1功能和线粒体功能；（3）IR：主要需要解决肥胖与运动少的问题，如果有办法使肌肉不断动起来，就能拮抗IR；（4）脂毒性；（5）糖毒性；（6）IAPP胰岛淀粉样多肽：有研究证实其沉积是细胞功能下降的重要原因；（7）肠促胰岛素（Incretin）作用下降；（8）脑能量平衡失调瘦素抵抗、脑IR；（9）细胞增殖和分泌上升；（10）肾糖重吸收：目前认为肾糖增加是人体储存能量的一个重要方面，研究显示使用肾糖吸收抑制剂可以减轻体重并使HbA1c下降1.6%。 细胞凋亡的机制包括：基因易感性、高糖毒性作用、高脂毒性作用、糖脂毒性协同作用、胰岛素特异性炎症反应、药物对细胞的影响。抑制上述凋亡机制，是逆转细胞功能的重要途径。 三、保护细胞功能的主要治疗措施 目前我们逆转细胞功能的手段有： （1）GLP-1：GLP-1的存在是细胞再生的重要条件。2004年人们已经发现，使用GLP-1后，细胞再生增强而凋亡受抑制，并促进了胰管干细胞向细胞分化。GLP-1类似物被称为细胞的分化因子（使新生增加）、生长因子（使复制增强）和生存因子（使生存时间延长、凋亡减少）。 对此，我们有比较充分的动物实验证据：宫内发育迟缓大鼠，成年后90%发生糖尿病；而如果刚出生即使用GLP-1类似物exendin-4治疗6天，降糖作用维持8个月，未发生糖尿病，细胞数量正常。研究者由此认为，上述结果是代谢记忆效应的体现。1型糖尿病方面，对NOD小鼠用抗淋巴细胞血清联合exendin-4治疗8天，75天后88%1型糖尿病被治愈。实验证实，GLP-1类似物可抑制细胞因子、脂肪酸等引起的细胞凋亡。 在临床研究中，有学者采用葡萄糖钳夹技术，对exendin-4与甘精胰岛素治疗2型糖尿病的疗效进行比较。结果显示二者降低HbA1c的强度几乎一致，但甘精胰岛素组患者体重显著增加，而exendin-4组患者体重下降3.56 kg；对第一时相胰岛素分泌的影响方面，exendin-4组比甘精胰岛素组C肽分泌水平显著提高。可见，这两种药物的主要差异在于其对胰岛分泌功能、细胞功能的保护上。 （2）DPP-4抑制剂：临床试验显示，对2型糖尿病患者采用DPP-4抑制剂进行干预，可使血糖下降、第一时相胰岛素分泌增加、C肽水平与第一时相胰岛素分泌一致地增加、胰高糖素水平下降。 （3）TZD：对细胞兼有直接和间接保护作用。糖尿病沙鼠的胰岛素脱颗粒作用较强，而罗格列酮可以抑制其脱颗粒作用。临床上，TRIPOD、DREAM研究分别显示，TZD可使IGT风险下降55%、62%，其预防糖尿病的疗效远优于改变生活方式治疗。停药后本应回升至18%的年发病率，但使用曲格列酮后实际只有3%的年发病率。可见TZD具有较长时间的临床效应。TZD对血糖控制比磺脲类更加平稳，意味着更有利于改善细胞功能。 今年ADA年会上发布了ACT NOW试验的结果。该试验共入选602例IGT或IFG患者，随机分组使用匹格列酮或安慰剂，随访观察2.6年。糖尿病年发病率：1.5% vs. 6.8%。更可喜的是，葡萄糖处理指数（DI，胰岛素敏感性胰岛素分泌指数）非常明显增高，意味着糖尿病逆转有望实现。两组在心衰、骨折、心血管疾病死亡等方面无显著差异。使用匹格列酮每治疗3.5例IGT或IFG患者1年，即可预防1例2型糖尿病发生，效率很高。 （4）胰岛素强化治疗：我国学者发表在Diabetes care上的报告显示，72%2型糖尿病患者在胰岛素强化治疗后3个月实现了细胞功能逆转，1年时仍有47%患者保持血糖正常，2年后仍有42.3%。研究者认为，这是抑制高血糖对细胞毒性作用的结果。 （5）减重：2003年Diabetes上一篇报告指出，减重手术可使2型糖尿病患者第一时相胰岛素分泌在术后6个月时恢复正常，实现细胞功能逆转，不需要药物治疗。今年JAMA上发表的一项研究，入选60例极度肥胖的糖尿病患者，一组接受胃捆扎术，一组采用常规糖尿病控制治疗。结果显示，手术组患者体重显著下降，而常规组无显著改变；手术组73%患者糖尿病被治愈（定义为：空腹血糖7mmol/L，HbA1c6.2%），不再需要继续治疗；而常规组治愈患者仅占13%。DeFranzo指出，如果采用四联治疗（生活方式干预二甲双胍TZDGLP-1类似物）多因素干预，其疗效比ADA推荐的生活方式干预二甲双胍很可能好得多。他认为，应该将初诊2型DM患者的HbA1c控制在6%以下，以实现细胞功能逆转。针对细胞功能衰退的十种因素，我们目前对其中