改善难溶性药物溶解度的方法.doc

增加难溶性药物溶解度的方法摘要：对目前提高药物溶解度方法进行分析归纳, 总结加入增溶剂、加入助溶剂、使用复合溶剂、调节溶液pH值等增加难溶性药物的溶解度的方法关键词: 难溶性;增溶剂;助溶剂;药物如何增加难溶性药物溶解度是目前药剂学研究的一个热点。在药物筛选中,很多体外药理活性很高的药物为难溶性药物,要制成适合的溶液剂,必需设法增加其溶解度。使用混合溶剂或加入增溶剂、助溶剂等经典方法可以提高药物的溶解度。除此之外，脂质体技术，包合物技术和嵌段共聚物技术等新技术也都可以有效增加药物溶解度，并越来越多地运用到制剂工作中去。1合成水溶性前体药物前药是在口服后经体内化学或酶代谢,能释放出有药效活性的代谢物或原药的化合物。药物通过修饰成酯或进行分子结构修饰形成以共价键结合亲水性大分子的前体药物,可增加难溶性药物的水溶性。药物与无机酸成酯可显著改善其在水中的溶解性,进而改善其生物利用度和提高疗效。ErnstBinderup等1合成了抗癌药CHS828的水溶性前体药物EB1627,实验结果表明EB1627在pH7. 4和pH5. 5时的溶解度分别比CHS828提高240倍和600倍以上,从而使其可以制备成注射液等制剂。依托泊苷为一抗癌药物,难溶于水,影响其临床应用, Chabot等2比较了其磷酸酯前药与原药在人体内的吸收,发现无论在高剂量( 100mgkg- 1)或低剂量( 100mgkg- 1)下,前药较之原药的生物利用度皆有约19%的提高。Yoshimi等3的研究表明在难溶性药物分子中引入亲脂基团,药物脂溶性增加的同时,水溶性降低,并不能改善吸收;但此时若再引入氨基酸分子制备成水溶性前药,药物的吸收可显著增加。2调节pH值通过调节溶液pH值而增加可解离的(弱)酸性或(弱)碱性药物的解离度是一种简单有效的常用增溶方法之一。对于弱酸性药物常用碱或有机胺与之成盐,如氢氧化钠、乙二胺、三乙醇胺等;对于弱碱性药物常用无机酸或有机酸等与之成盐,如盐酸,硫酸、磷酸、抗坏血酸等。同一种弱酸或弱碱性药物用不同碱或酸成盐,其溶解度有差别,如可待因用磷酸成盐比用氢溴酸成盐相差较大。通常某些有机酸的钠盐或钾盐的溶解度都较大,如水杨酸钠。3使用增溶剂增溶剂的增溶作用,主要基于表面活性剂具有形成胶团的基本特性,即表面活性剂溶解于水时,在单分子表面膜形成的同时,溶液内部的表面活性剂分子,为使体系能量趋于最低,自动形成亲水基向外(形成栅状层,疏水基向内(形成烃核中心区)的缔合体,这种缔合体称作胶团。溶液中胶团数量开始显著增加时,表面活性剂的浓度称为临界胶团浓度,达到CMC时,依据“相似者相容”原理,即具增溶作用,非极性溶质溶解在烃核中。这样难溶于水药物不仅在水中的溶解度得到大大提高,而且因为处于非极性区而与水分子的接触减少而避免了水解反应和氧化反应,稳定性也得到提高。影响增溶的因素有很多,主要有以下几中: 增溶剂的用量一定要在临界胶团浓度以上,这时药物的溶解度随增溶剂用理的增加而增大;同系物增溶剂直链(碳链)愈长增溶量越大。一定量的电解质的加入可增大增溶量,原因是电解质的加入降低了形成临界胶团浓度,中和了胶团所带电荷,使胶团的有效空间增大,有利于被增溶物进入胶团。如加过量电解质会产生盐析。一般先将增溶剂于难溶性药物混合,最好使之完全溶解,然后再加水稀释,则能很好溶解,否则增溶效果不好。使用复合增溶剂可能会使CMC降低,从而更有利于增溶。调节pH值也会影响增溶剂对可解离药物的增溶效果。4应用潜溶剂常用极性较小的有机溶媒与水混合,使非极性药物更好地与溶剂亲和。理论上,极性参数越小的有机溶剂用于极性越小的药物的增溶效果会更好。因为极性小的溶剂加入,使药物所处的环境极性变小,从而还可减少药物的水解反应和氧化反应而增加稳定性。调节pH值也会影响潜溶剂对可解离的药物(具有酸(碱)性药物)的增溶效果。常用的潜溶剂有乙醇、山梨酸、甘油、聚乙二醇300或400等。选用时应注意溶剂对人体毒性、刺激性、吸收与疗效等方面的影响。例如苯巴比妥在90%乙醇中有最大溶解度。潜溶剂不同于增溶剂和助溶剂,它主要是使用混合溶媒,根据不同的溶剂对药物分子的不同结构具有特殊亲和力的原理,能使药物在某一比例时达到最大溶解度。5 脂质体脂质体是一种主要由磷脂双分子膜包裹水泡囊性的载体,脂质体是双分子类脂组成的封闭膜性微球,其结构类似于生物膜。脂质体可以将脂溶性药物包裹在泡囊疏水基团的夹层中,从而增加药物溶解度;同时,脂质体具有一定的靶向性,可以改变被包封药物的体内分布,提高药物治疗指数,降低药物毒性。因此,脂质体作为难溶性药物的载体显示了明显的优越性。Crosasso等4采用薄膜分散法,将处方组成确定为PC(磷脂酰胆碱) 2PG(磷脂酰甘油酯) ,其摩尔比为91,制备紫杉醇脂质体,使紫杉酵溶解度达1. 01. 5mgmL- 1。El2Samaligy等5将难溶性脂肪肝治疗用药水飞蓟素制成脂质体给药系统,结果发现,卵磷脂固醇：硬脂酰胺：吐温20为9110. 5时,溶解度增加,药物吸收和渗透性达到最好。Yuan等6制备了PEG24000的槲皮素脂质体,抑制实体瘤实验结果显示,槲皮素在血浆中的半衰期( t1/2)长达2h,抑瘤效果显著提高,小鼠40d存活率达到40%,证明脂质体能够提高槲皮素溶解性,有效提高肿瘤组织生物利用度和抗肿瘤治疗效果。6嵌段共聚物胶束嵌段共聚物是指在单一线性分子中存在2种或2种以上结构不同的链段,可根据需要合成具有特定化学结构、分子量的共聚物,在水溶液中形成球状胶束,其疏水嵌段构成胶束的芯,亲水嵌段构成水合性外壳,胶束直径在纳米级范围。由于胶束具有粒径小、粒度分布窄、载药量高和改变包载药物体内分布等特点,因此嵌段共聚物胶束主要用作2类药物载体:一类是毒性大、疗效好的难溶性药物,其可被有效地增溶至胶束中,利用胶束相对粒径较小,通过EPR效应有效地将抗肿瘤药物递送至肿瘤部位。另一类是在生理环境中不稳定的药物,如基因药物。萘普生2聚乙二醇2聚谷氨酸苄酯(PEG2PBLG)共聚物纳米胶束粒径在30245nm范围,胶束呈核2壳型结构, PEG2PBLG胶束大大增溶了疏水性药物7。Mathot等8、9制备单甲基醚PEG(750) 2聚(环丙烷2己内酯)嵌段胶束,结果显示大鼠口服生物利用度达到40%,胶束是通过被动扩散及胞吞作用透过消化道膜,其较小的粒径有助于穿透生物膜,达到增加药物溶解从而提高生物利用度的目的。7制成环糊精包合物环糊精(cyclodextrin,简称CD)是一种环状低聚糖化合物,具有特殊的环状中空圆筒型结构,内径0. 70. 8 nm. 在一定条件下能与客分子(如药物)形成包合物。常用的2环糊精,具有由7个葡萄糖分子组成的环形结构,与药物经适当处理后,可将药物包裹于其环状结构中形成超微囊包合物,可增加药物的溶解度、稳定性10。天然环糊精在水中和有机溶剂中的溶解度都较小,其羟基呈现类似酶的催化作用,影响了药物的稳定性。为了克服这些缺点,需对其进行结构改造。因此,目前对其改性的研究非常活跃。改性后的环糊精对药物具有增溶、增稳、降低毒性等作用;部分甲基化2环糊精无毒,它的增溶作用远大于2环糊精。一些药物2环糊精包合物的含药量较低,包合效率不高,因此在药物2环糊精包合物的形成过程中,常使用各种不同的添加剂。如羟丙基甲基纤维素能增强地塞米松与22羟丙基2环糊精的包合作用:水溶性高聚物PVP可增强了巴比妥与2CD的包合作用11。当2CD与表面活性剂按适当比例混合,有的可产生协同、增敏作用。8结语近年来,研究者发现的难溶性药物越来越多,尤其是天然药物的有效成分多为难溶性,许多药物的溶解度为lgml- 1以下。增加难溶性药物的溶解度,改善其溶出度,从而促进药物在人体的吸收,提高药物的临床疗效,已成为当代药物制剂开发的研究重点。随着药学领域中新技术、新材料的发展,难溶性药物的溶解度得以解决，通过口腹给药也可获得较好的吸收和生物利用度。1 Ernst Binderup, Fredrik Bjorkling, Pernille Vig Hjarna, et al. EB1627: a solubleprodrugof the potent anticancer cyanoguani2 dine CHS828J . Bioorganic &Medicinal ChemistryLetters,2005, 15(10):2491.2Chabot GG, ArmandJP, Terret C, et al. Etoposide bioavailabilityafteroral administrationof theprodrugetoposidephosphate incanc2erpatients during a phase I studyJ . J Clin Oncol, 2003, 14(7):20203YoshimiA, HashizumeH. Importance of hydrolysis of amino acid moiety in water soluble prodrugs of disodiumcromoglycate for increased oral bioavailability J . J Pharmacobio2Dyn, 2003, 15(7):3394CrosassoP, CerutiM, BrusaP, et al. Preparationcharacteri2zation And properties of stabilizedpaclitaxel2containing liposomesJ. J Control Release, 2000, 63:195El2SamaligyMS, AfifiNN,MahmoudEA. Increasingbioavailabili2tyof silymarinusingabuccal liposomal deliverysystem: preparation and experimental design investigationJ . Int J Pharm,2006, 308(122):1406YuanZP ,ChenLJ ,FanLY, et al. Liposomal quercetin, efficiently suppresses growth of solid tumors in murine modelsJ. ClinCancerRes, 2006, 12(10):31937潘仕荣,冯敏. 茶普生/聚乙二醇2聚谷氨酸苄酯共聚物纳米胶束J. 中山大学学报(医学科学版) , 2003, 24(1):528Mathot F, vanBeijsterveldtL, PreatV, et al. Intestinal uptake and biodistributionof novel polymericmicelles after oral administration J . J ControlRelease, 2006, 111(122): 479Mathot F, des RieuxA, ArienA,et al. Transport me