何首乌有效成分、毒性作用和相关研究进展(精).doc

何首乌有效成分、毒性作用和相关研究进展方红玫1,朱延焱2何首乌为蓼科植物首乌(Polygonum multiflo-rum Thunb.的干燥块根1,具有补肝肾、益精血、乌须发、强筋骨之功效。现代药理研究发现何首乌具有调节血脂、增强机体免疫功能、延缓衰老、益智等药理作用。临床上用于治疗高血脂、脱发以及久病体虚等症。此外,在减肥、美容美发、食品保健等领域应用也颇为广泛。然而近年来,国内外相继出现了何首乌的毒性与不良反应的报道2。为了准确认识何首乌的毒性,保证用药安全,本文从何首乌的主要有效成分及相关药理作用、毒性及相关毒性机制、临床上出现的不良反应等角度进行综述。1何首乌的主要有效成分及药理作用1.1二苯乙烯苷类化合物何首乌中含有大量的2,3,5,4-四羟基二苯乙烯-2-O-D-葡萄糖苷(2,3,5,4-tetrahydroxy-sil-bene-2,3-O-D-glucoside,这类化合物又称二苯乙烯苷类化合物,中国药典2010年版规定本品含此种成分不得少于1.0%1。1975年Hata等3首次报道从中国首乌中分离得到了新的二苯乙烯类化合物2,3,4,5-四羟基二苯乙烯-2,3-O-D-葡萄糖苷(2,3,4,5-tetrahydroxy-silbene-2,3-O-D-glucoside。周立新等4从乙酸乙酯不溶部分分离得到了2,3,5,4-四羟基反式二苯乙烯-2,3-二-O-D吡喃葡萄糖苷,即何首乌丙素(2,3,5,4-tetrahy-droxysilbene-2,3-O-D-glucopyranoside。张志国等5分离得到化合物为2,3,5,4-四羟基反式二苯乙烯-2-O-D-吡喃葡萄糖苷(2,3,5,4-tetrahydroxy-silbene-2-O-D-glucopyranoside。何首乌中二苯乙烯苷类化合物是保肝的一种有效成分,这种成分中所含的二苯烯成分对过氧化脂质和单胺氧化酶(MAO含量上升、血清谷丙转氨酶(ALT与谷草转氨酶(AST升高等有显著对抗作用,还能使血清游离脂肪酸显著下降。1.2蒽醌类成分主要为大黄素(emodin、大黄酚(chrysophanol、大黄素甲醚(physcion、大黄酸(rhein、芦荟大黄摘要随着何首乌及首乌制剂在医药、美容美发及食品保健等领域的广泛应用,其出现的不良反应也日渐受到关注。本文着重对何首乌主要有效成分、药理作用、毒性及其可能的机制,以及在临床应用方面出现的不良反应等内容进行阐述。关键词何首乌;毒性;作用机制中国分类号R285.6;R992文献标识码A文章编号1674-0440(201004-0283-04 Effective components,toxic effects and research advances ofRadix Polygoni MultifloriFANG Hong-mei1,ZHU Yan-yan2(1.Department of Pharmacy,Chunan County Traditional Chinese Medicine Hospital,Chunan311700,China;2.College of Pharmaceutical Sciences,Zhejiang Traditional Chinese Medicine University,Hangzhou310058,ChinaAbstractWith the wide use of Radix Polygoni Multiflori and its preparations in the field of medicine,cosmetology,food and healthcare,the adverse reactions generated subsequently have also received considerable attention gradually.In this article, the main effective components of Radix Polygoni Multiflori and their pharmacological effects,toxicity and the possible mecha-nism,adverse reactions in clinical applications are reviewed.Key wordsRadix Polygoni Multiflori;toxicity;mechanism作者简介:方红玫,女,中药师,研究方向:中药药理以及临床应用,E-mail:作者单位:1.311700淳安,浙江省淳安县中医院药剂科(方红玫;2.310058杭州,浙江省中医药大学药学院(朱延焱素(aloe-emodin、大黄素苷(emodin-8-O-glu-copyranoside、大黄素甲醚苷(physcion-8-O-glucopyranoside等6。张志国等7从何首乌中提取得到拟石黄衣醇(迷人醇,fallacinol、大黄素-8-甲醚(questin、大黄素-6,8-二甲醚(emodin-6,8-dimethylether、桔红青霉素(citreorosein、大黄素-8-O-D-吡喃葡萄糖苷(emodin-8-O-D-glucopy-ranoside、大黄素-8-O-(6-O-乙酰基-D-吡喃葡萄糖苷(emodin-8-O-(6-O-acetyl-D-glucopyra-noside、大黄素甲醚-8-O-D-吡喃葡萄糖苷(e-modin-8-O-D-glucopyranoside等蒽醌类成分。何首乌中含蒽醌类化合物约1.1%。中国药典2010年版增加何首乌中结合蒽醌作为何首乌鉴定的第2个指标性成分,结合蒽醌以大黄素和大黄素甲醚的总量计,不得少于0.10%1。蒽醌类成分具有降血脂、抗动脉粥样硬化、抗菌、润肠通便等药理作用。此外,孙桂波等8研究表明,何首乌中的蒽醌类成分(AGPMT具有抗肿瘤及提高免疫功能的作用。AGPMT对小鼠整体前胃癌(MFC实体肿瘤和S180肉瘤生长均有抑制作用,但对体重增长没有影响,增加环磷酰胺(CTX对S180荷瘤小鼠的抑瘤作用,同时减轻CTX对S180荷瘤小鼠外周血白细胞数减少的毒性作用,促进S180荷瘤小鼠的T和B淋巴细胞增殖,增加白介素-1生成,降低肿瘤坏死因子水平。刘一流等9研究表明,何首乌中蒽醌类成分具有抗衰老及促进学习记忆能力的作用,能显著增加衰老小鼠的肝、胸腺、脑和脾系数,增加衰老小鼠脑组织超氧化物歧化酶活力,降低衰老小鼠脑组织MAO的活力、脂质过氧化产物丙二醛(MDA的含量及肝组织中脂褐素的含量。1.3磷脂类何首乌中含丰富的磷脂类成分,含量约为0.15%0.30%,包括卵磷脂、肌醇磷脂、乙醇胺磷脂、磷脂酸、心磷脂等,其中以卵磷脂含量较高,约占30%40%。陈万生等10研究报道,从何首乌中提取分离得到两种新磷脂类化合物:1-O-正十八烷酰-2-O-4,7-正十二碳二烯酰-3-O-磷脂酸-O-D-葡萄糖苷(1-O-stearoyl-2-O-4,7-dode-cenoyl-3-O-phosphatidic acid-O-D-glucoside,以及1-O-正十八烷酰-2-O-4,7-正十二碳二烯酰-3-O-磷脂酸-O-(6-O-D-葡萄糖-D-葡萄糖苷(1-O-stearoyl-2-O-4,7-dodecenoyl-3-O-phospha-tidic acid-O-(6-O-D-glucose-D-glucoside。磷脂类成分是首乌补益作用的物质基础。何首乌抗氧化,延缓衰老等药理作用与何首乌中卵磷脂等物质基础分不开11。1.4其他成分此外,何首乌还含有其他成分,如1,3-二羟基-6,7-二甲基酮-1-O-D-吡喃葡萄苷(1,3-dihy-droxy-6,7-dimethylxanthone-1-O-D-glucopyranoside,即何首乌乙素12。丰富的黄酮类成分、多酚类成分、多糖、以及微量元素与矿物质等。何首乌多途径、多样化、多靶点的临床药理效应作用与其丰富的化学物质基础分不开。何首乌多糖具有免疫调节、抗氧化、抗衰老和抗老年痴呆等药理作用13;何首乌黄酮类能够调节血糖,改善心血管系统的病理状态;何首乌多酚类具有抗氧化作用;而微量元素与矿物质则可以补充机体所需的营养成分。2何首乌毒性及相关毒性机制2.1何首乌毒性实验研究何首乌毒性与给药剂量、给药方式以及炮制方法有关。一般来说,给药剂量越大,毒性越大,毒性反应与剂量呈正比关系;注射用药毒性大于口服给药;生首乌的毒性大于制首乌。何首乌急性毒理研究表明,其最大耐受剂量换算为人体等效剂量,水提液为成人每日1458.5g,醇提液为成人每日1788g。亚急性毒理实验表明,何首乌对大鼠、小鼠心肝肾等重要器官无明显损害14。彭华山等15研究首乌生发颗粒小鼠急性毒性实验研究发现,小鼠最大耐受量186g/kg,相当于临床给药剂量的234倍,实验期间小鼠活动状况良好,未出现不良反应和死亡。何首乌毒性主要表现为不同程度的肝脏的损害作用。胡锡琴等16,17以不同剂量的野生制首乌大鼠灌胃给药(分为4个水平的剂量组,以临床成人用药每日剂量12g计,分别为临床用药的20倍、50倍、100倍与200倍,观察不同剂量对大鼠的肝脏损伤程度。3个月后发现,两个大剂量组大鼠肝脏炎性损伤,表现为肝细胞肿胀、血窦充血、少量炎细胞浸润、Kupffer细胞增生活跃,肝脏生化指标AST升高(P0.05,MDA升高(P 0.05,停药1个月后均恢复正常。刘煜德等18研究何首乌的毒性,以生首乌水煎液大鼠灌胃给药,设置低剂量组(相当于临床用药每日剂量12 g、高剂量组(相当于临床用药每日剂量12g的2.5倍与对照组。1个月后,进行大鼠肝脏、心脏、肾脏等病理检查及肝功能的生化指标检查。其肝脏、心脏、肾脏等脏器未见病理性变化,经统计学分析,血清总胆红素(T-BIL、ALT、AST、-L-谷氨酰转肽酶等生化指标均未见显著性升高。在正常临床剂量范围内,何首乌用药安全,长期大剂量用药,引起不同程度的肝脏损伤,停药后即可回复,为可逆性损害。2.2何首乌毒性机制何首乌产生毒性主要是两方面的原因:一方面是何首乌本身存在的化学物质及其在体内代谢产生有关毒性成分引起;另一方面是患者的机体生理因素引起的。目前对何首乌所致毒性的机制认识主要有以下几种观点:(1何首乌毒性与蒽醌类物质有关,蒽醌类物质具类似肾上腺皮质激素样作用,对肝脏有一定毒性作用。许评比等19报道大鼠口服或注射大量生首乌提取物蒽醌类衍生物39个月后出现甲状腺瘤性病变、前胃上皮肥大增生、肝细胞退行性变。(2与遗传性肝脏代谢酶缺陷有关,如患者的肝脏同工酶代谢及其蛋白质分泌缺陷或缺乏。肝脏在外源性化学物质的代谢和处置中起着十分重要的作用,这是由于肝脏内有许多代谢酶。患者体内缺失此酶系时,会造成药物在体内堆积而出现药源性肝损伤。这种原因引起的不良反应具有显著的家族性特点及较大的个体差异性。(3在机体代谢过程中,产生某种肝毒性物质,引起肝细胞脂质过氧化致肝细胞坏死。(4某种毒性物质干扰肝细胞摄取和胆汁的分泌功能,并破坏细胞膜运载胆盐的受体,影响细胞膜Na+-K+-ATP酶活性,使肝细胞正常的结构和代谢功能发生异常20。3临床应用不良反应3.1肝损伤服用首乌以及首乌制剂,临床上主要不良反应为不同程度的肝损伤,大多数为轻度或中度急性肝炎,少数患者为重度急性肝炎,主要表现为黄疸、肝功能异常、肝区扣痛以及ALT升高等。姜鹏等21收集了19962005年期间共38例患者因服用何首乌及其制剂引起的肝损伤,大多数为长期大剂量的用药,其中大部分是由于治疗白发长期或者反复使用首乌片引起,大多在1周左右发病,也有3d以后发病,还有24周后发病的,个别有家族史。有因服用何首乌引起的重症肝损伤。有患者因白发服用何首乌(何首乌30g煎汤并同时煮鸡蛋两枚,饮汤食蛋,每日1次一个半月后出现皮肤巩膜深度黄染,查肝功能生化指标:ALT 1580U/L,AST564.7U/L,T-BIL259.7mol/L,直接胆红素(D-BIL147.3mol/L,白蛋白/球蛋白2.03:1;B超提示肝脏呈弥漫性增大,形态膨隆;脾脏轻度肿大;胆囊壁增厚,诊断为药物中毒性肝炎(重度黄疸型22。何首乌引起的肝损伤为可逆性损伤,一般停药后,轻者可自行恢复,重者给予保肝治疗后也可恢复。3.2胃肠道反应首乌的不良反应还包括对胃肠道的刺激作用,包括腹泻、腹痛、肠鸣、恶心、呕吐等,重者可出现阵发性强直性痉挛、抽搐、躁动不安、甚至呼吸麻痹23。蔡新荣24报道何首乌配伍不当引起不良反应。患者因服用中药消风号(熟地、当归、荆芥、何首乌、甘草、蝉衣、白羡黎、麻仁、苍术、莱服子等,煎服,服用后1h左右即出现口干、头晕、神志恍惚、四肢抽搐等中毒症状。分析后发现何首乌不宜与莱菔子同用,引起患者中毒症状的原因为配伍不当。后将莱服子去之再服,无任何不良反应。3.3其他不良反应此外,极少数患者出现家族性首乌过敏反应、药物热、眼部色素沉着、精神症状、尿潴留、血压升高等。邱守田等25报道因服用康尔心胶囊(何首乌、三七、人参、丹参、山楂、枸杞子、麦冬等引起的尿潴留2例。服药1周后,患者感到排尿困难,查膀胱充盈,尿潴留。停药后,进行膀胱区按摩,局部热敷等处理,1d后恢复正常。其中有1例重新服用康尔心胶囊,3d后又出现此不良反应。张文朴等26报道服用肾宝合剂(淫洋藿、葫芦巴、熟地黄、金樱子、菟丝子、肉苁蓉、制何首乌、枸杞子、覆盆子、黄芪、当归引起血压升高3例。患者血压分别由服药前的150/90mmHg,升至服药后170/110mmHg;130/90mmHg升至140/ 90mmHg;130/85mmHg升至145/90mmHg,并且患者自觉头重头晕。立即停药,给予适当的降血压处理,血压恢复。3.4引起不良反应的原因通过分析不良反应的病例报道,临床上使用何首乌发生不良反应主要有以下几种情况:(1长期大剂量服用首乌片;因减肥、乌发等使用首乌制剂,寻求快速的效果而盲目加大剂量使用;或因服用两种或两种以上都含何首乌的制剂,导致何首乌服用剂量过大。有报道患者因同时服用首乌片、养血生发胶囊(两种制剂中均含首乌导致药物在体内蓄积,引起肝炎,产生较为严重的不良反应27;(2对何首乌过敏,服用小剂量就会发生不良反应,甚至采挖等稍有接触就有过敏等不良反应,这类患者常常有家族性不良反应;(3药物配伍不当,如与莱服子配伍使用会产生不良反应。4展望深入系统研究何首乌的毒性成分(包括首乌中单体成分、主要活性成分部位群以及总提取物等、毒性作用、毒性机制,可为其临床应用提供科学的依据。此外临床用药应严格在医师的指导下进行,不可滥用,还应注意药物、食物之间的相互作用;严格控制其在美容美发及食品保健等领域的应用,减少或尽量避免不良反应的发生。【参考文献】1国家药典委员会.中华人民共和国药典2010年版一部M ,2010,164.2鄢良春,赵军宁,邱雄.何首乌安全性问题研究进展J .中药药理与临床,2009,25(3:77-81.3Hata Kryoshi.A new stilbene glucoside from Chinese crude drug heshouwuJ .Yakugaku zassh ,1975,95(2:211.4周立新,林茂,李建北,等.何首乌乙酸乙酯不溶部分化学成分的研究J .药学学报,1994,29(2:1071.5张志国,吕泰省,姚庆强.何首乌的非蒽醌类化学成分J .中国中药杂志,2006,31(12:1027-1029.6张国庆,陈万,纪松岗,等.高效毛细管电泳法分离模拟混合的何首乌中7种蒽醌类成分的研究J .药学实践杂志,1999,17(6:352-354.7张志国,吕泰省,姚庆强.何首乌蒽醌类化学成分研究J .中草药,2006,37(9:1311-1313.8孙桂波,邓响潮,郭宝江,等.何首乌蒽醌类化合物抗肿瘤作用研究J 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