羟氯喹——从抗疟药到免疫抑制剂的完美演变.doc

羟氯喹从抗疟药到免疫抑制剂的完美演变 你知道羟氯喹治疗风湿病的历史吗？抗疟药作为一种慢作用药物治疗风湿病已有近一个多世纪的历史，其最早来源于秘鲁的金鸡纳树皮。传闻1630年秘鲁总督之妻Chinchon伯爵夫人突然患上一种原因不明的发热性疾病，无药可医之时印加人用一种神奇的树皮粉治愈了她，此后于1742年Carlvonlinne根据故事将此树命名为金鸡纳树，直至1820年，法国两位著名药学家Pelletier和Caventou成功从金鸡纳树皮中提炼出历史上最早的抗疟药奎宁，此后奎宁被用于治疗发热性疾病的首选药物。1894年，英国伦敦一位名为Payne的内科医生首次报道用奎宁治疗盘状红斑狼疮(DLE)，并取得显著疗效。此后于第二次世界大战期间，由于日本军队占领了爪哇岛，使世界失去了天然奎宁的供应，科学家们开发出一种新的化学合成的抗疟制剂，即众所周知的黄色“美国米帕林”；后此药被用为西南太平洋士兵预防疟疾的指定药物。在此期间科学家们发现在使用米帕林进行预防性抗疟治疗的同时，可显著改善患有风湿病士兵的皮疹和关节炎程度，这是第一次科学家想到用抗疟药来治疗风湿免疫性疾病。1941年，Prokoptochouk和Birt采用米帕林300mg/d治疗盘状红斑狼疮35例，取得成功。此后随着医学的发展，抗疟药正式用于治疗风湿性疾病。期间科学家人工成功合成多种4-氨基喹啉类药物，经反复实验验证最终于20世纪40年代中期新合成的抗疟药“硫酸氯喹”问世，但关于禽流感动物研究发现氯喹在发挥治疗作用的同时伴随着明显的毒副作用。于是1944年科学家在氯喹的基础上研究出一种新型抗疟药羟氯喹。它跟氯喹的区别在于氯喹中的一个乙基在羟基氯喹中被一个羟乙基所代替，治疗作用相近但毒副作用较氯喹显著减少，至此羟氯喹被作为免疫抑制剂广泛用于风湿性疾病的治疗。羟氯喹为何可用于治疗风湿病？目前羟氯喹作为临床治疗风湿免疫病的基础药物，在多种风湿性疾病如系统性红斑狼疮、类风湿关节炎、强直性脊柱炎、复发性风湿病、嗜酸性筋膜炎、皮肌炎、干燥综合征、环状肉芽肿、皮肤型狼疮及盘状红斑等方面具有良好的安全性和可靠的疗效，但羟氯喹为何可用于治疗风湿病呢？羟氯喹是4-氨基喹啉类的抗疟药，首次于1955年用于治疗系统性红斑狼疮，疗效较佳。随后随着科学家进一步研究发现，羟氯喹在风湿性疾病中可发挥多种免疫调节作用，首选羟氯喹具有显著的抗炎效应，它能稳定溶酶体、抑制酶的活性，进而抑制炎症介质的激活，同时可抑制炎症细胞如中性粒细胞的趋化和浸润，并显著减少促炎细胞因子如TNF-、IL-1和IL-6的产生；其次羟氯喹可通过抑制成纤维细胞的生长和结缔组织的沉积进而抑制关节炎患者滑膜的增生；再次羟氯喹可抑制抗原抗体的相互作用及免疫复合物的合成，促使类风湿因子滴度降低；羟氯喹还可通过影响紫外线吸收并阻挡紫外线对皮肤的伤害。以上种种皆为羟氯喹在临床治疗风湿性疾病提供大量依据。此外许多多中心大规模临床研究也证实羟氯喹在风湿病的治疗中发挥显著的治疗效果。羟氯喹治疗其他疾病“显神通”除外抗疟疾和抗风湿病外，研究报道羟氯喹还可用于皮肤病、感染性疾病、心血管疾病，糖尿病及肿瘤等治疗。1）皮肤病：由于羟氯喹具有多种免疫调节作用，同时还可抑制紫外线吸收，在许多皮肤病如面部急速依赖性皮炎、多形性日光疹及慢性光化性皮肌炎等方面均被证实发挥显著的治疗效果。2）感染性疾病：既往有学者研究发现，羟氯喹除了有抗疟作用，对细菌和病毒感染也有抵抗作用，其抗感染作用缘于它能碱化被细菌感染的细胞内酸性细胞器，并能抑制病毒蛋白糖基化。羟氯喹被广泛认可的抗菌作用是在可显著治疗伯氏考克斯体感染，同时在慢性Q热病性心内膜炎中用羟氯喹和多西环素联合治疗18-36个月可显著缓解患者病情。此外，在治疗人类免疫缺陷病毒感染中，羟氯喹通过抑制表面糖蛋白 120内化抑制T淋巴细胞内病毒的复制。最近发现氯喹在体外可以抑制冠状病毒的复制和传播，可以阻止人类冠状病毒感染新生小鼠，这表明氯喹有望成为治疗这种耐药性病毒的有效药物。3）内分泌及心血管疾病：1984年首次报道了一例胰岛素抵抗的糖尿病患者使用羟氯喹治疗后其血糖水平显著降低。此后在一项为期6月、以胰岛素依赖型糖尿病患者为对象的临床试验研究中证实羟氯喹短期治疗后糖耐量明显改善，与单用胰岛素组相比，羟氯喹和胰岛素联用组患者糖化血红蛋白显著降低，且联合羟氯喹治疗组患者胰岛素使用量降低了30%。此外研究报道羟氯喹在用于治疗类风湿关节炎和系统性红斑狼疮时，可通过控制血糖水平而降低心血管方面的风险。在心血管疾病方面，研究发现羟氯喹在治疗风湿性疾病患者时可发挥良好的调脂作用。Wallace 等研究证实使用羟氯喹治疗风湿性疾病时，患者胆固醇、甘油三酯及低密度脂蛋白水平显著降低，与是否联合激素治疗及饮食、体重无关。之后多项研究均报道同样结果，且指出这对降低风湿病患者心血管疾病风险及改善激素治疗导致的血脂异常有重要意义。另外最近研究表明羟氯喹除了可调节血糖和血脂代谢外，可以改善内皮细胞功能，抑制狼疮患者的血栓形成。Edwards等发现，用羟氯喹治疗注射了抗磷脂抗体小鼠可发挥减小血栓大小及加速血栓清除作用。Espinola等研究也证实羟氯喹可以抑制抗磷脂抗体刺激的血小板活化。这些现象表明羟氯喹在治疗抗磷脂综合症尤其是合并有系统性红斑狼疮的患者中有重要作用。4）肿瘤：首次发现抗疟药有抗肿瘤作用源于氯喹对坦桑尼亚人进行疟疾预防是发现霍奇金淋巴瘤的发生率显著降低。此后研究发羟氯喹可通过活化caspase-3和调节Bcl-2/bax比例诱导慢性淋巴细胞白血病中B淋巴细胞凋亡。体外实验也表明羟氯喹对慢性B细胞淋巴瘤的凋亡有重要影响。除了影响血液系统恶性肿瘤，羟氯喹对实体瘤也有作用，研究表明羟氯喹可抑制乳腺癌、结肠癌中癌细胞增殖；并减少肿瘤大小，还可增强5-氟尿嘧啶对结肠癌细胞株的抗增殖作用；在一项随机、双盲、安慰剂对照恶性胶质细胞瘤治疗试验中，用氯喹治疗治疗后其生存率较安慰剂组显著升高。值得一提的是，羟氯喹还可在不影响正常细胞情况下增强癌细胞对放疗和化疗的敏感性。羟氯喹：如何正确用药？基于上述所言，羟氯喹通过多种免疫调节作用在风湿病治疗中发挥显著疗效，且在妊娠和哺乳期间可安全使用。那么在生活中如何正确服用羟氯喹呢？服用羟氯喹需要主要什么呢？一般来说，由于个人体重差异，大部分患者羟氯喹推荐平均每日剂量有下列情况的患者，眼部检查的频次应该增加：每日剂量超过6.5mg/kg理想体重、肾功能不全、累计用药量超过200g、老年人以及视觉灵敏度受损。如出现任何视觉灵敏度、视野异常，或视乳头区（如色素改变、中央凹反射消失）或