抗心律失常药的致心律失常作用.ppt

抗心律失常药的致心律失常作用 心律失常抑制试验CardiacArrythmiaSuppressionTrial 氟 英 卡胺安慰剂 n 730 n 725 平均治疗天293300心律失常死亡33 4 5 9 1 2 总死亡56 7 7 22 3 0 Dr Wyse 陈旧性心肌梗死 频发室搏 30次 h 陈旧心梗合并EF 0 35和nsVT 5年死亡率高达50 心脏骤停 AAD 心衰 抗心律失常药死亡率增加的原因 负性肌力作用 致心律失常作用 抗心律失常药的致心律失常作用 Proarrhythmia 治疗剂量药物导致 诱发新的心律失常 几乎所有类型的心律失常 特别是尖端扭转性室速 TorsadesdePointes TdP 原有心律失常加重 发作时间延长 发作频率增加 病情加重 发生率 5 6 37 AAD致心律失常作用的机制 促折返形成减慢了传导速度 而对ERP无影响促心电学不均一性增加不均一地延长了各层心肌的ADP促自律性增加破坏了细胞内钙平衡导致EAD DAD I类AAD 环尾 环头 可激动间隙 Na通道阻滞剂引起持续慢室速 CoromilasJetal Circulation 1995 91 2245 2263 Flecainide Na通道阻滞剂减慢传导速度 但对ERP影响小 折返波震面更难与仍处在不应期的组织相会 折返不能终止 Na通道阻滞剂加快房扑心室率 心律平延缓房内传导 减慢房扑频率 使更多的房性激动通过房室结下传心室 引起1 1房室传导而加快心室率 房扑2 1 房扑1 1 房扑3 4 1 先后2次心律平140mg静推 心悸 胸闷 晕厥 无心悸 胸闷 胺碘酮150mg静推 III类AAD致TdP作用 医疗事故鉴定 59岁 男 发热 腹痛 黄疸3天血压增高12年B超 胆总管结石梗阻处理 ERCP 胆管引流 择期取石结果 腹痛缓解 发热黄疸消退 3天后出现室速伴晕厥 给予可达龙 150mgIV 150mgIV 600mgVD反复室速 24h内进行电复律19次 心源性休克死亡 一级甲等医疗事故 多点激动频率相当同时激动 Torsadedepointes Re entryorfocalactivity BrHeartJ1982 48 213 6 尖端扭转性室速 TDP Sanguinetti 1997 P T QRS QT QT III类AAD致心律失常作用 凡延长QT间期的AAD都有致TDP作用 RonT M细胞 M细胞占犬心室肌40 M细胞的Ikr与外膜层和内膜层细胞相似 但Iks电流只及外膜层和内膜层细胞的一半 LiuDW AntzelevitchCCirculationResearch 1995 76 351 365 M细胞 选择性IKr阻滞剂如sotalol ibutilide等可引起APD不均匀性延长进而引发TDP AntzelevitchC ShimizuW YanGX JCardiovascElectrophysiol1999 10 1124 1152 M细胞 TdP的发生机理 三层心肌不应期差异早期后除极透壁折返 心衰或心肌肥厚时 中层心肌Ikr APD 复极离散增大 EAD AAD诱发TdP的机理 心室肌细胞电生理异质性 electrophysidogicalheterogeneit AAD与TdP 常引起TDP药物 选择性IKr阻滞剂 逆使用依赖性 不常引起TDP药物 多钾通道阻滞剂 L钙通道阻滞剂 伊布利特8 3 索他洛尔4 1 多非利特3 3 胺碘酮 1 维拉帕米 AAD致TdP作用的防治 AAD致TdP危险性评价增加AAD诱发TdP的因素 TriangulationReverseuse dependenceInstabilityDispersion III类AAD致TdP危险性评价 TRIaD 胺碘酮 伊布利特 QT间期与QT离散度 W Haverkamp ThepotentialforQTprolongationandproarrhythmiabynon antiarrhythmicdrugs clinicalandregulatoryImplications EuropeanHeartJournal 2000 21 1216 1231 T波顶峰到T波结束的距离可反映透壁离散度 衰竭 肥大和缺血心肌细胞的电重构 钾通道功作下调 Ito Ikr Iks和Ik1 钙超载 EAD 钠 钙交换代偿性增强 DAD 增加药物诱发TdP的因素 低血钾心动过缓心室缺血 肥厚 衰竭大剂量代谢抑制房颤 女性HERG基因突变 CAST试验中心肌梗死深度对心脏猝死的影响ImpactoftheExtentofInfarctiononTotalDeath andCardiacArrestwithFlecainideandEncainideinCAST RelativeHazardRatios RHR P 0 04 Anderson etal Circulation 1994 EnhancedInducibilityofSustainedVentricularTachycardiaafterFlecainideAdministrationinCanineModelsofSubacuteMI N 142 VT Kou etal JACC 1987 Restivo etal Circulation 1995Ranger Nattel Circulation 1995 Coromilas etal Circulation 1995 心衰对心肌APD离散度的影响 FadiG TransmuralElectrophysiologicalHeterogeneitiesUnderlyingArrhythmogenesisinHeartFailure CircRes 2003 93 638 645 心衰时 中层心肌Ikr APD 复极离散增大 心衰和肥大心肌细胞电重构特征 钾通道功作下调 Ito Ikr Iks和Ik1 钙超载 EAD 钠 钙交换代偿性增强 DAD 阻滞Ikr Iks 使动作电位均匀性延长作用于失活通道 呈使用依赖性阻滞L型钙通道 IC500 25 M 减少EAD扩张血管改善心肌缺血 为什么胺碘酮致TDP作用小 Multaqreducestransmuraldispersionofventricularrepolarization Effectsofd SotalolandMultaqontransmuralrepolarizationofthedogventricle Sicouri etal JCardiovascPharmacolTher1997 2 27 Sicouri FundClinPharmacol1999 13 72 药物致TdP的处理 1 补充钾镁 补钾 复极离散度补镁 阻滞L型Ca通道 防止EAD2 提高心率 异丙肾或 和心脏起搏 异丙肾除提高心率外 还可激活Iks而缩短QT间期并降低复极离散度 阿托品 理想的抗心律失常 抗心律失常作用强而广谱