药品风险管理计划范例.doc

（说明：本案例的目的是更具体地向申请人说明应该如何使用RMP模板，部分内容被隐去，以字母代替或用覆盖，可能会影响到阅读者对文字内容的理解）A (商品名)风险管理计划签名页版本生效时间1.0YY年MM月DD日 获批上市时首次批准的RMP2.0YY年MM月DD日 （说明主要修订理由）3.0YY年MM月DD日 （说明主要修订理由）企业名称：公司代表：略公司代表联系方式：略公司地址：略批准时间：20YY年MM月DD日风险管理计划摘要产品信息商品名（中/英文）A (商品名) 活性成分（中/英文）X中国批准上市时间YY年MM月DD中国获批适应症癌（与说明书一致）风险概述重要的已识别风险风险1：肝脏毒性风险2：肺炎风险3： QTc间期延长风险4：心动过缓风险5：视觉障碍重要的潜在风险风险1：肾囊肿风险2：水肿风险3：白细胞减少症风险4：神经病变风险5：生殖毒性风险6：光敏感性重要的缺失信息人群1：肝功能损伤患者人群2：肾功能损伤患者人群3：老年患者人群4：儿童患者人群5：妊娠和哺乳妇女和育龄妇女人群6：服用CYP3A抑制剂/诱导剂、P 糖蛋白底物，质子泵抑制剂或H2拮抗剂的患者人群7：长期接受治疗的患者额外的药物警戒活动活动1：肝脏毒性/肺炎/ QTc间期延长/心动过缓/视觉障碍/肝功能损伤患者/肾功能损伤患者/老年患者/长期接受治疗的患者计划实施一项多国家批准后数据库监测研究（A038）。活动2：QTc间期延长在A005患者中进行的亚组研究活动3：QTc间期延长研究A014.活动4：视觉障碍研究A001，修订 #17活动5： 肝功能损伤患者研究 A012活动6：肾功能损伤患者研究（A020）活动7：与CYP3A 抑制剂，诱导剂，底物，质子泵抑制剂或H2拮抗剂间的药物相互作用研究A001 修订 #18活动8：与CYP3A 抑制剂，诱导剂，底物，质子泵抑制剂或H2拮抗剂间的药物相互作用研究 A035上市后有效性研究不适用额外的风险最小化措施措施1：制定患者信息手册使患者用药者了解癌和X治疗，包括不良药物反应和同X相关风险。它将解决所有相关不良药物反应，并着重关注视觉障碍和QTc间期延长。此外还计划纳入肺炎和肝脏毒性相关信息。措施2：准备制定治疗指南考虑使其他专职医务人员（例如全科医师）了解X治疗的相关方面。风险管理计划正文1. 产品概述中国注册申请获批时间YY年MM月DD批准文号略商品名（中/英文）A 活性成分（中/英文）X规格与剂型胶囊剂: 200mg, 250mg适应症癌（与说明书一致）用量用法推荐剂量X推荐给药方案为250mg口服，每日两次，持续用药。只要患者能够从治疗中得到临床获益就继续治疗。无论是否进食，都可以服用X。胶囊应该被整粒吞服。如果漏服了一剂X，则应该在患者记起时尽快服用，但是在距离下一次给药时间不足6小时的情况下，患者不应该服用漏服剂量。患者不应该为了弥补漏服剂量而在同一时间服用2剂药物。剂量调整可能需要根据个体安全性和耐受性中断给药和/或减少剂量。如果有必要减少剂量，则应该根据个体安全性和耐受性将X的剂量减少至200mg，每日口服两次，如果有必要进一步降低剂量，则减少到250mg，每日口服一次。是否有条件批准不适用全球首次获批时间YY年MM月DD备注不适用2. 安全性概述2.1 安全性概述汇总重要的已识别风险风险1：肝脏毒性风险2：肺炎风险3： QTc间期延长风险4：心动过缓风险5：视觉障碍重要的潜在风险风险1：肾囊肿风险2：水肿风险3：白细胞减少症风险4：神经病变风险5：生殖毒性风险6：光敏感性重要的缺失信息人群1：肝功能损伤患者人群2：肾功能损伤患者人群3：老年患者人群4：儿童患者人群5：妊娠和哺乳妇女和育龄妇女人群6：服用CYP3A抑制剂/诱导剂、P 糖蛋白底物，质子泵抑制剂或H2拮抗剂的患者人群7：长期接受治疗的患者2.2 目标适应症流行病学未见关于癌发生率的已发表数据。在美国（US），据估计，男性和女性中癌的发生率分别为87.3和 55.4 / 100,000。在欧洲，男性和女性的发生率分别为83/100,000和46/100,000，提示男性的发生率略高的趋势（在整个文献检索过程中，均可观察到这一点）。研究发现：美国的白种人以及马来西亚的中国人的癌发生率高于其它种族群体。对于癌的癌组织学亚型，欧洲国家中，男性和女性的发生率分别为3.5-26/ 100,000和1.1 - 18 /100,000，女性的发生率始终低于男性。尽管文献中尚无癌的发生率，但是若干研究报告了癌患者中该突变的流行率。在单项亚洲研究中，一般癌患者间，突变的流行率为4.9。在世界癌群体中，重排率为1.4- 13.5；流行率估计值略高可能是由于与相关的关键临床和人口统计学特征的预筛选所致。在癌癌亚群体中，突变流行率为0.45 - 18.0。在一定程度上，该范围的宽度可能是由于各国间取样的差异，以及地区差异和不同的检测方法所致。文献中未见癌群体的存活率估计值。对于总体癌患者，意大利研究中1年存活估计值为89，美国男性患者和女性患者则分别为51和60。比利时研究报告粗略2-年存活率大约为30.8。粗略5年存活率估计值为15-66，在癌百分数较高的群体中，估计值较低。在癌男性和女性患者中，粗略5年存活估计值分别为51和60，男性和女性的存活率中位数的特点与相同，女性中所观察到的存活时间（1.4年）长于男性（1年）。在涉及几十年内若干欧洲国家患者的大型研究中，在诊断1年后以及对于患者中的年轻组而言，存活率似乎更好。除了70和以上患者（它们的存活率随着时间的延长而稳步上升），在整个时间内，这些趋势都相对稳定。癌的癌亚组患者中，存活率似乎低于所有癌患者，粗略1年存活率为38.9- 64.9，癌患者的存活率较好。癌的癌亚组5年存活率为18 - 28，某些迹象表明这些比率随着时间的延长而增加。在患者中可能会发现大量合并症，如先前浸润性恶性肿瘤、糖尿病、心脏病和健康相关行为（如吸烟）。对National Library of Medicine Entrez-Pubmed数据库进行了主要文献和综述文章（报告被认为与相关的5种常见合并症的流行率和死亡率：慢性呼吸疾病（包括慢性阻塞性肺病（COPD）和慢性支气管炎），外周血管疾病（PVD），心血管事件（包括心血管死亡，非致命性心肌梗死（MI），非致命性休克和充血性心衰）、糖尿病和人乳头状瘤病毒（HPV）感染）进行了检索。由于的流行病学数据非常有限，故将这些检索拓宽，以包括患者。同时，因为文献提示多数患者患有癌，故也回顾分析了专门报告癌癌患者合并的研究。（此处将详细检索结果略去，申办方提交正式文件时应包含）无X暴露时，人群中与11种重要已确认和潜在风险相关的发生率、流行率和死亡率方面的现有文献。感兴趣的已确认风险为肝脏毒性、肺炎、QTc间期延长、心动过缓和视觉障碍。感兴趣的潜在风险为肾囊肿、白细胞减少症、神经病变和光敏感性。当National Library of Congress Entrez-Pubmed数据库中突变的患者中这些风险的背景流行病学方面的文献时，拓宽文献检索以包括所有患者。同时也总结（如果有）了癌患者中这些风险的数据，因为文献提示多数患者均存在癌。当无法获得群体研究时，则对群体随机临床试验（未涉及X）的安慰剂组或治疗组也进行了回顾分析并予以总结。由于各个临床试验间随访事件差异非常低，故不能直接比较研究见的发生率和死亡率。（此处将详细检索结果略去，申办方提交正式文件时应包含）2.3 重要的已识别风险肝脏毒性MedDRA术语： 肝脏相关的检验结果、体征和症状（狭义标准化MedDRA查询词SMQ）胆汁淤积和肝源性黄疸（狭义SMQ）非感染性肝炎（狭义SMQ）肝功能衰竭，肝纤维化和肝硬化以及其他肝功能损害相关病症（狭义SMQ）认定为重要已识别风险的原因风险机制：通过CYP3A的肝脏代谢是X消除的主要途径。非临床数据：在大鼠、家犬和猴子中，X给药长达3个月，未观察到肝酶升高（ALT、AST和/或-谷氨酰转GGT）的组织学相关性。在大鼠和家犬中证明了随X观察到的肝酶升高具有可逆性。临床：1、 目标适应症特征：没有报告非小细胞肺癌患者中肝脏毒性流行率的研究。在临床试验中，一般肝脏毒性的发生率范围为0到28.6，细胞溶解性肝脏毒性和胆汁淤积性肝脏毒性以及-谷氨酰转肽酶升高的比率也处于此范围内。更大范围的发生率范围可见于碱性磷酸酶升高（0至53，1级毒性的发生率较高）、转氨酶升高（0至40）、胆红素升高（0至40，在一个单项IV期癌的联合试验中的发生率不同寻常的高，为98.1）、血清转氨酶升高（0至43.8，1或2级毒性的发生率较高）。2、临床数据： 研究A001和A005（使用X 250 mg BID治疗的患者；N588）： 按严重程度（CTCAE级别）给出的可能兼有肝脏毒性的全因AE数目（）MedDRA PT1级2级3级4级总计丙氨酸氨基转移酶升高36（6.1）18（3.1）25（4.3）5（0.9）84（14.3）天冬氨酸氨基转移酶升高38（6.5）10（1.7）13（2.2）1（0.2）62（10.5）肝功能异常2（0.3）1（0.2）003（0.5）肝功能检查异常1（0.2）02（0.3）03（0.5）血液胆红素升高1（0.2）001（0.2）2（0.3）-谷氨酰转移酶升高2（0.3）0002（0.3）肝酶升高1（0.2）01（0.2）02（0.3）转氨酶升高2（0.3）1（0.2）003（0.5）细胞溶解性肝炎002（0.3）02（0.3）肝损害01（0.2）001（0.2）肝脏毒性001（0.2）01（0.2）高胆红素血症1（0.2）0001（0.2）肝脏疾病0 1（0.2）001（0.2）肝周不适1（0.2）0001（0.2）AE总数111（18.9）来源：表13.6.10.4.1 按严重程度（CTCAE级别）给出的可能兼有肝脏毒性的治疗相关性AE的数目（）MedDRA PT1级2级3级4级总计丙氨酸氨基转移酶升高30（5.1）17（2.9）20（3.4）4（0.7）71（12.1）天冬氨酸氨基转移酶升高33（5.6）8（1.4）10（1.7）051（8.7）肝功能异常2（0.3）1（0.2）003（0.5）肝功能检查异常1（0.2）02（0.3）03（0.5）-谷氨酰转移酶升高2（0.3）0002（0.3）肝酶升高1（0.2）01（0.2）02（0.3）转氨酶升高2（0.3）01（0.2）03（0.5）细胞溶解性肝炎002（0.3）02（0.3）肝损害01（0.2）001（0.2）肝脏毒性001（0.2）01（0.2）高胆红素血症1（0.2）0001（0.2）肝脏疾病01（0.2）001（0.2）AE总数95（16.2）来源：表13.6.10.4.2 研究A001和A005中可能兼有肝脏毒性的全因AE的结果汇总表（数目）风险已康复未康复a总计肝脏毒性50（8.5）61（10.4）111（18.9）来源：表13.6.13（a）包括缺失结果和未知结果。因为样本量小，所以不适用于使用置信区间。不过，可能兼有肝脏毒性的治疗相关性AE很常见，发生率为16.2。3、识别和分析相关危险因素：未识别到特殊的风险群体或风险因素。可预防性：尚未明了哪些患者在使用X治疗期间发生肝脏毒性的风险可能增加。所有患者都应该每月测定一次转氨酶、总胆红素水平，出现临床指征时增加测定频率。肝酶升高患者中的X剂量下调：在3-4级ALT或AST升高（1级胆红素）的情况下，中断X给药，直到恢复到1级或基线后再继续用药，200 mg，每日两次。在2-4级ALT或AST升高且同时发生2-4级总胆红素升高（无胆汁淤积或溶血）的情况下，X永久停药。对获益风险/公共卫生健康的影响X暴露后，有些患者可能会发生显著性肝功能检测结果（LFT）升高。主要通过要求永久停药（患者无法从X获益）的频率以及住院治疗和危及生命的或致死性肝脏毒性病例的出现频率确定X相关性肝脏毒性对公众健康的影响。肺炎MedDRA术语：间质性肺疾病（狭义和广义）SMQ认定为重要已识别风险的原因风险机制：尚未明了肺炎的潜在机理与X用药之间是否相关。非临床数据：在X给药3个月的大鼠肺中观察到泡沫状巨噬细胞，归因为磷脂质病。该观测结果具有可逆性，不视为不良结果。在安全性药理学或毒性研究中未识别到其他呼吸效应。临床：1、目标适应症特征：一项已发表的流行病学研究表明，间质性肺病的发生率范围为每1000人-周1.7到4.5例。回顾性综述报告的发生率估计值范围为2.7至13.3。4项随机试验中接受安慰剂治疗的癌患者发生间质性肺病类事件的比率范围为0.2至3.0。在临床试验中接受化疗或放射治疗的癌患者中，肺炎的发生率估计为3.0至47.0。发生率估计值较高，与放射治疗相吻合，3项患者接受放射治疗的研究中，肺炎发生率估计值分别为23.1、37.1和47.0。另一个高发生率估计值（34.5）涉及一项只有12例患者的剂量递增试验。去除这些研究之后，肺炎发生率降低，估计范围为3.0至15.0。上述描述性流行病学研究中估计的间质性肺部疾病类型事件发生率范围为2.5至10.7。2、临床数据： 研究A001和A005（使用X 250 mg BID治疗的患者；N588）： 按严重程度（CTCAE级别）给出的兼有肺炎的全因AE数（）MedDRA PT1级2级3级4级5级 总计急性呼吸窘迫综合征001（0.2）1（0.2）02（0.3）细支气管炎1（0.2）00001（0.2）肺炎1（0.2）2（0.3）4（0.7）2（0.3）1*（0.2）10（1.7）放射性肺炎1（0.2）2（0.3）0003（0.5）AE总数 16（2.7）来源：表13.6.10.1.1 * 致死性病例报告为 SAE（病例2010014601，研究A005，PID 10211001） 按严重程度（CTCAE级别）给出的可能兼有肺炎的治疗相关性AE的数目（）MedDRA PT1级2级3级4级5级总计肺炎1（0.2）1（0.2）4（0.7）2（0.3）1*（0.2）9（1.5）AE总数9（1.5）来源：表13.6.10.1.2 * 致死性病例报告为 SAE（病例2010014601，研究A005，PID 10211001） 研究A001和A005中可能兼有肺炎的全因AE结果汇总表（数目）风险已康复未康复a总计肺炎13（2.2）3（0.5）16（2.7）来源：表13.6.13（a）包括缺失结果和未知结果。因为样本量小，所以不适用于使用置信区间。不过，可能兼有肺炎的治疗相关性AE常见，发生率为1.53、识别和分析相关危险因素：在接受X给药的患者中，目前没有发生肺炎的任何已知风险群体或风险因素。正在使用X进行治疗时可能使肺炎风险增加的相关因素包括先前存在的肺病史，既往或合并使用已知具有肺毒性的药物抗生素（呋喃妥因，两性霉素B，米诺环素）；化疗药物（博莱霉素，氨甲喋呤，环磷酰胺）；抗心律失常药（胺碘酮）、放射治疗、免疫抑制导致肺炎（细菌，病毒，真菌，或原生动物）、过敏性肺病易感人群、自身免疫性疾病（全身性红斑狼疮，类风湿关节炎等）、职业性暴露（烟雾，灰尘，硅氧烷，石棉）以及其他因素。此外，潜在恶性肿瘤，特别是淋巴管转移瘤，也可能增加肺炎的风险，额外混淆诊断可预防性：没有可以减少X相关性肺炎的发病率或降低严重程度的任何已知预防措施。同时也不能预测哪些患者可能发展为肺炎，无论是否伴有发热，迅速识别新的或加重咳嗽、缺氧症、呼吸困难都可能最大限度地降低肺炎的严重程度。在说明书的【注意事项】一节提到了肺炎。被诊断为肺炎，但不能归因癌进展、其他肺部疾病感染或辐射效应的患者应该永久停用X。对获益风险/公共卫生健康的影响使用X治疗的患者可能会发生肺炎。认为潜在的公众健康影响微乎其微。 QTc间期延长MedDRA 术语：扭转型室性心动过速/QT间期延长（狭义和广义）SMQ认定为重要已识别风险的原因风险机制：X抑制 hERG 钾电流，IC20 和 IC50 分别为 0.3M （135 ng/mL） 和 1.1 M 495 ng/mL）。这个药物除了对hERG钾通道有作用之外，还已经知道了它是一种钙离子通道拮抗剂，表明X是一种混和离子通道阻滞剂。非临床数据：临床前毒理学表明使用X可能会导致心率减少、血压下降和心肌收缩力下降，以及左心室舒张末压（LVEDP）降低。对心电图（ECG）参数可能的影响为PR、QRS和QT间期增加。临床：1、目标适应症特征：患者中QTc间期延长的流行率没有公开发表的资料。已经发表的临床试验资料显示接受化疗和/或凡德他尼治疗的患者中QTc间期延长的发生率为8.1 到39.6。2、临床数据： 研究A001 和 A005 （使用X 250 mg BID治疗的患者；N=588）： 按严重程度（CTCAE级别）给出的可能兼有QTc间期延长的全因AE数（）MedDRA PT1级2级3级合计晕厥3 （0.5） 1 （0.2） 12 （2.0） 16 （2.7）心电图 QT间期延长4 （0.7） 3 （0.5） 3 （0.5） 10 （1.7） AE合计26 （4.4） 来源： 表 13.6.10.2.1 按严重程度（CTCAE级别）给出的可能兼有QTc间期延长的与治疗相关性AE数（）MedDRA PT1级2级3级合计心电图 QT间期延长3 （0.5） 3 （0.5） 2 （0.3） 8 （1.4） 晕厥003 （0.5） 3 （0.5） AE合计11 （1.9） 来源：表 13.6.10.2.2 在研究A001和 A005中伴有QTc间期延长的全因AE的结果总结（人数） 风险已康复未康复a合计QTc间期延长24 （4.1）2 （0.3）26 （4.4）来源:表 13.6.13（a） 包括缺失结果和未知结果因为样本量小，所以置信区间不适用。然而，治疗相关性AE伴有可能的QTc间期延长很常见，发生率为 1.9。3、识别和分析相关危险因素：未识别出特定的使患者易于发生有症状的QTc间期延长的风险因素。但是，因为血药浓度和QTc间期延长之间有相关关系，所以有可能体重较轻的患者比体重较重的患者的 QTc增加更多。这是否也增加了有症状的QTc间期延长的风险仍不清楚。基于已知的QTc间期延长的一般风险因素，用X治疗时，可能伴随着发生QTc间期延长的风险增加的患者因素包括已经存在的一些病症，如长QT综合症、心率失常史、电解质紊乱、心脏局部缺血和同时使用了可能导致QTc间期延长的药物。可预防性：在使用了X后哪些患者发生有症状的QTc间期延长的风险增加仍不清楚。没有特定的预防措施来降低用X治疗的患者的QTc间期延长的发生率或减缓QTc间期延长的严重程度，然而，一旦出现QTc间期延长，可减少给药剂量。因此，应当考虑在治疗中定期监测心电图和电解质（钙、镁、钾）。一旦出现3级QTc间期延长，应停止使用X，直到恢复至小于等于1级，或恢复到基线。然后可以再开始治疗，剂量为200mg，口服，每日两次（如果复发，将剂量进一步减至250mg每日一次）。一旦出现四级QTc间期延长，应永久停止使用X。对获益风险/公共卫生健康的影响在使用X后，一些患者会出现QTc间期延长。 QTc间期延长会导致严重心律失常（扭转型室性心动过速），这会导致死亡。心动过缓MedDRA 术语:PT编码10006093：心动过缓PT编码10040741：窦性心动过缓PT编码10040738：窦性停搏PT编码10049765：缓慢性心率失常PT编码10019301：心率减缓认定为重要已识别风险的原因风险机制：尽管拮抗剂的效应是未知的，但是人类心房中的5-HT4受体与心动过速有关。对于心率的影响也与X对于多巴胺摄取转运器的抑制作用有关。非临床数据：在麻醉的心血管家犬研究中，给予X会产生血液动力学效应。在大于等于84 ng/mL的剂量（未结合的；大于等 于人类250mgBID给药后未结合的峰浓度的2.2倍）下观察到心率降低，可能与5-HT4受体拮抗作用有关。临床：1、目标适应症特征：患者中心动过缓的流行率没有公开发表的资料。在患者中进行的四个临床试验中，心律失常的发生率为3.8 到 25。在一个38名土耳其化疗的患者中进行的一个单独的试验报告了窦性心动过缓的发生率为5.3 到 10.5，不论治疗方式。2、临床数据： 研究 A001 和A005 （使用X 250 mg BID治疗的患者；N588）: 按严重程度（CTCAE级别）给出的可能兼有心动过缓的全因AE数（）MedDRA PT1级2级3级合计心动过缓14 （2.4） 2 （0.3） 016 （2.7） 窦性心动过缓8 （1.4） 008 （1.4） AE合计24 （4.1） 来源：表 13.6.12.3.1 按严重程度（CTCAE级别）给出的可能兼有心动过缓的与治疗相关性AE数（）MedDRA PT1级2级3级合计心动过缓11 （1.9） 2 （0.3）13 （2.2） 窦性心动过缓7 （1.2） 07 （1.2） AE合计20 （3.4） 来源：表 13.6120.3.2 在研究A001和 A005中伴有心动过缓的全因AE的结果总结（人数） 风险已康复未康复a合计心动过缓11 （1.9）13 （2.2）24 （4.1）来源：表 13.6.13（a） 包括缺失结果和未知结果因为样本量小，所以置信区间不适用。然而，治疗相关性AE伴有可能的心动过缓很常见，发生率为3.4。3、识别和分析相关危险因素：未识别出特定的使患者易于发生心动过缓的风险群体或风险因素。但是，先前有过心动过缓、窦房结功能障碍、房室传导障碍、以及同期使用了影响心率的药物如-受体阻滞剂都会增加心动过缓的风险。可预防性：在使用了X后哪些患者发生心动过缓的风险增加仍不清楚。没有预防措施来降低用心动过缓的发生率或减缓其严重程度。心动过缓通常是没有症状的。如果诊断出有症状的心动过缓，应中止使用X，或减少用量，或不再使用，并根据护理标准采取适当的管理措施。这些措施可能包括调整合并用药的剂量。对获益风险/公共卫生健康的影响对于用X治疗的患者的潜在的对公共健康的影响仍未知，但是很可能是非常有限的。使用X后，一些患者也许会出现心动过缓；但是，有症状的心动过缓很可能隐含着一个相对罕见的事件。视觉障碍MedDRA 术语:视网膜疾病（窄和宽） SMQ PT编码10013036：复视PT编码10019099：目晕PT编码10008795：色视症认定为重要已识别风险的原因风险机制：尚不明确。 非临床数据：在大鼠中进行的一项暗适应研究中对于视网膜功能的影响进行了观察。显示出在暗适应中有一个延期；但是，达到暗适应的能力不受影响。临床：1、目标适应症特征：服用X后出现视觉障碍风险增加相关的风险群体或风险因素仍未知。一般视觉障碍的发生率为0 到 38，较低级别的视觉障碍的发生率较高。在一个II期试验的34名化疗患者中，所有治疗方式下，1/2级视力模糊的发生率为5到38，1/2级视觉障碍的发生率为5到31，复视的发生率为0到10。 在一个III期试验的367名化疗患者中，所有治疗方式下，所有级别的视觉障碍的发生率为1 （2/187） 到 2 （4/181）。2、临床数据： 研究 A001 和 A005 （使用X 250 mg BID治疗的患者；N588）: 按严重程度（CTCAE级别）给出的可能兼有视觉障碍的全因SAE数（）MedDRA PT1级2级3级合计视力损害237 （40.3） 3 （0.5） 1 （0.2）241 （41.0） 光幻视52 （8.8） 1 （0.2） 053 （9.0） 视觉模糊23 （3.9） 7 （1.2） 030 （5.1） 复视8 （1.4）1 （0.2） 09 （1.5） 视野缺损6 （1.0） 006 （1.0） 玻璃体漂浮物17 （2.9）0017 （2.9）眼障碍5 （0.9）1 （0.2）1 （0.2）7 （1.2）眼出血1 （0.2）001（0.2）目晕1 （0.2）001 （0.2）畏光8 （1.4）008 （1.4）黄斑病1 （0.2）001 （0.2）视网膜病症1 （0.2）001 （0.2）视网膜出血2 （0.3）002 （0.3）视网膜水肿1 （0.2）001 （0.2）视敏度降低2 （0.3）002 （0.3）玻璃体脱离4 （0.7） 004 （0.7）SAE合计341 （58.0） 来源：表 13.6.12.4.1 按严重程度（CTCAE级别）给出的可能兼有视觉障碍的与治疗相关性SAE数（） MedDRA PT1级2级3级合计视力损害227 （38.6） 3 （0.5） 1 （0.2）231 （39.3） 光幻视49 （8.3） 1 （0.2） 050 （8.5） 视觉模糊18 （3.1） 5 （0.9） 023 （3.9） 复视8 （1.4） 1 （0.2） 09 （1.5） 视野缺损6 （1.0） 006 （1.0） 玻璃体漂浮物16 （2.7） 0016 （2.7） 眼障碍5 （0.9） 1 （0.2）06 （1.0）畏光7 （1.2）007 （1.2）目晕2 （0.3）002 （0.3）黄斑病1 （0.2）001 （0.2）视网膜病症1 （0.2）001 （0.2）视网膜出血1 （0.2）001 （0.2）视敏度降低2 （0.3）002 （0.3）玻璃体脱离2 （0.3）002 （0.3） SAE合计327 （55.6）来源：表 13.6.12.4.2 在研究A001和 A005中伴有视觉障碍的全因SAE的结果总结（人数） 风险治愈未痊愈a合计视觉障碍127 （21.6）214 （36.4）341 （58.0）来源：表 13.6.13（a） 包括缺失结果和未知结果因为样本量小，所以置信区间不适用。然而，治疗相关性SAE伴有可能的视觉障碍非常常见，发生率为55.4。3、识别和分析相关危险因素：服用X后出现视觉障碍风险增加相关的风险群体或风险因素仍未知。可预防性：在使用了X后哪些患者发生视觉症状的风险增加仍不清楚。没有预防措施来降低用视觉症状的发生率或减缓其严重程度。出现视觉症状通常不需要停药或减量。对获益风险/公共卫生健康的影响用X治疗的大部分患者在给药后都会出现轻度的通常为一过性的视觉症状。对X导致的视觉症状仍未完全描述其特征，但是它们通常被描述为视觉影响的阴影或“条纹”，伴有光环境的变化。 对公共健康的潜在影响未明确说明，但是因为这些症状不严重且持续时间也不长，所以影响是有限的。出现视觉缺陷的患者会影响安全驾驶或操作机器能力，在不良反应持续时应注意。2.4重要的潜在风险肾囊肿MedDRA 术语：PT编码10038351：肾脓肿PT编码10038423：肾囊肿PT编码10038425：肾囊肿切除PT编码10059846：肾囊肿出血PT编码10058596：肾囊肿感染PT编码10049814：肾囊肿破裂认定为重要已识别风险的原因风险机制：有几个因素与肾囊肿的发展有关。 在一个细胞培养模型中，环磷酸腺苷（cAMP）在表皮生长因子存在的条件下显示出有促进囊肿扩大的作用（Neufeld，1992）。肝细胞生长因子（HGF）也起到了突出的作用。HGF参与了多种生物过程，如发育、组织再生和肿瘤进展。HGF为一种已知的有丝分裂原，对内皮细胞、上皮细胞和黑色素细胞起作用（Matsumoto，1992）。HGF为分泌的HGF前体经HGF活化剂（HGF-A）活化的产物。HGF-A主要但不是唯一在肝脏中生成，以一个无活性的酶原形式在血液中循环。在组织受损和炎症的情况下，做为应答，这种酶原可以被 凝血酶活化。 在肾脏中，HGF在间充质细胞、肾小球系膜和间质基质细胞中表达，而HGF酪氨酸蛋白激酶受体（c-Met） 在非间充质细胞中表达，如那些肾小管上皮细胞。HGF和c-Met 的表达可以介导培养的上皮细胞中的内腔形成（Tsarfaty，2002），且HGF和c-Met的共同表达可引起间叶细胞到上皮细胞的转化 （Tsubouchi，1992）。Horie，1994 发现HGF存在于肾囊肿中，浓度约为血液中发现量的近10倍，推测HGF和c-Met的错乱表达与管状囊性上皮细胞中的去分化作用和极性消失有关。而且，他们认为在囊肿中升高的HGF浓度与HGF和c-Met在囊肿壁内的共同表达这项发现提示自身内分泌机制 促进了囊肿形成。基于它们的发现，Horie 1994 提出在HGF/c-Met的信号转导中的药物介入可为肾囊肿的治疗提供新的治疗方法 。 Konda 2004 发现患有获得性肾囊肿疾病（ARCD）的患者中肾小管细胞和囊性上皮细胞中HGF和c-Met的表达增加。发现HGF mRNA和蛋白以及c-Met蛋白在ARCD相关的RCC中非肿瘤和肾细胞癌（RCC）区表达上调。他们推断HGF/c-Met通路也许不只促进管状增生和囊肿形成，而且也促进了肿瘤转化和RCC发展。看来在肾脏中HGF-A的活性被两种类型的HGF活化剂抑制剂（HAI-1和 HAI-2）从生理学方面缩减了，这两种抑制剂是在肾小管上皮细胞内表达的（Yamauchi，2004）。在切除了的RCC组织中，观察到了HAI表达减少，相对于正常的肾脏中的水平而言，这提示HGF前体活化可以在RCC组织中被增强。 这些发现具有潜在的意义，因为复合性肾囊肿可与包括多室囊性RCC（MCRCC）在内的RCC相关，而MCRCC代表了RCC的一种亚型，特征为缺少一个显著的固体组分的多室囊性肿块，如一个可扩张的结节，并有规则的薄囊壁和隔膜。 MCRCC 通常很少诊断出且只占RCC病例的一小部分（1-3），并显示出较低的进行性（Aubert 2005；Nassir 2002）。在用X治疗中观察到了可溶性c-Met呈现剂量依赖性增加，所描述的促进囊肿形成的潜在因素与用X治疗的患者中囊肿形成的病理机理的精确的相关性仍不清楚。非临床数据：不适用临床：1、目标适应症特征：在医学文献中没有关于的患者发生肾囊肿或复合性肾囊肿的发生率或流行率的资料。在研究A001 （85），A005 （134），和A07 （53）的患者中进行的一个内部的放射学回顾显示各种肾囊肿（单纯性和复合性）的基线发生率为26，复合性肾囊肿的发生率为4。2、临床数据： 研究A001 和 A005 （使用X 250 mg BID治疗的患者；N588）： 按严重程度（CTCAE级别）给出的可能兼有肾囊肿的全因SAE数（）MedDRA PT一级二级三级合计肾脓肿01 （0.2）01 （0.2）肾囊肿0 1 （0.2）1（0.2）2 （0.3）SAE合计3 （0.5）来源：表 13.6.10.8.1 按严重程度（CTCAE级别）给出的可能兼有肾囊肿的与治疗相关性SAE数（）MedDRA PT一级二级三级合计肾脓肿01 （0.2）01 （0.2）肾囊肿0 1 （0.2）1（0.2）2 （0.3）SAE合计 3 （0.5）来源：表 13.6.10.8.2 在研究A001和 A005中伴有肾囊肿的全因SAE的结果总结（人数） 风险已康复未康复a合计肾囊肿1 （0.2）2 （0.3）3 （0.5）来源：表 13.6.13（a） 包括缺失结果和未知结果因为样本量小，所以置信区间不适用。然而，治疗相关性AE伴有可能的肾囊肿很常见，发生率为0.5。3、识别和分析相关危险因素：未识别出在接受X治疗下能增加肾囊肿发展的风险的特定的风险分组。性别或潜在增加暴露量（由于低体重）是否与肾囊肿的发展有因果关联仍不清楚。很可能先前患有肾囊肿的患者在使用X时发生新的（或增大的）肾囊肿的风险增加。在入组A001 和A005的患者中，先前患有肾囊肿的患者有57人，其中13人（23）出现了单纯性或复合性囊肿，或两者并存，而在先前未患有肾囊肿的162名患者中，14人（9）出现上述情况。可预防性：在使用了X治疗的患者肾囊肿的发展如何预防仍不清楚。对获益风险/公共卫生健康的影响用X治疗的患者中的肾囊肿的发展未显示有显著的公共健康影响。水肿MedDRA术语：血管性水肿（广义和狭义）SMQ认定为重要已识别风险的原因风险机制：尚未确定X相关水肿的发生机制，尽管其看似c-Met抑制剂的类效应（Sharma，2011）。由于缺乏与心功能不全或损伤相关的不良事件报告，水肿似乎与心功能的恶化不相关。非临床数据：不适用临床：1、目标适应症特征：在流行病学研究中，患者中水肿的发生率范围为3至15（Eguia，2011；Chang，2010；Schallier，2010；Thomas，2004）。 在一项涉及、MDM或其他实体瘤（Eugia，2011） 患者的研究中，水肿发生率的估计值较高（13至15），在仅涉及患者的三项研究中（Chang，2010；Schallier，2010；Thomas，2004）较低（3至8）。接受安慰剂治疗的患者中，任何等级外周水肿事件的发生率为6，在一项随机化3期试验中3或4级事件的发生率为1（Thatcher，2005）。2、临床数据：研究A001和A005（使用X 250 mg BID治疗的患者；N588）： 按严重程度（CTCAE等级）给出的兼有水肿的全因SAE数（）MedDRA PT1级2级3级缺失或不详总计气哽2（0.3）0002（0.3）结膜水肿01（0.2）001（0.2）药物过敏1（0.2）0001（0.2）眼睛水肿1（0.2）0001（0.2）眼睛肿胀1（0.2）0001（0.2）眼睑水肿2（0.3）0002（0.3）面部水肿12（2.0）2（0.3）0014（2.4）全身水肿001（0.2）01（0.2）过敏反应1（0.2）1（0.2）002（0.3）唇部肿胀0 1（0.2）001（0.2）局部肿胀1（0.2）0001（0.2）局部水肿3（0.5）2（0.3）005（0.9）鼻塞1（0.2）0001（0.2）水肿24（4.1）11（1.9）2（0.3）037（6.3）外周水肿118（20.1）43（7.3）3（0.5）1（0.2）165（28.1）眼眶周围水肿11（1.9）00011（1.9）咽部水肿1（0.2）0001（0.2）肿胀1（0.2）0001（0.2）面部肿胀5（0.9）0005（0.9）荨麻疹2（0.3）1（0.2）003（0.5）内脏水肿001（0.2）01（0.2）喘鸣10（1.7）4（0.7）0014（2.4）SAE总计215（36.6）来源：表13.6.10.10.1 按严重程度（CTCAE等级）给出的兼有水肿的治疗相关性AE数（）分类MedDRA PT1级2级3级总计眼睑水肿2（0.3）002（0.3）面部水肿9（1.5）2（0.3）011（1.9）全身水肿001（0.2）1（0.2）唇部肿胀01（0.2）01（0.2）局部肿胀1（0.2）001（0.2）水肿16（2.7）5（0.9）021（3.6）外周水肿88（15.0）33（5.6）0121（20.6）眼眶周围水肿11（1.9）0011（1.9）面部肿胀1（0.2）001（0.2）荨麻疹1（0.2）1（0.2）02（0.3）内脏水肿001（0.2）1（0.2）喘鸣1（0.2）1（0.2）02（0.3）SAE总计153（26.0）来源：表13.6.10.10.2 研究A001和A005中符合水肿的全因SAE的结果总结（数量）风险已康复未康复总计水肿69（11.7）146（24.8）215（36.6）来源：表13.6.13（a）包括缺失结果和未知结果由于样本规模较小，不适用置信区间。然而，与可能水肿一致的治疗相关性AE非常常见，发生频率为26.0。3、识别和分析相关危险因素：未识别可能造成患者发生与X治疗相关水肿的特定风险群体或风险因素。可预防性：尚不明确如何预防X治疗的患者发生水肿。对获益风险/公共卫生健康的影响X治疗的患者中，似乎不存在发生水肿导致的显著公众健康影响，因为大部分事件的严重程度为1和2级。白细胞减少症MedDRA术语：造血白细胞减少（狭义和广义）SMQ认定为重要已识别风险的原因风险机制：尚不明了与X相关的白细胞减少症潜在机理，但可能与X的c-Met/HGFR活性相关。非临床数据：动物中，骨髓可被确定为目标器官；对大鼠和猴子给药X的毒性研究中，可观察到细胞过少。在犬中，可观察到总白细胞计数（WBC）、中性白细胞、淋巴细胞和外周嗜酸性细胞升高；红细胞计数（RBC）、血红蛋白和红细胞压积降低。临床：1、目标适应症特征：在患者中进行的描述性流行病学研究中，嗜中性白细胞减少症的发生率范围为25.0至42.5。这些描述性流行病学研究中患者的白细胞减少症发生率范围为0