直击餐后 更快更强更安全.ppt

改善胰岛素早时相分泌的临床价值 胡仁明复旦大学附属华山医院内分泌科 复旦大学内分泌糖尿病研究所 直击餐后更快更强更安全 UKPDS ADVANCE VADT等针对2型糖尿病患者强化血糖控制的研究中 对于大血管事件均未出现显著性差异 观察时间更长 15年对于2型糖尿病患者 尤其是伴有心血管危险因素的患者更是应该强调多因素治疗干预控制 强化血糖控制达标的意义 国际大型的循证医学研究UKPDS研究证实 第一时相与餐后高血糖 定义及检测 第一时相与糖尿病进展 干预措施 内容提要 那格列奈直击餐后 更快更强更安全 05100 时间 分钟 第一时相 第二时相 基础 葡萄糖刺激 生理性胰岛素分泌 定义 AndreaCaumoandLivioLuzi AmJPhysiolEndocrinolMetab2004 287 371 385 时间 分 时间 分 胰岛素浓度 pmol l 胰岛素浓度 pmol l 正常 正常 第一时相 早时相 第一时相胰岛素分泌的测定 早时相胰岛素分泌的测定 第一时相与餐后高血糖 定义及检测 第一时相与糖尿病进展 干预措施 内容提要 那格列奈直击餐后 更快更强更安全 既往认识 胰岛素分泌不足 胰岛素抵抗 2型糖尿病 潘长玉主译 Joslin糖尿病学 北京 人民卫生出版社 2007 5 第一时相 早时相 胰岛素分泌的生理意义 抑制肝脏内源性葡萄糖产生促进肝脏 肌肉 脂肪组织对葡萄糖的快速摄取抑制脂解 减少游离脂肪酸浓度 抑制急性高糖抑制急性高糖导致的细胞炎症因子高表达 早时相胰岛素分泌消失的后果 餐后显著高血糖餐后高甘油三酯血症餐后血游离脂酸得不到有效控制餐后高血糖刺激后期胰岛素分泌 导致高胰岛素血症 增加低血糖 早时相胰岛素分泌缺失是餐后血糖升高的根本原因 90 108 126 144 162 180 198 216 234 2 小时血糖 mg dL 2小时胰岛素的浓度 pmol L r 0 52P 0 01 2 小时血糖 mg dL 30分钟胰岛素的反应 pmol L 0 120 240 360 480 600 90 108 126 144 162 180 198 216 234 r 0 75P 0 0001 AdaptedfromMitrakouAetal NEnglJMed1992 326 22 29 277比马印第安人中 第一时相胰岛素分泌缺陷在IGT向T2DM进展中发挥重要作用 ReavenGM etal Diabetologia1989 32 53 55 AIR U ml M Iow mg kgEMBS min NFG NGT 第一时相胰岛素分泌缺陷在IGT向T2DM进展中发挥重要作用 AIR与DM发病呈负相关关系 LaaksonenDE etal Annalsofmedicine2008 40 303 311 根据多样本静脉葡萄糖耐量试验测定的胰岛素敏感性指数1 SD变化评定的发展成2型糖尿病的相对风险 95 CI FSIGT 模型1a 模型2b 模型3c 模型4d SIAIRAIR 校正 DI 0 82 0 51 1 30 0 55 0 42 0 73 0 55 0 42 0 73 0 38 0 25 0 59 0 80 0 50 1 26 0 54 0 41 0 72 0 54 0 41 0 72 0 38 0 25 0 59 1 09 0 67 1 80 0 67 0 46 0 97 0 66 0 46 0 97 0 53 0 30 0 92 2 08 1 00 4 95 0 66 0 45 0 98 0 66 0 45 0 98 0 49 0 27 0 91 a模型1 根据年龄 性别和随机分组进行校正 b模型2 根据模型1和AIR 对SI 或SI 根据AIR 校正的AIR和DI 进行校正 c模型3 根据模型2和基线空腹及餐后2小时血糖进行校正 d模型4 根据模型3和BMI进行校正 AIR 急性胰岛素反应 DI 处置指数 FSIGT 多样本静脉葡萄糖耐量试验 SI 胰岛素敏感性指数 SI adjustedAIR AIR根据SI回归分析进行校正 358名非糖尿病比马印第安人 在平均7 6年随访中61名进展为T2DM 按照基线时胰岛素敏感性 M值 正糖高胰岛素钳夹 第一时相胰岛素分泌 AIR IVGTT 水平分类 比较12年T2DM累积发病率 N 71 N 107 N 108 N 72 各组间均有统计学意义 BuntJC etal DiabetesMetabResRev2007 23 304 310 M值 AIR 2DM累积发病率 累积发生率 随访时间 年 在IR基础上 早时相胰岛素分泌缺陷决定了IGT向T2DM的进展 胰岛素抵抗 2型糖尿病 第一时相 早时相 胰岛素分泌缺陷 胰岛素分泌不足 在胰岛素抵抗的基础上 第一时相 早时相 胰岛素分泌缺陷决定了IGT向T2DM的进展 AIR在NC组 初发组 SU有效组 SU继发失效组 40例正常对照 101例T2DM 初发组35例 SU有效组32例 SU继发失效组34例 进行精氨酸刺激试验测定AIR 校正胰岛素抵抗 HOMA IR 后 AIR在NC组 初发组 SU有效组 SU继发失效组 钟惠菊 等 中南大学学报 医学版 2006 31 232 235 改善第一时相胰岛素分泌缺陷是糖尿病干预的重要策略 基因易感性环境 糖耐量正常 糖耐量受损 糖尿病 胰岛素抵抗 疾病的发展过程 第一时相 早时相 胰岛素分泌缺陷在IGT阶段开始出现 随T2DM病程进展恶化 第一时相胰岛素分泌状况可以预测T2DM患者餐后血糖控制情况 20名病程 5年的接受单纯饮食治疗的T2DM患者 按照随机顺序分别在3天进行三项试验 即标准餐负荷试验 IVGTT 胰升糖素静脉输注试验 测定B细胞指数 标准餐负荷试验 C肽0 30min Glu0 30min AIR IVGTT AUC0 10min StimulatedC peptide 胰升糖素静脉输注试验 6min时C肽 C肽 胰升糖素静脉输注试验 C肽0 6min GredalC etal ScandJClinLabInvest2007 67 327 336 结果 经多元回归分析 AIR与负荷后血糖升高 AUCPG0 240min 及负荷后血糖峰值 CmaxPG 均显著相关 相关性较强 餐后血糖预测因子和升高餐后血糖方法的回归分析 以R2表示 AUCpGo 240min CmaxPg HbA1c0 214a0 129 空腹血糖0 1470 129 空腹胰岛素0 1140 062 AIR0 209a0 062b 细胞指数0 1660 246a 刺激后C肽水平0 0080 000 C 肽0 0910 052 HOMA 指数0 257a0 140 BMI0 0660 000 P 0 05 p 0 01 第一时相与餐后高血糖 定义及检测 第一时相与糖尿病进展 干预措施 内容提要 那格列奈直击餐后 更快更强更安全 急性高血糖和糖尿病并发症 急性高血糖增加肾小球滤过率和肾血流增加视网膜血流降低运动和感觉神经传导速度损坏内皮介导的功能激活蛋白激酶C PKC 诱导前凝固状态增加粘附蛋白诱导氧化应激 进餐 高血糖 高脂血症 HallerH DiabResClinPract1998 40 S43 S49 氧化应激不稳定糖化反应激活蛋白激酶C 血管壁应激 动脉粥样硬化 第一时相缺失和餐后高血糖的危害 24201612840 常规治疗NPH BID 11 每病人年发生率 10 9 8 7 研究时间 年 平均HbA1c 0123456789 强化治疗基础 餐前INS 每病人年发生率 9 8 7 研究时间 年 24201612840 2 5倍 平均HbA1c 14 6 相同A1c强化治疗视网膜病变风险降低 DR 0123456789 研究目的 探讨波动性葡萄糖浓度对内皮细胞的影响 人脐静脉内皮细胞 HUVEC 研究方法 HUVEC在不同葡萄糖浓度的培养基中培养14天 5mmol l 20mmol l 或在5mmol l和20mmol l中隔天交替培养凋亡测定 采用不同的方法来证实是否存在凋亡 存活分析 细胞周期分析 DNA片段分析 形态学分析Bcl 2和Bax测定 两种与凋亡有关的非常重要的基因表达产物 RissoA AmJPhysiolEndocrinolMetab2001Nov 281 5 E924 30 波动性高糖促进培养人脐静脉内皮细胞凋亡 试验设计 H L 0 14 高糖 H 低糖 L 时间 天 结果 1 恒定性高糖可诱导HUVEC凋亡 显著降低Bcl 2水平 同时升高Bax表达水平2 波动性高糖可较恒定性高糖更进一步促进HUVEC凋亡 在波动性高糖培养环境中 Bcl 2检测不到 而Bax表达水平显著升高结论 这些结果提示血糖波动比稳定高糖更容易损伤内皮细胞 RissoA AmJPhysiolEndocrinolMetab2001Nov 281 5 E924 30 波动性高糖促进培养人脐静脉内皮细胞凋亡 HUVEC调理培养基粘附分子表达的定量检测 0 14 1 91 81 71 61 51 41 31 21 11 00 90 80 70 6 sICAM 1 ng ml sVCAM 1 ng ml 时间 天 0 14 1 91 81 71 61 51 41 31 2 正常血糖浓度 5mM 高血糖浓度 20mM 波动性血糖浓度 5 20mM sICAM 可溶性细胞间粘附分子 sVCAM 可溶性血管细胞粘附分子 时间 天 方法P 05 4 ADP诱导血小板聚集及血液粘度均显著增加 P 05 L 精氨酸逆转急性高血糖引发的血管效应 高血糖减少NO合成的证据 5 输注L 精氨酸 n 7 1g min 后在高糖钳夹的最后30分钟可完全逆转血液动力学及血液流变学的改变 而D 精氨酸 n 5 1g min 及L 赖氨酸 n 5 1g min 则无此作用 6 在8例健康志愿者中输注NG 同型精氨酸 L NMMA 2mg min 以抑制内源性NO合成 可产生与高血糖相似的血管效应 L 精氨酸逆转急性高血糖引发的血管效应 高血糖减少NO合成的证据 收缩压 mmHg 精氨酸组收和舒张压都明显下降 舒张压 mmHg 时间 心率 次 分 腿部血流量 L 分 加L 精氨酸之后 心率没有明显变化 没有达到统计学意义 而下肢血流明显增加了 舒张压 mmHg 收缩压 mmHg 高血糖 L NMMA 图3 心率 次 分 结论 结果显示在健康受试者中诱导急性高血糖可导致血液动力学和流变学的明显改变 而L 精氨酸可逆转这些改变 L 精氨酸可逆转急性高血糖引发的血管效应 高血糖减少NO合成的证据 结论 急性高血糖可诱导内皮细胞功能紊乱内皮细胞功能减退在糖尿病心血管并发症早期的发病机制中起着重要作用在糖尿病病人 急性高血糖可能就是各种并发症的始动环节 第一时相与餐后高血糖 定义及检测 第一时相与糖尿病进展 干预措施 内容提要 那格列奈直击餐后 更快更强更安全 第一时相 早时相 胰岛素分泌缺陷的干预 速效胰岛素类似物 Lispro Aspart非磺脲类促泌剂 那格列奈 瑞格列奈DPP IV抑制剂 Vildagliptin肠促胰岛素类似物 Exenatide 那格列奈是氨基酸衍生物 无磺脲 SU 和氯茴苯酸基团 格列苯脲 氯茴苯酸 瑞格列奈 D 苯丙氨酸 甲磺丁脲 格列吡嗪 格列美脲 H2N HO O 那格列奈 HO O HN O HN O S O O O O OH OH O O HN HN HN HN O CI N O O S O O HN HN O S O O O S O O HN HN HN HN DunningBE Diabetes1999 48 Suppl1 446 60 300306090120150180210 806040200 20 时间 分钟 给药 对照 那格列奈 瑞格列奈 胰岛素变化 U ml 那格列奈快速恢复早时相胰岛素分泌 雄性猕猴那格列奈n 7瑞格列奈n 7对照n 4 NG OGTT OGTT和精氨酸试验的胰岛素释放 Time min Insulin pmol L vsOGTT P 0 05 P 0 01 P 0 001 精氨酸试验 NG OGTT 那格列奈OGTT 第一时相与餐后高血糖 定义及检测 第一时相与糖尿病进展 干预措施 内容提要 那格列奈直击餐后 更快更强更安全 那格列奈120mgTid降低HbA1c疗效相当于阿卡波糖100mgTid 阿卡波糖 n 119 唐力 n 118 在中国由解放军总医院 北京大学一附院 中日友好医院 上海中山医院和上海华山医院共同完成的随机双盲试验 共治疗12周 常规剂量唐力 120mg 与阿卡波糖 100mg 的疗效比较 0 95 0 90 0 85 0 80 0 70 0 75 0 60 0 65 HbA1c的平均变化 0 90 0 83 120mgtid 100mgtid DataonFile P 0 0888 入组时7 8 入组时7 7 HbA1c 7 患者比例 E standl D etal Diabetes2001 50 A445 N 70N 74 那格列奈降糖达标率优于阿卡波糖 38 60 0 0 1 0 2 0 3 0 4 0 5 0 6 0 7 那格列奈120mgTID 阿卡波糖100mgTID 血糖水平 3 3mmol l伴有低血糖症状 病人数2 204293769436事件数855384 DelPratoS etal DiabetesCare2003 26 7 2075 2080 73792237104322920 那格列奈低血糖发生率与安慰剂相似 4 5 7 1 0 2 0 2 0 2 0 0 9 0 8 0 2 4 6 8 所有病人 64岁病人 事件 100 病人月 那格列奈 格列苯脲 安慰剂 二甲双胍 那格列奈独特的代谢途径 在肝脏中主要通过CYP2C9酶系统进行代谢 通过肾脏排泄 16 以原药排泄 代谢产物的降糖效力比母体小3 6倍 那格列奈在肝硬化患者中药代与健康对照相似 ChoudhuryS etal JClinPharm2000 40 634 40 健康志愿者和活检证实肝硬化 Child Pugh分级5 11 活检显示肝脏纤维化伴结节再生 各8例 服药后时间 小时 那格列奈在中重度肾功能不全患者药代与健康对照相似 DevineniD etal JournalofClinicalPharmacology 2003 43 163 170 在中度至严重肾功能不全 肌酐清除率15 50ml min 1 73m2 的糖尿病患者和需透析的患者 那格列奈的生物利用度和半衰期与健康人相比 其