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药物设计原理如今药物的设计绝不是一个成就而是一个希望。在希望预测一个还没有被合成的药物的药物学方面的成功，药物的设计就意味着对已知的生物学活性和药物化学特性应用的结合。然而现如今在临床上使用的药物中，以这种方式完全被发现的寥寥无几。例如：胆碱酯酶抑制剂，甲碘醛肟嘧啶解毒剂，抗胃溃疡药西咪替丁，还有一些对白血病有抗性的抗代谢物等等。在这个过程中最主要的困难是，虽然有一种可利用且很复杂的方法，但这种方法既不能预示出药物的毒性以及副作用，也不能对体内预期运输特性或代谢过程有任何帮助。当然，这些方法对于生产临床上在体外或细胞内具有良好效果的药物是非常重要的。我们的努力往往会因为对疾病正在经历的生物学和化学过程的疏忽而失败，并且，我们沦落到了像路易斯托马斯的一篇具有讽刺意味的论文中提到的“半路上的技术”一样，对疾病基本原理尚不明确却又以复杂而昂贵的治疗手段来应付。比如，类风湿性关节炎的治疗，以及大多数肿瘤和精神类疾病的治疗都属于这一类，这与处理感染性疾病诸如小儿麻痹症等病毒性疾病的简单性形成了鲜明的对比。尽管一些执业药物化学家和分子药理学家仍然以傲慢和看不起的态度来看待在合理药物设计方面的投入，然而该领域缓慢但有前景的发展给人们带来了新的希望，且这些发展不会慢于已经在人与动物药理学方面应用的生物学和物理化学。三维计算机辅助药物设计的突破性发展也给真正合理药物设计的时代带来了曙光。直到20世纪60年代初期，药物设计一直是基于长期的经验，敏锐的观察，偶然的发现，纯粹的运气和大量辛苦的工作而完成。由此可见发现一种临床上很有用的药物的可能性并不大；据估计，仅仅为了制出一种具有实际意义的药物就需要合成3000到5000种化合物。在当今日益严苛的药品安全法规下，新药开发的比例变得更加糟糕且成本剧增，这些已经严重地妨碍到了新药的引入。通常在药品开发中使用的经典方法就是分子修饰对已知的具有活性的“先导”化合物类似物的设计。指导方针思想是这样的分子结构中微小的改变就会导致生物学活性上微小、定量的变化。尽管在一系列紧密关联的化合物中这是事实，但这也取决于对“微小”的定义是什么。例如，把两个非常小的氢原子加到麦角碱的8位双键上，它的利尿活性就会减少，但在吗啡中把比较大的苯乙基替换为N-CH3，活性反而会增加将近十倍。仅仅是对二乙嗪侧链上增加了一个碳原子，就导致了氯丙嗪以及现代精神病学原理的发现。因此，1983年人们对经典药物的发现作出了归纳总结。我们从这些随机的例子中可以得到两个结论。首先，在构效关系（SAR）的研究中得出，只要它的物化结果未知，分子活性成分已知时，仅仅是分子结构中的改变是毫无意义的。从有机化学官能来看，结构仅仅是至关重要的药物活性参数的载体和贮藏库。从上述以及无数的例子中得到的第二个结论是，从量上看，新的药理学效果的发现在单一性的药物相似物中是不连续跳跃的，即使有很精密而复杂的方法也对此无济于事。尽管传统的药物设计方法已经取得了极大的成功，但由于它们的不可预测性以及大量无用功的投入使得我们仍然有必要发展具有更高预测能力以及更加常规的方法，以图将药物设计从艺术层面提升至科学层面。包括对活性先导化合物相似物的设计在内的方法依然未变，且药物化学家对专业知识的要求也依然如故；然而选择结构改变用以合成的方法已经变得很周全了。借助强大的计算机技术，基于多重回归分析和模式识别方法的模型对药物设计很有帮助。相对于以经典方法合成并筛选出所有诸如此类的新化合物来说，直接从和相似物相关的一大堆数据中计算出具有所需特性的化合物要来得快且成本低。仅仅对有前景的候选药物进行实验性研究。实验结果将会以这种方式整合到数据库，从而拓展并强化理论研究。最终积累出足够的材料，从而对诸如是否准备了最好的相似物亦或是否应该舍弃此类相似物等问题作出明确的选择。尽管药物设计已经有了开端，但其还远没有达到自动化或是极其简单的程度。假使我们仍然不顾细胞水平上的分子现象，那么我们今天定量药物设计