阿莫西林克拉维酸钾(71)分散片工艺规程.doc

编号：原登记号文件名称：阿莫西林克拉维酸钾分散片生产工艺规程页数共43页批准人批准日期生效日期颁发部门质量保证部审核人颁发日期起草部门生产部起草人起草日期分发部门总经理、副总经理、质量总监、生产部、质量保证部、质量检验部、阿莫西林车间、档1. 目的: 1.1. 依据产品质量标准及GMP要求，规范阿莫西林克拉维酸钾分散片的生产,为药品生产车间提供必须遵守的技术准则，以保证生产的批与批之间尽可能与原设计吻合，保证药品在有效期内保持预定的质量。1.2. 提供阿莫西林克拉维酸钾分散片生产所需要的技术、质量标准。1.3. 明确生产过程中环境、设备、安全、人员、定额、消耗等条件要求。1.4. 提供制定岗位SOP的依据。2. 适用范围:适用于阿莫西林克拉维酸钾分散片生产过程的控制及管理。3. 责任者：3.1. 贯彻执行本规程是阿莫西林车间、生产部共同责任。3.2. 监督执行本规程是质量保证部的责任。工艺规程目录产品概述3生产工艺流程4处方和依据5工艺过程及条件5设备一览表及主要设备生产能力11技术安全、工艺卫生及劳动保护12技术经济指标的计算及控制13包装要求及标签、说明书的贮存方法14人员要求14劳动组织定员与批工时消耗14原辅料规格、质量标准和检查方法14半成品质量标准和检查方法20成品质量标准和检查方法20包装材料，包装规格和质量标准21半成品控制和检查方法23原辅材料、包装、消耗定额23附录(常用计量单位制) 244. 规程：4.1. 产品概述：4.1.1. 药品名称：品名：阿莫西林克拉维酸钾(7:1)分散片商品名：盛西凯汉语拼音：Amoxilin Kelaweisuanjia FensanPian英文名： Amoxicillin and Clavulanate Potassium Dispersible Tablets4.1.2. 类别：本品为抗菌素类药。4.1.3. 剂型：片剂4.1.4. 规格：228.5mg4.1.5. 主要成分：主要成分为阿莫西林(C16H19N3O5S)和克拉维酸（C8H9NO5）。4.1.6. 批量：75万片。4.1.7. 性状：本品为薄膜衣片，除去包衣后显白色或淡黄色。4.1.8. 包装规格：铝塑包装，外套铝箔袋，12片/板，1板/盒，10盒/包，40包/箱。4.1.9. 药理作用：本品由阿莫西林与克拉维酸钾以7：1配比组成的复方制剂，其中阿莫西林与安苄西林的抗敏感微生物作用相似，主要作用在微生物的繁殖阶段，通过抑制细胞壁粘多肽的生物合成而起作用；克拉维酸钾具有与青霉素类似的内酰胺结构，能通过阻断 内酰胺酶的活性部位，使大部分细菌所产生的这些酶失活，尤其对临床重要的、通过质粒介导的内酰胺酶（这些酶通常与青霉素和头孢菌素的抗药性改变有关）作用更好。4.1.10. 适应症： 本品可用于治疗如下条件中指明微生物的敏感菌株引起的感染：4.1.10.1. 下呼吸系统感染：由内酰胺酶产生菌嗜血杆菌或摩拉克菌引起。4.1.10.2. 中耳炎：由内酰胺酶产生菌嗜血杆菌或摩拉克菌引起。4.1.10.3. 窦炎：由内酰胺酶产生菌嗜血杆菌或摩拉克菌引起。4.1.10.4. 皮肤及皮肤软组织感染：由内酰胺酶产生菌葡萄球菌、大肠杆菌或克雷白杆菌引起。4.1.10.5. 尿路感染：由大肠杆菌。克雷白杆菌或肠杆菌引起。4.1.11. 贮藏：密闭，在阴凉处保存。4.1.12. 有效期：暂定一年半。4.2. 生产工艺流程。（见下页）阿莫西林克拉维酸钾预胶化淀粉微晶纤维素.称量称量称量称量称量桔味香精粉糖精钠称量干混均匀，粉碎过80目筛.干法制粒粗颗粒16目筛整粒干颗粒硬脂酸镁混合均匀交联聚乙烯吡咯烷酮颗粒半成品微粉硅胶检验合格后压片阿莫西林克拉维酸素片钾片包衣片检验合格后铝塑包装铝塑板检验合格后装盒、装箱、打包，成品检验包 装成品入库图例：30万级区域非洁净区4.3. 处方和依据。4.3.1. 依据：国家药品监督管理局标准(试行)YBH012220034.3.2. 主处方：编码名称每片组成（mg）75万片组成（kg）阿莫西林（以无水物计）200150克拉维酸钾（以克拉维酸计）28.521.375微晶纤维素6045预胶化淀粉3022.5交联聚乙烯吡咯烷酮3022.5微粉硅胶86硬脂酸镁21.5糖精钠53.75桔味香精粉1.51.125共计365273.75共制：75万片4.4. 工艺过程及条件：4.4.1. 本产品的粉碎、过筛、配料、压片、内包装均应在30万级区域进行，控制温度1826、湿度48，空调净化系统必须提前1小时开启。洁净区内各操作间清场合格，有发放的清场合格证并在有效期内，方可开始生产。原辅料领料依据生产指令，填写需料送料单，从库房领取原辅料。4.4.2. 本产品的外包装在一般生产区进行。4.4.3. 粉碎过筛4.4.3.1. 粉碎过筛所用主要设备名称、型号、数量、编号、制造厂家等编号设备名称型号数量制造厂家4IASPW-101万能粉碎机300Azx1组上海天祥制药机械厂4IASPW-102振动筛XZS-4001台宝鸡中药机械厂4IASPW-2-05二维混合机HD-2001台温州市制药设备厂4.4.3.2. 粉碎过筛前，操作工对工作区域、设备、容器、工具、衡器进行自检，经车间工艺员确认合格后准予生产。4.4.3.3. 称量、复核阿莫西林、克拉维酸钾、微晶纤维素、预胶化淀粉、交联聚乙烯吡咯烷酮、微粉硅胶、糖精钠、桔味香精粉、硬脂酸镁的名称、数量、件数、合格证号、外观性状，符合要求准确无误后，将相关信息分别记入批生产记录。4.4.3.4. 称取处方量的阿莫西林150.0kg、克拉维酸钾21.375 kg、微晶纤维素45.0kg、预胶化淀粉22.5 kg、糖精钠、3.75 kg桔味香精粉1.125kg加入二维混合机中，干混1015分钟，至混合均匀后取出粉碎过80目筛。粉碎过筛后的物料称量后装入内衬PE膜（聚乙烯膜）的不锈钢桶中存放，桶内外均贴上标签。4.4.3.5. 按规定清场，填写粉碎过筛记录。4.4.4. 制粒。4.4.4.1. 制粒所用设备名称、型号、数量、编号、制造厂家等编号设备名称型号数量制造厂家干法制拉机1台江苏瑰宝制药设备公司4IASPW-105摇摆式颗粒机YK1602台宝鸡制药机械厂4IASPW-2-05二维混合机EYH-1000A1台温州市制药设备厂4.4.4.2. 制粒前，操作工对工作区域、设备、容器、工具、衡器进行自检，经车间工艺员确认合格后准予生产。4.4.4.3. 称量、复核已粉碎过筛的阿莫西林、克拉维酸钾、微晶纤维素等混合物料的数量。4.4.4.4. 制粒：将混合物料加入干法制粒机中，启动设备，调整送料速度和挤压力，使制得的颗粒硬度适中。4.4.4.5. 将制得干颗粒，过24目筛整粒。4.4.4.6. 干颗粒和处方量的硬脂酸镁、交联聚乙烯吡咯烷酮、微粉硅胶加入二维混合机中，混合1015min，制得颗粒中间体。测定颗粒中间体的松密度，堆密度，用标准分样筛进行粒度分析，不能有粒度大于24目的颗粒。4.4.4.7. 制好的颗粒中间体装入内衬PE膜的不锈钢桶中，每桶25kg，桶内外均贴上中间产品标签，加盖密封，交中转站贮存。填写中间产品交接单，通知过程控制人员取样送检。4.4.4.8. 按配料岗位清场SOP进行清场，生产过程中及时填写生产记录。4.4.5. 压片4.4.5.1. 压片所用主要设备名称、型号、数量、编号、制造厂家等编号设备名称型号数量制造厂家4IASPW-109高速压片机GZPK1321组上海天祥健台制药机械厂4.4.5.2. 压片前，操作工对工作区域、设备、容器、工具、衡器进行自检，经车间工艺员确认合格后准予生产。4.4.5.3. 选择阿莫西林克拉维酸钾分散片专用冲头，安装好GZPK132高速压片机模具并清洁消毒。4.4.5.4. 从中转站领取检验合格的阿莫西林克拉维酸钾分散片颗粒中间体，控制片重为0.365g，先调节好填充量，然后调节压力，使压出的素片片重(0.365g5%)、厚度(3.5-3.7mm)、硬度(6kg/cm2)、脆碎度、外观等符合质量要求。4.4.5.5. 压片过程中，每20min测量一次片重、片厚、硬度，每小时测脆碎度一次，控制片重差异在5%之内，随时检查片子外观。4.4.5.6. 压片结束，压好的素片装入洁净内衬PE膜（聚乙烯膜）袋的不锈钢桶中，每桶25kg，桶内外均贴上中间产品标签，加盖密封，交中转站贮存。填写中间体交接单，通知过程控制人员取样送检。4.4.5.7. 按压片岗位清场SOP进行清场，生产过程中及时填写压片制造记录。4.4.6. 内包装（铝塑包装）：4.4.6.1. 铝塑包装所用主要设备名称、型号、数量、编号、制造厂家等编号设备名称型号数量制造厂家4IASPW-111铝塑包装机DPP250A 2台锦州欧仕包装机械公司4.4.6.2. 安装阿莫西林克拉维酸钾分散片铝塑包装机模具，结束后清场。4.4.6.3. 铝塑包装前，操作工对工作区域、设备、容器、工具、衡器进行自检，经车间工艺员确认合格后准予生产。4.4.6.4. 设定铝塑包装机设备参数，设备进行预热。4.4.6.5. 领取PVC和铝箔，复核数量、件数、质量。4.4.6.6. 从中转站领取检验合格的阿莫西林克拉维酸钾片中间体，复核批号、规格、数量、件数、质量。4.4.6.7. 根据工序制程传递卡更换生产批号，将PVC和铝箔装入工位，并经车间工艺员确认合格。4.4.6.8. 设定热封温度200220，上板温度135155，下板温度130150，运行频率28，成型空气压力0.60.8Mpa，待设备参数达设定数值后，开机试压，试压出的铝塑板检查批号、外观、气密性，合格后将片子中间产品加入铝塑包装机加料斗内开始包装。4.4.6.9. 铝塑包装生产过程中，主操作要对封合质量、批号、填充状况及PVC、铝箔的质量连续检查，并每小时检查一次铝塑板气密性和铝箔背面文字。4.4.6.10. 包装好的铝塑板经挑拣，整理，计数后，每10板用皮筋扎为一捆，装入周转筐内，每周转筐40捆。筐内、筐外均贴上中间产品标签，交中转站贮存。填写中间体交接单，通知过程控制人员取样送检。4.4.6.11. 按铝塑包装岗位清场SOP进行清场，生产过程中及时填写铝塑包装生产记录。4.4.7. 外包装材料准备：4.4.7.1. 包装材料准备所用主要设备名称、型号、数量、编号、制造厂家等编号设备名称型号数量制造厂家4IASPW-113自动喷墨打码机VIDEDJET 37E1台美国VIDEOJET公司4IASPW-116折纸机RD2971台宁波荣华办公用品有限公司4.4.7.2. 喷码：（小盒喷印批号、生产日期、有效期）4.4.7.2.1. 喷码前，操作工对工作区域、设备、容器、工具、进行自检，经车间工艺员确认合格后准予生产。4.4.7.2.2. 领取小盒，复核小盒批号、数量、件数、质量。4.4.7.2.3. 开启自动喷墨打码机，按工序制程传递卡设定批号、生产日期、有效期至，经车间工艺员确认后开始喷印。4.4.7.2.4. 生产日期、产品批号、有效期喷印在小盒的侧面，字迹清晰，间距适宜，本产品的批号、生产日期及有效期的编码方法举例说明如下：批 号：由6位数字组成，前二位为年份，第3,4位为月份，后两位为本月产品顺序号。如： 030602为本厂2003年6月份该产品生产的第二批产品。生产日期：以本批产品的配料日期为本批的生产日期，年份为四位数，月份为二位数，日期为二位数，格式举例说明如下：2003年06月01日有 效 期：年份为四位，月份为二位数，日期为二位数。本产品有效期为一年半。举例说明如下：如批号030602批，生产日期2003年06月05日，则本产品的有效期为2004年12月04日;如批号030601批，生产日期2003年06月01日，则本产品的有效期为2004年11月30日。4.4.7.2.5. 喷码过程中，及时拣出喷码不合格及漏喷的小盒，不合格的小盒计入废盒中，漏喷的小盒重新喷码。喷码合格的小盒计数后，每100个扎为一捆，每四捆编一个序列号（序列号按顺序编号，由三位数字组成，不够三位数的前面用零补齐，例如：001、002、088、101等），序列号写在小盒周转标签上，将该序列号标签捆在该序列号小盒上面，将其放入周转盘中存放。4.4.7.2.6. 生产结束后，将喷印好的小盒按数量交入外包中转站，废盒子按规定程序进行销毁。4.4.7.2.7. 按喷码工序清洁标准操作规程清场，生产过程中及时填写生产记录。4.4.7.3. 折说明书4.4.7.3.1. 折说明书前，操作工对工作区域、设备、容器、工具、进行自检，经车间工艺员确认合格后准予生产。4.4.7.3.2. 按需料送料单领取说明书，复核说明书批号、数量、件数、质量。4.4.7.3.3. 对说明书正反两面逐张进行检查，拣出不合格说明书，每400张扎为一捆，计数存放。4.4.7.3.4. 用折纸机按规定的折叠方法折叠说明书，每400张扎为一捆即为一个序号（序列号编号方法同小盒），将该序列号标签捆在说明书上面。生产结束，将折叠好的说明书按数量交外包中转站。不合格说明书按规定程序销毁。4.4.7.3.5. 按折说明书工序清洁标准操作规程清场，生产过程中及时填写生产记录。4.4.7.4. 纸箱印批号、填写装箱单。4.4.7.4.1. 开始生产前，操作工对工作区域、设备、容器、工具、进行自检，经车间工艺员确认合格后准予生产。4.4.7.4.2. 领取纸箱、装箱单，复核产品名称、规格、数量、质量等，不合格品退库房进行更换。4.4.7.4.3. 按工序制程传递卡的要求，在纸箱上相应位置采用黑色油墨用规定大小的号码(高5mm宽3mm)印上批号、生产日期、有效期至、序列号(序列号印在 “防潮图标”右下侧的黑色直线上方，序列号按顺序编号，由三位数字组成，不够三位数的前面用零补齐，例如：001、002、088、101等)其格式与4.4.7.2.5项下说明相同。在装箱单上印上批号、生产日期、序号、装箱人、检验人等内容(序号印制在装箱单右下角)。4.4.7.4.4. 生产过程中损坏或印错号码的纸箱、装箱单按规定程序进行销毁。4.4.7.4.5. 生产结束按工序清洁标准操作规程清场，生产过程中及时填写生产记录。4.4.8. 外包装。4.4.8.1. 包装材料准备所用主要设备名称、型号、数量、编号、制造厂家等编号设备名称型号数量制造厂家4IASPW-114热封收缩机HS5035 2台邯郸宏浩包装机械公司4IASPW-118塑料带捆扎机NKJA1台中国船舶工业公司4.4.8.2. 外包装前，操作工对工作区域、设备、容器、工具、衡器进行自检，经车间工艺员确认合格后准予生产。4.4.8.3. 按批包装指令单领取并核对小盒、说明书、纸箱、装箱单的批号、规格、数量、件数等均应符合要求。4.4.8.4. 由外包班长从中转站接收铝塑板中间体、小盒、说明书、纸箱分发给相应岗位的操作工进行手工包装。4.4.8.5. 包装规格：2板/小盒，10盒/包，30包/箱4.4.8.6. 包装要求：每箱的300小盒产品装完后，均要进行清场，将本箱产品所余的材料全部清理完毕，方可开始下一箱产品的生产。每箱小盒生产结束后，将装好的小盒交薄膜收缩人员进行收缩，每10小盒收缩为一包，每箱产品共收缩30包。结束后将本箱的30包产品全部装入同一纸箱内。4.4.8.7. 每箱包装好的产品放入填写完整的装箱单，用胶带封箱，每一纸箱打两道平行包装带，位置适中。4.4.8.8. 生产过程中过程控制人员随机进行抽检。4.4.8.9. 包装过程中出现的不合格中间体、包装材料，全部交班长进行更换。4.4.8.10. 生产结束，成品由外包班长、库管员和车间材料员及时办理入库手续。4.4.8.11. 每批废料集中由中转站和过程控制人员复核登记并记录，按销毁程序做销毁处理。4.4.8.12. 外包装结束后，按规定清场，填写包装生产记录。4.5. 设备一览表及主要设备生产能力。设备名称规格型号产量数量制造单位万能粉碎机300Azx100-200kg/h1台上海天祥制药机械厂振动筛XZS-4001台宝鸡中药机械厂单轴混合机CH200/2200L/次2台宝鸡制药机械厂摇摆式颗粒机YK160300-400kg/h2台宝鸡制药机械厂热循环烘箱TG烘盘数量1台江阴干燥设备厂V型混合机VGH5001000600L/次1台西安制药机械有限公司压片机ZPY1293-7.8万/h1台上海天祥健台制药机械厂高效包衣机BG150C1150kg/锅1台北京航空工艺研究所泡罩铝塑包装机DPT1304.5万/h1台锦州欧仕包装机械厂自动喷墨打码机VIDEDJET37E7500次/h1台美国VIDEOJET公司热封收缩机HS50351台邯郸宏浩包装机械公司塑料带捆扎机NKJA30件/h1台中国船舶工业公司折纸机RD292台宁波荣华办公用品有限公司4.6. 技术安全、工艺卫生及劳动保护。4.6.1. 技术安全。4.6.1.1. 各工序生产结束后由工序班长及时进行收率计算，车间工艺员复核，防止产生偏差等事故，发现收率超出合理范围，有显著差异，则须查明原因，在得出合理解释，确认无潜在质量事故后，经批准方可按正常产品处理，或进行下一道工序。4.6.1.2. 中间体传入下工序时，必须由中转站管理员、下工序班长及车间工艺员监督员同时复核并签名，办理交接手续。4.6.1.3. 生产过程中必须有车间工艺员人员监督管理车间工艺员人员进行生产过程控制。4.6.1.4. 生产操作严格按工艺流程进行，各生产工序衔接合理。4.6.1.5. 药品生产的全过程必须及时、真实的填写批生产记录、批包装记录，过程控制记录，以及设备原始操作记录。批生产记录和批包装记录在成品入库暂存后8小时以内，交生产技术部进行审核，生产技术部收到批记录后4小时以内，交质量保证部进行审核。4.6.1.6. 每一生产操作间，每一台设备，每一物料容器，有能够证明正在加工的产品物料，批号及数量的状态标志。4.6.1.7. 各工序散落在地上的物料，均作废料处理。4.6.2. 工艺卫生。4.6.2.1. 生产介质：纯化水按纯化水取用的检验程序进行。4.6.2.2. 原辅料的领料传递按传递程序进行，在缓冲室除尘、消毒、脱外包和计量。4.6.2.3. 生产各工序所用的设备，均按生产设备清洁程序执行，可移动的设备及部件在清洗室清洗消毒。不可移动的设备在各自岗位区域进行清洗，并经车间工艺员人员检查，挂已清洗卡片，凡闲置时间超过规定时间，必须重新清洗。4.6.2.4. 不锈钢和塑料容器在生产前需清洗，干燥后使用，并由各班长(主操作)接收，车间工艺员人员监督检查。4.6.2.5. 直接接触药品的用具、工具需清洁消毒，干燥后使用，并通过车间工艺员人员检查。4.6.2.6. 生产开始前和结束后均要严格执行清场制度，清场结束，经检查合格后发放清场合格证，凭有效合格证方可开始生产。生产过程中产生的废水废物要及时进行清理和清洁，保证工作现场清洁有序，清洁效果由操作工进行自查，由生产主管和车间工艺员人员检查。4.6.2.7. 生产厂房及环境卫生按清洁程序进行清洁，并定期进行洁净区（室）洁净度监测。4.6.2.8. 生产操作时不得裸手接触药品。4.6.2.9. 洁净区只限于该区的操作人员进入，不得串岗和脱岗，非生产人员和外来人员，需经批准后进入。4.6.2.10. 生产操作区内不得存放非生产物料，严禁吸烟和带入生活用品，食品及个人杂物等。4.6.2.11. 生产人员进入洁净室必须保持个人的清洁卫生并不得化妆、佩戴首饰。4.6.3. 劳动保护。4.6.3.1. 工作前严格按更衣程序更换工作服、鞋等。4.6.3.2. 生产期间的工作服和工鞋按时更换清洗。4.7. 技术经济指标的计算及控制。4.7.1. 中间体、半成品的收率计算及控制标准。4.7.1.1. 计算方法：批半成品收率=4.7.1.2. 控制标准：工序标准工序标准配料99.0%压片98.0%包衣99.5%铝塑包装99.5%包装100.0%4.7.2. 批成品率计算及控制标准。4.7.2.1. 计算方法：批成品收率=4.7.2.2. 控制标准：95%4.7.3. 工序批平衡率计算及控制标准。4.7.3.1. 计算方法：工序批平衡率=4.7.3.2. 控制标准：工序标准工序标准配料99%压片99%铝塑包装99.5%包装100%4.7.4. 损耗率的计算及控制标准。4.7.4.1. 计算方法：损耗率=14.7.5. 控制标准：工序或材料标准工序或材料标准配料1%压片2%铝塑包装0.5%包装0小盒1%说明书0纸箱1%装箱单1%收缩膜2%包带2%胶带2%铝箔%PVC%4.8. 包装要求及标签、说明书的贮存方法：4.8.1. 中间体、半成品经检验合格后方可进入下一道工序。4.8.2. 直接接触药品的包装材料必须无毒，不与药品发生化学反应，采取适当的方法清洁，消毒，保证用药安全。4.8.3. 包装区域经过清场，任何部位不得留有与本批次生产无关的任何产品和材料，并通过车间工艺员确认。4.8.4. 按包装领料单核对包材的品名、规格、数量、印刷质量等。4.8.5. 领用的纸盒，标签、说明书等包装材料，由专人管理，打印后存放在外包中转站并加锁，建立标签领取发放记录与废标签销毁记录，按标签管理程序进行严格管理。4.8.6. 包装过程中任何人不得擅自将半成品或纸盒、说明书带出包装区，包装过程由车间工艺员人员进行过程监控和监督管理。4.8.7. 直接接触药品的容器，必须无毒，不与药品产生化学反应，并按相应的清洁程序进行清洁和消毒。4.8.8. 包装材料的质量标准，参见内控质量标准。4.9. 人员要求：4.9.1. 直接接触药品的生产人员，必须体检合格，无传染病、皮肤病。4.9.2. 参加生产的人员，必须经过产品工艺规程，岗位SOP、安全生产、GMP相关内容的培训，并经考核合格的方可上岗。4.10. 劳动组织定员与批工时消耗。(见下页表)工序定员（人）批工时消耗备注配料432小时压片432小时铝塑（挑拣）15120小时喷码432小时包装17136小时中转站管理324小时车间管理756小时制水18小时合计56448小时4.11. 原辅料、半成品、成品、质量标准4.11.1. 阿莫西林克拉维酸钾内控质量标准。4.11.1.1. 性状:本品为白色或类白色结晶性粉末。本品在甲醇、乙醇、丙酮和氯仿中易溶，在乙醚中溶解，在苯中极微溶解，在水及稀酸中不溶。熔点:本品的熔点(中国药典2000年版二部附录VIC)为149-152。4.11.1.2. 鉴别4.11.1.2.1. 鉴别(1):取本品10mg，加盐酸羟胺的饱和甲醇溶液与氢氧化钠的饱和甲醇溶液各5滴，水浴上加热至发生气泡，放冷，加1molL的盐酸溶液0.5ml，使成酸性，加三氯化铁试液0.5ml，置热水中加热1分钟，溶液即显红棕色。4.11.1.2.2. 鉴别(2)取本品加甲醇制成每1ml中含20ug的溶液，照分光光度法(中国药房典2000年版二部附录A)测定，在275nm的波长处有最大吸收，吸收度为0.64-0.70。4.11.1.2.3. 鉴别(3)本品的红外光吸收图谱应与阿莫西林克拉维酸钾对照品图谱一致。4.11.1.3. 检查4.11.1.3.1. 氯化物：取本品0.5g，加水50ml，超声振荡10分钟，滤过，弃去初滤液，取续滤液25ml，依法检查(中国药典2000年版附录VIII A)，如发生浑浊，与标准氯化钠溶液6.0ml制成的对照液比较，不得更浓(0.024%)。 4.11.1.3.2. 有关物质：照高效液相色谱法(中国药典2000年版二部附录VD)测定。4.11.1.3.2.1. 色谱条件与系统适应性试验：用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂，以水-甲醇冰醋酸(35：65：0.35)为流动相：检测波长为275nm。理论塔板数按阿莫西林克拉维酸钾峰计算应不低于2500，阿莫西林克拉维酸钾峰与双氯灭痛峰的分离度应大于3.5。4.11.1.3.2.2. 测定法：取本品，精密称定，加甲醇溶解并用流动相稀释制成每1ml中含lmg的溶液，作为供试品溶液。另取双氯灭痛同法制成每lml中含2g的溶液，作为对照品溶液。取对照溶液10ul注入液相色谱仪，调节检测灵敏度，使主成分色谱峰的峰高约为记录仪满量程的25%：取供试品溶液10ul注入液相色谱仪，记录色谱图至主成分峰保留时间的3倍。供试品溶液的色谱图中，各杂质峰面积不得大于对照溶液的主峰面积(0.2%)。小于对照溶液主峰面积0.2倍的杂质本身忽略不计，杂质峰总面积不得大于对照溶液主峰面积的2.5倍(0.5%)。4.11.1.4. 干燥失重：取本品1g，105干燥至恒重，减失重量不得超过0.5% (中国药典2000年版二部附录VIIIL)。4.11.1.5. 炽灼残渣：不得过0.1% (中国药典2000年版二部附录VIIIN)。4.11.1.6. 重金属：取炽灼残渣项下遗留的残渣，依法检查(中国药典2000年版二部附录VIIIH第二法)。含重金属不得过百万分之十。 4.11.1.7. 含量测定：取本品约0.5g，精密称定，加中性乙醇(对酚酞指示液显中性)50ml。振摇使溶解，加酚酞指示剂2滴，用氢氧化钠滴定液(0.1mol/L)滴定。每1ml氢氧化钠滴定液(0.1mol/L)相当于35.42mg的C16 H13C12N04 。4.11.1.8. 类别：非甾体抗炎药4.11.1.9. 贮藏：密闭保存。4.11.1.10. 制剂：(1)阿莫西林克拉维酸钾分散片 (2)阿莫西林克拉维酸钾胶囊4.11.1.11. 有效期：暂定二年。4.11.2. 羧甲基淀粉钠内控质量标准。4.11.2.1. 性状：本品为白色或类白色粉末；无臭；在空气中有引湿性。本品在水中分散成黏稠状胶体溶液，在乙醇中或乙醚中不溶。4.11.2.2. 鉴别。4.11.2.2.1. 鉴别（1）。取本品约0.1g，加水5ml，摇匀后，加碘试液1滴，即显蓝色。4.11.2.2.2. 鉴别（2）。本品显钠盐的鉴别反应检验操作规程附录（二）。4.11.2.3. 检查。4.11.2.3.1. 酸碱度。取本品1.0g，加水100ml振摇后，依法测定检验操作规程附录（二），pH值应为5.57.5。4.11.2.3.2. 总氯量。取本品约0.5g，精密称定，置250ml锥形瓶中，加水150ml摇匀后，加铬酸钾指示液1ml，用硝酸银滴定液（0.1mol/L）滴定。每1ml硝酸银滴定液（0.1mol/L）相当于3.545mg的Cl。按干燥品计算，含总氯量不得过3.5%。4.11.2.4. 干燥失重。取本品，在130干燥90分钟，减失重量不得过10.0%检验操作规程附录（二）。4.11.2.5. 铁盐。取本品0.5g，置坩埚中，缓缓炽灼至完全炭化，放冷；加硫酸0.5ml使湿润，低温加热至硫酸蒸气除尽后，在550600炽灼使完全灰化，放冷，加稀盐酸4ml在60水浴中加热10分钟，同时搅拌使溶解，放冷（必要时滤过），移置50ml纳氏比色管中，依法检查检验操作规程附录（二）与标准铁溶液2.0ml用同一方法制成的对照液比较，不得更深（0.004%）。4.11.2.6. 重金属。取本品1.0g，依法检查检验操作规程附录（二）第二法，含重金属不得过百万分之二十。4.11.2.7. 含量测定。取干燥失重项下的本品约0.45g，精密称定，置250ml具塞锥形瓶中，加冰醋酸50ml，密塞摇匀，置沸水浴上加热2小时，每隔30分钟振摇1次，使颗粒分散，放冷，移至100ml烧杯中，锥形瓶用冰醋酸洗涤3次，每次5ml，洗液并入烧杯中，照电位滴定法检验操作规程附录（二），用高氯酸滴定液(0.1mol/L)滴定。每1ml高氯酸滴定液(0.1mol/L)相当于2.299mg的Na。4.11.2.8. 类别：赋形剂。4.11.2.9. 贮藏:密闭，在干燥处保存。4.11.3. 微晶纤维素内控质量标准。4.11.3.1. 性状。本品为白色或类白色粉末，无臭，无味。本品在水、乙醇、丙酮或甲苯中不溶。4.11.3.2. 鉴别。取本品10mg，置表面皿上，加氯化锌碘试液2mg，即变蓝色。4.11.3.3. 检查。4.11.3.3.1. 细度。取本品20.0g，置药筛内，不能通过七号筛的粉末不得过5.0%，能通过九号筛的粉末不得少于50.0%。4.11.3.3.2. 酸碱度。取本品2.0g，加水100ml，振摇5分钟，滤过，取滤液，依法测定检验操作规程附录（二），pH值应为5.07.5。4.11.3.3.3. 水中溶解物。取本品5.0g，加水80ml，振摇10分钟，滤过，滤液置恒重的蒸发皿中，在水浴上蒸干，并在105干燥1小时，遗留残渣不得过0.2%。4.11.3.3.4. 氯化物。取本品0.10g，加水35ml，振摇，滤过，取滤液，依法检查检验操作规程附录（二），与标准氯化钠溶液3.0ml制成的对照液比较，不得更浓（0.03%）。4.11.3.3.5. 淀粉。取本品0.1g，加水5ml，振摇，加碘试液0.2mL，不得显蓝色。4.11.3.4. 干燥失重。取本品，在105干燥至恒重，减失重量不得过5.0%检验操作规程附录（二）。4.11.3.5. 炽灼残渣。取本品1.0g，依法测定检验操作规程附录（二），遗留残渣不得过0.2%。4.11.3.6. 重金属。取炽灼残渣项下的残渣，依法检查检验操作规程附录（二）第二法，含重金属不得过百万分之十。4.11.3.7. 砷盐。取本品1.0g，加氢氧化钙1.0g，混合，加水搅拌均匀，干燥后，先用小火烧灼使炭化，再在600炽灼使完全灰化，放冷，加盐酸5ml与水23ml使溶解，依法检查检验操作规程附录（二）第一法应符合规定（0.000 2）。4.11.3.8. 含量测定。取本品约0.125g，精密称定，置锥形瓶中，加水25ml，精密加重铬酸钾溶液（取基准重铬酸钾4.903g，加水适量使溶解并稀释至200ml）50ml，混匀，小心加硫酸100ml，迅速加热至沸，放冷至室温，移至250ml量瓶中，加水稀释至刻度，摇匀，精密量取50ml，加邻二氮菲指示液3滴，用硫酸亚铁铵滴定液（0.1mol/L）滴定，并将滴定的结果用空白试验校正。每1ml硫酸亚铁铵滴定液（0.1mol/L）相当于0.675mg的纤维素。4.11.3.9. 类别：赋形剂。4.11.3.10. 贮藏：密闭保存。4.11.4. 硬脂酸镁内控质量标准。4.11.4.1. 性状。4.11.4.1.1. 本品为白色轻松无砂性的细粉；微有特臭；与皮肤接触有滑腻感。4.11.4.1.2. 本品在水、乙醇或乙醚中不溶。4.11.4.2. 鉴别。取本品约10g，加稀硫酸25ml与热水10ml，加热并时时搅拌，使脂肪酸成油层分出，保留水层，取油层用沸水洗涤至洗液不显硫酸盐的反应，放冷，分去水层，加热使油层熔化，趁热滤过，在105干燥后，依法测定凝点检验操作规程附录（二），应不低于54。上述遗留的水层显镁盐的鉴别反应检验操作规程附录（二）。4.11.4.3. 检查。4.11.4.3.1. 氯化物:取本品0.20g，加硝酸1ml与水24ml，加热煮沸后，放冷，俟油层凝固，滤过，滤液加水稀释使成50ml；分取滤液5ml，依法检查检验操作规程附录（二），与标准氯化钠溶液3.0ml制成的对照液比较，不得更浓（0.15）。4.11.4.3.2. 硫酸盐:取本品0.10g，加水20ml与盐酸溶液（9100）1ml，加热煮沸后，放冷，俟油层凝固，滤过，油层用水洗涤45次，合并滤液与洗液，加水使成40ml，依法检查检验操作规程附录（二），与标准硫酸钾溶液6.0ml制成的对照液比较，不得更浓（0.6）。4.11.4.3.3. 干燥失重:取本品约1g，在80干燥至恒重，减失重量不得过1.0%检验操作规程附录（二）。4.11.4.3.4. 铁盐:本品0.50g，炽灼灰化后，加稀盐酸5ml与水10ml，煮沸，放冷，滤过，滤液加过硫酸铵50mg，用水稀释成35ml，依法检查检验操作规程附录（二）与标准铁溶液5.0ml用同一方法制成的对照液比较，不得更深（0.01）。4.11.4.3.5. 重金属:取本品2.0g，加稀盐酸10ml与水20ml，加热煮沸后，放冷，俟油层凝固，滤过，滤液蒸干，加水10ml溶解后，滤过，滤液加醋酸盐缓冲液(pH3.5)2ml与水适量使成25ml，依法检查检验操作规程附录（二）第一法，含重金属不得过百万分之十五。4.11.4.4. 含量测定:取本品约1g，精密称定，精密加硫酸滴定液（0.05mol/L）50ml，煮沸至油层澄清，继续加热10分钟，放冷至室温，加甲基橙指示液12滴，用氢氧化钠滴定液（0.1mol/L）滴定。每1ml硫酸滴定液（0.05mol/L）相当于2.016mg的MgO。4.11.4.5. 类别:赋形剂。4.11.4.6. 贮藏:密闭保存。4.11.5. 聚维酮(K30)内控质量标准。4.11.5.1. 性状:本品为白色至乳白色粉末；无臭或稍有特臭，无味；有吸湿性。本品在水、乙醇、异丙醇或氯仿中溶解，在丙酮或乙醚中不溶。4.11.5.2. 鉴别4.11.5.2.1. 鉴别(1):取本品水溶液(150)2ml，加lmolL盐酸溶液2ml与重铬酸钾试液数滴，即生成橙黄色沉淀。4.11.5.2.2. 鉴别(2)取本品水溶液(150)3ml，加硝酸钴约15mg与硫氰酸铵约75mg，搅拌后，滴加稀盐酸使呈酸性，即生成浅蓝色沉淀。4.11.5.2.3. 鉴别(3)取本品水溶液(150)3 ml，加碘试液1-2滴，即生成棕红色沉淀，搅拌，溶解成棕红色溶液。4.11.5.3. 检查4.11.5.3.1. K值:取本品1.00g(按无水物计算)，精密称定，置100ml量瓶中，加水适量使溶解，在250.05恒温水浴中放置1小时后，加水稀释至刻度，依法检查(附录G第三法)，测得相对黏度r，按下式计算K值，应为27.032.0。4.11.5.3.2. K300Clgr+(C+1.5Clgr)21/2+1.5Clgr-C(0.15C+0.003C2)4.11.5.3.3. 式中 C为供试品的重量(按无水物计算)，g。4.11.5.3.4. pH值:取本品1.0g(按无水物计算)，加水20ml溶解后，依法检查(附录H)，pH值应为3.07.0。4.11.5.3.5. 醛:取本品约20.0g(按无水物计算)，置圆底烧瓶中，加4.5molL硫酸溶液180ml，加热回流45分钟，放冷；另取盐酸羟胺溶液(取盐酸羟胺6.95g，加水溶解并稀释至100ml，用氨试液调节pH值至3.1)20ml，置锥形瓶中，再将锥形瓶置冰浴中，连接蒸馏装置，将冷凝管下端插入盐酸羟胺溶液的液面下，加热蒸馏，至接受液的总体积约为120ml时，停止蒸馏，馏出液用氢氧化钠滴定液(0.1molL)滴定至pH值为3.1，并将滴定的结果用空白试验校正，消耗氢氧化钠滴定液(0.1molL)不得过9.1ml。4.11.5.3.6. N乙烯基吡咯烷酮:取本品10.0g(按无水物计算)，加水80ml使溶解，加醋酸钠1g，精密加碘滴定液(0.1molL)10 ml，放置10分钟，用硫代硫酸钠滴定液(0.lmolL)滴定，至近终点时，加淀粉指示液2ml，继续滴定至蓝色消失，并将滴定的结果用空白试验校正，消耗碘滴定液(0.1molL)不得过3.6ml。4.11.5.4. 水分:取本品，照水分测定法(附录M第一法A)测定，含水分不得过5.0。4.11.5.5. 炽灼残渣:不得过0.1(附录N)。4.11.5.6. 铅盐:取本品1.0g，置分液漏斗中，加水25ml使溶解，加枸橼酸铵溶液6ml和盐酸羟胺溶液2ml，加酚红指示液2滴，滴加氨试液使溶液呈弱碱性(红色)，加10氰化钾溶液2ml，立即分次用双硫腙提取溶液提取，每次5ml，直至氯仿层保持原有的绿色不变；合并双硫腙溶液，加1硝酸溶液20ml，振摇30秒钟，弃去氯仿层，酸溶液中加比色用双硫腙溶液(取双硫腙10mg，加氯仿1000ml溶解，置冰箱中避光保存)5.0ml和氨制氰化钾溶液(取氰化钾2g，加浓氨溶液15ml溶解，用水稀释至100ml，即得)4ml，振摇30秒钟，氯仿层所显颜色与标准铅溶液1.0ml用同一方法制成的对照液比较，不得更深(0.001)。4.11.5.7. 含氮量:取本品约0.1g，精密称定，照氮测定法(附录D第二法)测定，馏出液用硫酸滴定液(0.05molL)滴定，并将滴定的结果用空白试验校正。按无水物计算，含氮量应为11.5-12.8。4.11.5.8. 类别:药用辅料。4.11.5.9. 贮藏:遮光，密封，在干燥处保存。4.11.5.10. 附：铅盐检查方法中各种溶液的配制方法4.11.5.10.1. 枸橼酸铵溶液:取枸橼酸40g，置分液漏斗中，加水90ml溶解，加酚红指示液2滴，滴加氨试液至溶液呈微红色，加20ml双硫腙提取溶液，振摇，除去可能存在的铅，弃去氯仿层，即得(如氯仿层颜色发生变化应重复上述操作，直至氯仿层保持原有的绿色不变)。4.11.5.10.2. 盐酸羟胺溶液:取盐酸羟胺20g，置分液漏斗中，加水65ml溶解，加麝香草酚蓝指示液5滴，滴加氨试液至溶液呈黄色，加4二乙基二硫代氨基甲酸钠溶液l0ml，混匀，放置5分钟；加氯仿1015ml提取，弃去氯仿层，水溶液中滴加3molL盐酸溶液至粉红色(必要时，补加麝香草酚蓝指示液12滴)，用水稀释至l00ml，即得。4.11.5.10.3. 双硫腙提取溶液 取双硫腙30mg，加氯仿1000ml溶解，加乙醇5ml，置冰箱中保存。临用前，用二分之一体积的1硝酸溶液提取，弃去酸液后使用。4.11.6. 乙醇内控质量标准。4.11.6.1. 性状。4.11.6.1.1. 本品为无色澄明液体；微有特臭，味灼烈；易挥发，易燃烧，燃烧时显淡蓝色火焰；热至约78即沸腾。4.11.6.1.2. 本品与水、甘油、氯仿或乙醚能任意混溶。4.11.6.2. 相对密度:本品的相对密度检验操作规程附录（二）不大于0.8129，相当于含C2H6O不少于95.0（ml/ml）。4.11.6.3. 鉴别:本品1ml，加水5ml与氢氧化钠试液1ml后，缓缓滴加碘试液2ml，即发生碘仿的臭气，并生成黄色沉淀。4.11.6.4. 检查。4.11.6.4.1. 酸度:取本品10ml，加水25ml及酚酞指示液2滴，摇匀，滴加氢氧化钠滴定液（0.02mol/L）至显淡红色，再加本品25ml，摇匀，加氢氧化钠滴定液（0.02mol/L）0.50ml，应显淡红色。4.11.6.4.2. 水不溶性物质:取本品，与同体积的水混合后，溶液应澄清。4.11.6.4.3. 杂醇油:取本品10ml，加水5ml与甘油1ml，摇匀后，分次滴加在无臭的滤纸上，使乙醇自然挥散，始终不得发生异臭。4.11.6.4.4. 甲醇:取本品5ml