临床药理复习题.doc

1临床药理学研究的内容包括两个方面：即药理学的药效学和药动学，以及临床方面的临床试验、临床疗效评价和不良反应监测、药物相互作用等。2临床药理学的职能：新药的临床研究与评价、市场药物的再评价、药品不良反应监测、承担临床药理教学与培训工作、开展临床药理服务。3新药的临床评价通过临床试验进行，我国的临床试验分四期： 期临床试验 新药人体试验的起始阶段，主要研究人体对新药的耐受程度，了解新药在人体内的药动学过程，提出新药安全有效的给药方案。 期临床试验 主要对该药的有效性、安全性作出初步评价。原则：代表性、重复性、随机性和合理性。 期临床试验 目的是在较大范围内进行新药疗效和安全性评价。是治疗作用确认阶段。 期临床试验 又称上市后监察，其目的在于进一步考察新药的安全有效性。期临床试验内容包括：扩大临床试验、特殊对象临床试验、补充临床试验。4临床药理学试验中必须遵循Fisher提出的“重复、随机、对照”三项原则。常用的方法有：对照、随机、盲法试验、安慰剂。5国际上关于人体试验第一份正式文件是纽伦堡法典，赫尔辛基宣言是全世界人体医学研究的伦理准则。6临床药动学主要研究临床用药过程中人体对于药物处置的动力学过程以及各种临床条件对体内过程的影响，根据计算出的药动学参数制定最佳给药方案以及给药剂量和给药频度，指导临床合理用药。7首关效应：又称首过消除，是指某些药物首次通过肠壁或肝脏时被其中的酶所代谢，使体循环药量减少的一种现象。首关效应明显的药物不易口服给药。 舌下给药：优点是血流丰富，吸收较快。避免首关效应。8药物的分布不仅与药物效应有关，而且与药物毒性关系密切。 药物吸收入血后都可与血浆蛋白结合，弱酸性药物主要与血浆中的白蛋白结合，弱碱性药物主要与血浆中1酸性糖蛋白结合。结合型药物无药理活性，游离型药物有药理活性，结合通常是可逆的，游离型药物与结合型药物处于平衡状态。游离型药物增加导致药物作用增加或不良反应发生。9药动学房室模型：是药动学研究中按药物在体内运转速率的差异，以试验数据和理论计算相结合而设置的数学模型。10药动学参数：t1/2半衰期：血浆药物浓度降低一半所需的时间，表述药物在在体内消除的快慢。Vd表观分布容积：指体内药物总量按血浆药物浓度推算时所需的体液总容积。AUC需要浓度-时间曲线下面积：是计算生物利用度的基础数值，与吸收后体循环的药量成正比，反映进入体循环药物的相对值。F-生物利用度：药物吸收进入血循环的程度和速度，吸收程度用AUC表示，吸收速度是以用药后达峰时间Tmax来表示。TBCL总体清除率：又称血浆清除率CL，指体内诸消除器官在单位时间内消除药物的血浆容积。Css稳态血药浓度11治疗药物监测（TDM）：基础是血药浓度，对大多数药物而言，药物疗效的高低及维持时间的长短取决于药物在药物靶标或受体部位活性药物浓度的高低。可以间接反映药物靶标或受体部位的药物浓度。两者具有良好的相关性。12目前临床常需进行TDM的药物：强心苷类-洋地黄毒苷、地高辛抗心律失常药普鲁卡因胺、利多卡因抗癫痫药苯妥英钠、苯巴比妥三环类抗抑郁症要阿米替林、去甲替林抗狂燥药锂盐抗哮喘药茶碱氨基苷类庆大霉素、卡那霉素其他抗生素氯霉素、万古霉素抗肿瘤药甲氨碟呤免疫抑制剂环胞素抗风湿药水杨酸13血药浓度测定方法：有光普法、色谱法、免疫法。14量效关系和量效曲线药物效应的强弱与其剂量或浓度呈一定关系，即量效关系。以药物效应为纵坐标，药物剂量或浓度为横坐标作图，即为量效曲线。最小有效量也称阈剂量：指药物剂量逐增到刚能产生效应时的剂量。最大效应或称效能：指药物效应达到最大，继续增大剂量但效应不再增大时的纵坐标数值。效价强度：指药物产生一定效应时所需的剂量。同类药物达到同样效应，即量越小者效价强度越大。半数有效量-使群体中半数以上个体出现某一效应时的剂量；治疗指数用以衡量药品的安全性。15临床试验的记录：病理报告表（CRF）中的数据来自原始文件并于原始文件一致，试验中的任何观察、检查结果均应及时、准确、完整、规范、真实地记录于病历和正确地填写至病例报告表中不得随意更改，确因填写错误，作任何更正时应保持原记录清晰可辨，由更正者签署姓名和时间。16我国药品管理法实施条例从药品监督管理的要求出发，规定“新药，是指未曾在中国境内上市销售的药品”。药品注册管理办法进一步规定“新药申请，是指未曾在中国境内上市销售的药品的注册申请。对已上市药品改变剂型、改变给药途径，增加新适应症的药品注册按照新药申请的程序申报”。17处方药（POM） 非处方药（OTC）18妊娠早期的用药：妊娠早期指妊娠312周期间，是胚胎、胎儿各器官处于高度分化、迅速发育阶段，药物易致畸形，用药应谨慎。此期最安全的抗生素-青霉素。哌替啶是常用的分娩镇痛药，为使其对胎儿呼吸抑制的不良作用降低至最小程度，于胎儿娩出前14小时应用较为合适；或于胎儿娩出潜伏期使用，可能对胎儿心率下降，但又不致造成胎儿窘迫，且能增强宫缩频度与强度，调整不协调宫缩及改善孕妇的一般状况；吗啡及鸦片制剂因具有强力胎儿呼吸抑制作用不宜采用。19新生儿的药动学特点：新生儿出生后的2448小时内，胃液pH值约为13，生后10天左右回升至68，接近中性，然后渐降，至2岁后才逐渐大成人水平。新生儿对口服青霉素吸收完全，生物利用度高。20新生儿不主张胃肠道外给药（简答）：新生儿肌肉组织和皮下脂肪少，局部血流灌注不足，加之肌肉或皮下注射给药时注射剂量有限，且药物往往滞留于局部，形成硬结影响吸收。21新生儿体液量大，故血药浓度低。22新生儿药效学特点：对某些药物易产生超敏反应，如吗啡可引起呼吸抑制，洋地黄常规剂量可发生中毒，过量的水杨酸盐因酸碱和水、电解质调节能力差而致酸中毒，应用氯丙嗪易诱发肠梗阻及长时间应用糖皮质激素而诱发胰腺炎等。23对反复发作的新生儿惊厥首选地西泮。24时辰药理学：是研究药物与生物的内源性周期节律变化关系的科学，包括时辰药动学和时辰药效学。25药品不良反应（ADR）：我国药品不良反应报告和监测管理办法定义为，合格药物在正常用法用量下出现的与用药目的无关的或意外的有害反应。26不良反应分类（问答）：A型不良反应指由于药物的药理作用增强而引起的不良反应。其程度轻重与用药剂量有关，一般容易预测，发生率较高而死亡率较低。包括副作用、毒性反应、后遗效应、首剂效应、继发反应、停药综合征。B型不良反应指与药物常规药理作用无关的异常反应。一般与用药剂量无关，发生率较低但死亡率较高。C型不良反应指与药品本身药理作用无关的异常反应。一般在长期用药后出现，其潜伏期较长，药品与不良反应之间没有明确的时间关系，其特点是背景发生率高，用药史复杂，难以用试验重复，其发发生机制不清。27联合用药的意义：提高药物的疗效；减少药物的某些不良反应；延缓机体耐受性或病原体耐药性的产生，可缩短疗程，从而提高药物疗效。28药物相互作用：一般主要发生在体内；少数情况下，可发生在体外，从而影响药物进入体内。三种作用方式-体外药物相互作用、药动学方面药物相互作用、药效学方面药物相互作用。29影响药物吸收的有：PH值、离子的作用、胃肠运动、肠吸收功能、间接作用。PH值的影响：水杨酸类药在酸性环境吸收较好，如同时服用碳酸氢钠将减少水杨酸类药的吸收。30酶诱导：一些药物能增加肝微粒体酶的活性，即酶诱导，他们通过这种方式加速另一种药物的代谢而干扰该药的作用。结果将使受影响药物的作用减弱或缩短。 例如口服抗凝药双香豆素期间加服苯巴比妥，后者使血中双香豆素浓度下降，抗凝作用减弱，表现为凝血酶原时间缩短；异烟肼加卡马西平增加异烟肼的肝毒性；口服避孕药加利福平避孕药失效。31酶抑制：肝微粒体酶的活性能被某些药物抑制，称酶抑制。该酶被抑制的结果，将使另一种药物的代谢减少，因而加强或延长其作用。 例如口服甲苯磺丁脲的患者同服氯霉素后发生低血糖休克；氯霉素与双香豆素合用明显加强双香豆素的抗凝血作用。32维拉帕米：是第类钙通道阻滞药，口服主要适应症是预防阵发性室上性心动过速的发作以及减慢房颤患者的心室率。33受体阻断药的作用机制、适应症、禁忌症（问答）受体阻断药可拮抗过高的交感神经活性，并影响CHF病理生理过程的多个环节而发挥作用。受体阻断药的应用，保护心肌受体免受儿茶酚胺的持续性兴奋，进而恢复心脏对神经系统调节的正常反应功能；减慢心率、降低心肌氧耗，延长心脏舒张期冠脉灌注时间，有利心肌有效血流量增加，从而改善心脏舒缩功能；抑制RAAS系统的过度兴奋，进而降低衰竭心脏的前、后负荷；防止CHF时并发的室性和室上性心律失常，从而减少CHF时心脏猝死的发生。适应症：扩张型心肌病伴CHF、冠心病心绞痛伴CHF、风湿性心脏病CHF伴交感神经亢进者。禁忌症：严重CHF患者、严重窦性心动过缓者、伴有病窦综合症者、伴发高度房室传导阻滞者、伴有支气管哮喘者。34强心苷类药物：我国临床常用的有地高辛、洋地黄毒苷、去乙酰毛花苷和毒毛花苷K。 主要机制-正性肌力作用，延缓房室传导，有效减缓心室率，使心脏泵血功能得到保护。 主要适应症心房纤颤等使上性心动失常。35强心苷类中毒治疗：根据中毒症状的类型和严重程度，及时采取相应措施。如停用强心苷及排钾利尿药；补充钾盐，及时纠正低钾血症；选用抗心律失常药物，有效控制严重心律失常，如苯妥英钠对控制强心苷所致快速型心律失常效果显著。使用地高辛特异抗体片段（Fab）救治危及生命的强心苷严重中毒病例效果良好。36血管扩张药：通过扩张外周血管，使静脉回心血量减少，降低心脏前负荷；通过扩张小动脉降低外周阻力，减少心脏后负荷，进而消除CHF的临床症状。37异丙肾上腺素可诱发心悸和心动过速，有时诱发心律失常和心绞痛，故不适用于心源性哮喘。38选择性2受体激动药：有沙丁胺醇、特布他林、克伦特罗、丙卡特罗、沙美特罗（长效选择性2受体激动药）40抑酸药：胃酸（H+）是消化性溃疡发生和启动的必需因子，主要由胃黏膜壁细胞分泌，壁细胞膜上有三种受体，组胺-2受体（H2）、乙酰胆碱受体和促胃泌素受体，阻断任一个受体都可以抑制胃酸分泌。H2受体拮抗剂的化学结构与组胺相似，因而能竞争性的阻断内源性和外源性钻与壁细胞表面H2-受体结合，有效地抑制胃酸分泌。41炎症性肠病常用治疗药物：氨基水杨酸类、肾上腺皮质激素类和免疫抑制剂。促肾上腺皮质激素（ACTH）能促使细胞合成糖皮质激素，主要适用于爆发型和严重发作期而应用皮质激素无效者。42口服吸收完全的抗菌药物：氯霉素、SMA-TMP、克林酶素、头孢氨苄、头孢拉定、头孢克洛、阿莫西林、利福平、多西环素、益眼镜、甲硝唑、氧氟沙星、左氧氟沙星、加替沙星、氟胞嘧啶等，可以达到80-90%。口服吸收不完全的抗菌药物：青霉素10-25%和氨苄西林30-50%，大多数头孢霉素类、氨基甙类、多粘菌素类、万古霉素、两性霉素B。43抗菌药的药效学、药动学与疗效的关系：抗菌药的疗效取决于体内感染灶中药物能达到有效浓度，并清除其中的病原菌。指标包括最低抑菌浓度MBC和最低沙菌浓度PAE，但MBC或PAE值并不能说明药物抑菌或杀菌活性的持续时间的长短，也不能反应药物与细菌停止接触后有持续抗菌作用或抗菌素后效应（PAE）等，因此，只有将药动学和药效学（PK/PD）二者结合，才能制定有效的治疗方案，达到最佳的临床和细菌学疗效。并防止细菌产生耐药。 抗菌药根据对细菌的杀菌活性分为浓度依赖性和时间依赖性两类。浓度依赖性：有氨基甘类、氟喹诺酮类、甲硝唑等时间依赖性：根据有无抗菌素后效应分为PAE无或短的时间依赖性抗菌药（青霉素类、头孢菌素类、碳青霉烯类、大环类脂类的大部分和克林霉素），PAE长的时间依赖性抗菌药（阿奇霉素、四环素类、万古霉素、糖肽类、利奈唑胺、链阳性菌素类、酮内脂类和氟康唑等）。44抗菌素的临床应用的基本原则：诊断为细菌性感染者，方有指证应用抗生素；尽早查明感染病原，根据病原种类及细菌药物敏感试验结果选用抗菌药；按照药物的抗菌作用、适应症、体内特点和不良反应选择用药；综合患者生理、病理状况制订抗菌药治疗方案；抗菌药的使用应严加控制或尽量避免的情况（预防性应用必须有明确指证，皮肤及粘膜等局部应用应尽量避免，联合用药应有明确指征，选用适当的给药方案和疗程，应强调综合治疗的重要性）。45第三代头孢菌素对肠杆菌科细菌有强大活性，但枸橼酸杆菌属、肠杆菌素和沙雷菌属的部分菌株可耐药。其中头孢他啶、头孢哌酮对铜绿假单胞菌有良好的抗菌活性。甲氧西林耐药葡萄球菌、肠球菌属对所有头孢菌素类均耐药，李斯特菌属通常耐药。