免疫遗传学-讲稿.ppt

第十五章免疫系统有关的遗传病 免疫缺陷 第一节红细胞抗原遗传与新生儿溶血症 红细胞血型系统是由血清学方法测定的红细胞膜抗原系统这些红细胞膜抗原的化学本质是多肽或多糖这些抗原由一个或数个紧密连锁基因位点所决定 ABO血型系统 KarlLandsteiner 1900年发现 1930年获得诺贝尔奖 人类发现的第一个血型系统 有天然的抗体存在 由三个不同的基因座位控制抗原的产生 TraitandGene 可能因为孕妇与胎儿血型不合而引起新生儿溶血症 ABO血型及其抗原 图15 1ABO血型系统抗原合成途径示意图 hh纯合子 Bombay Mumbai Se se 分泌状态 IgM IgG Rh血型系统 1940年发现 Landesteiner Wiener 由紧密连锁的两个基因D和CE编码的多肽组成 处于同一条色体上连锁基因群称为单倍型 haplotype 无d抗原无天然抗体 一般在RhD 的母亲怀第二个RhD 胎儿时发病 虽然较ABO系统所导致的溶血症少 但往往更为严重 Rh血型 及其引起的新生儿溶血症 第二节HLA系统与医学 位于6p21 31 全长3600kb 已经确定地基因位点有224个 其中128个为功能型基因 具有表达产物 I类抗原 HLA A HLA B和HLA C组成 是三个发现最早的基因位点 他们均编码抗原分子的重链 链 而抗原分子的轻链 链 则由 2微球蛋白基因 位于15号染色体上 编码 这些抗原广泛分布于机体的有核细胞表面 已知HLA A具有207个等位基因 HLA B有412个 HLA C有100个 图15 2HLA系统染色体定位和排列顺序示意图 图15 3HLA 类基因区各基因排列示意图 二 HLA 类基因区 图15 5HLA 类基因区各基因排列示意图 三 HLA 类基因区 二 HLA与疾病的关联 关联 association 是两个遗传性状在群体中实际同时出现的频率高于随机同时出现的频率的现象关联程度用相对风险率 relativerisk RR 表示 Woolf公式 其中P 病人数 C 对照人数 具有某等位基因 无某等位基因 RR P C P C 三 HLA抗原与器官移植 图15 6HLA单倍型遗传示意图 排斥反应 当移植物与接受移植的个体HLA表现型不一致 移植的器官将被作为异物 引发免疫排斥反应 移植物抗宿主反应 骨髓移植时发生 HLA的DNA分型 PCR SSP Sequence specificprimedPCR PCR SSOP sequence specificoligonucleotideprobe SequenceBasedTyping SBT PCRChip 第三节遗传性免疫缺陷病 细胞免疫缺陷 如遗传性胸腺发育不全而导致T细胞缺陷 B细胞缺陷 导致免疫球蛋白异常而造成体液免疫缺陷 Xq21 3 22 酪氨酸蛋白激酶 颗粒白细胞 如吞噬白细胞 缺陷而引起的综合征 补体缺陷 联合免疫缺陷病 severecombinedimmunodeficiency SCID 一 遗传性无丙种球蛋白血症 agammaglobulinemia Bruton styrosinekinase Btk gene 涉及B细胞受体 BCellReceptor BCR 信号传递途径 X linked Xq21 3 q22 患儿出生6个月后开始出现反复感染 包括肺炎 支气管炎 脑膜炎 败血症等 二 严重联合免疫缺陷病 severecombinedimmunodeficiency SCID X连锁隐性遗传SCID 中最常见的一种 约占SCID患者的50 IL2 IL4 IL7 IL9 ILl5受体的 链突变腺苷脱氨酶 ADA 缺陷症 约占20 常染色体隐性遗传SCID ADA基因定位于染色体20q13 cDNA长1533bp 编码362个氨基酸MHC表达缺陷其他类型的SCID 补体系统的遗传病 主要成分 C1q C1r C1s C2 C3 C4 C5 C6 C7 C8 C9 FactorH FactorI C1 INH 30余种成分 C3缺陷 频发细菌感染C2缺陷 immunecomplexdisorders orofoneoftheother early componentslikeC1q C1r C1s orC4 常见于systemlupuserythematosus SLE C9 常常无明显症状 C1INH AdeficiencyofC1INHproduceshereditaryangioedema 第四节遗传性自身免疫病 autoimmunedisease AID 定义 正常免疫耐受功能受损导致免疫细胞及其成分对自身组织结构和功能的破坏 并出现一定临床表现的一类疾病 种类多达40多种 发病机制涉及多基因 多因素 共性 常呈慢性发作 多发于女性 血清中存在特异或非特异性自身抗体 激素或免疫抑制剂治疗有一定疗效 三 几种常见自身免疫病 系统性红斑狼疮 SLE I型糖尿病重症肌无力类风湿性关节炎 Immunoglobulingenetics Figure1 Thebasicstructureofimmunoglobulins Ig分子模型 programmedgenesegmentrearrangement Figure3 Organizationofthekappaandlamdalightchaingenesinthegermlineorundifferentiatedcells chromosomes2 chromosomes22 Figure4 AsacelldifferentiatesintoamatureBcellthatwillmakealightchain thereisrearrangementofthevariousgenes exons Figure5 InadditiontoseveralJexons theheavychaingenefamilyalsocontainsseveraladditionalexonscalledtheD diversity exons Alloftheexonsareseparatedbyintrons Chromosomes14 Figure6 Astranscriptioninitiatesfromthepromoterapre mRNAismadewhichcontainssequencesfromtheL V D JC andC regionsaswellassequencesfortheintronsbetweenLandV betweenJandC andbetweenC andC Figure5Thepre mRNAisprocessed spliced inthenucleusandtheremainingintrons includingthosebetweentheexonsintheCgenes areremoved Figure5 Thepre mRNAisprocessed spliced inthenucleusandtheremainingintrons includingthosebetweentheexonsintheCgenes areremoved MechanismofJunctionalDiversityFormation Fig6 Generationofjunctionaldiversitythroughrecombinationillustratedbetweentwogenesegments D blue andJ green Sectionshighlightedinredshownucleotidesaddedateachstage ThePrimaryRepertoire TheSecondaryRepertoire RAG1 RAG2recombinasegeneratesasubstantialdiversityofimmunoglobulinmolecules