COPD肺部过度充气机制.doc

.COPD 肺部过度充气机制、临床表现及治疗来源：丁香园作者：maola_527背景慢性阻塞性肺疾病 (COPD) 是一种常见的气道疾病，其本质为大、小气道、肺泡和肺部结缔组织的炎症。这种疾病的病理生理学特点是呼气性气流受限（EFL），通过静息状态下的肺功能测定可以做出临床诊断。肺部过度充气是 COPD 另一个重要的相关生理特征，会产生严重的临床后果。静息状态下的肺部过度充气会增大肺部顺应性（减少肺的弹性回缩力），和 / 或者加剧呼气性气流受限的程度。在患者症状突然恶化或者进行体力活动时，肺部过度充气的水平会比安静状态下急剧升高。各种关于肺部过度充气的研究均提示其与患者的呼吸或者全因死亡率升高，以及疾病的急性发作的频率增加相关。无论是静态或者动态肺部过度充气，与疾病的症状和运动耐量的关系均较肺功能所显示的最大呼气流速下降关联更加密切。随着疾病的进展，静态肺部过度充气持续增加，导致 COPD 患者产生明显的呼吸困难症状和运动水平下降。运动时，肺部过度充气会使得呼吸肌肉疲劳，增加呼吸功和影响心肺功能，这些都会严重损伤患者的各项机能。动态过度充气（DH）可影响 COPD 患者的日常活动，导致其生活质量严重下降。甚至在患者进行一般日常活动如走路时就会产生动态过度充气。Oga 以及同事的研究发现，患者氧摄取峰值的下降不仅与其气流受限的恶化，而且与运动时动态的通气受限相平行。鉴于以上原因，大家对于控制 COPD 患者的肺部过度充气以改善其症状越来越感兴趣。为此来自加拿大皇后大学 Kinston 综合医院呼吸科的 Langer D 教授等撰写了一篇综述，并发表在近期出版的 Expert Rev Respir Med 杂志上。本综述旨在总结最近的文献以探讨肺部过度充气的病因学和临床意义。我们试图阐明肺过度充气的概念（静态的以及动态的），回顾其出现的机制，以及描述肺过度充气在整个病程中所引起的后果。并将概述肺部过度充气导致的运动受限，讨论其对呼吸困难症状和运动耐量下降的影响。最后，将根据呼吸生理学的基本法则，探讨药物和非药物所产生的肺舒张作用，能否改善患者呼吸困难的症状和提高其肺功能。静态和动态肺过度充气：定义以及决定因素在本文中，我们将静态肺过度充气定义为通过体描法测定的呼气末肺容积（EELV）超过正常预计值的上限。静息状态下的呼气末肺容积和功能残气量（FRC）在本文中是通用的。静息状态下的肺过度充气既有静态肺过度充气也有动态肺过度充气。静态肺过度充气的成分是由于肺气肿患者在安静时肺弹性回缩力下降所导致的，这同时使得胸廓外向的弹力在高于正常预计值的呼气末肺容积下与肺弹性回缩力取得平衡。这种情况下，呼吸末的肺泡压力依然与大气压相当，肺总量（TLC）超过正常预计值，其水平取决于呼气末肺容积增加的严重程度以及胸廓的顺应性。另外，存在呼气流量受限的患者在安静状态下呼吸时，呼气末肺容积的水平是动态变化的。在这些患者中，肺排空的机械时间常数（由顺应性和阻力所产生）是延长的，但是在一个呼吸周期中依然没有足够的时间将呼气末肺容积下降到正常预计值的水平，肺过度充气就不可避免了。这时，呼气末的肺泡压力高于大气压，我们将这定义为内源性呼气末正压（PEEPi）。存在 PEEPi 时，每一次吸气，吸气肌肉都要克服升高了的阈值来触发呼吸。在对 COPD 患者呼气末肺容积的影响方面，动态过度充气有时更加重要，尤其是在通气需求突然增高的情况下（比如体力活动、过度通气、焦虑或者恐惧时、一过性缺氧），或者呼气性气流受限突然恶化时（例如急性发作或者支气管痉挛）。这些可逆的、暂时的呼气末肺容积增加主要是由于动态过度充气导致的。通过测定最大吸气量（IC）来评估过度充气水平最近，逐渐流行起来通过测量 COPD 患者在静息和运动状态下的最大吸气量（IC）来评估其过度充气水平。测量安静状态下的最大吸气量可以帮助我们评估潮气量（Vt）与肺总量（TLC）的关系，以及呼吸系统相对应的压力容量关系的上限。然而，必须注意通过体描法测到的最大吸气量下降究竟是限制性的（肺纤维化、胸廓限制或者呼吸肌肉无力）还是阻塞性的（肺过度充气）。轻度到进展性的 COPD 患者肺过度充气的发展COPD 患者肺过度充气的自然病程目前还不清楚，应该是数十年来不断进展的结果，但在不同的患者肺部体积的变化也不相同。这与患者的基因敏感性、烟草的负担以及疾病急性发作的频率和程度相关。值得注意的是，无论患者气道阻塞的程度，较高的体重指数 (BMI) 总是与较低的静态过度充气（呼气残气量和 EELV）和最大吸气量增加相关，然而在应用这一观点评价过度充气时其价值值得怀疑。到目前为止，尚无大型的纵向研究来评价除 FEV1 外，COPD 患者还有哪些生理指标出现异常。最近完成的 UPLIFT 研究，通过 4 年对 37 个国家 490 个中心 3569 名患者的随访发现，患者在吸入支气管舒张剂之前的最大吸气量每年下降 34-50ml。最大吸气量基线水平最低的患者急性发作的频率和死亡率最高。最近完成的一项对 2265 名患者的横断面研究发现，空气储留（RV 增加）和静息状态的肺过度充气（EELV 增加）与最大吸气量下降和气道阻塞的严重程度相关（图 1）。这些结果在最近的两个研究中也得到了证实。尽管在不同严重程度的患者中，EELV 和 RV 的水平不同，即使在一些非常轻微的患者中依然可以观察到其肺体积的变化，并且随着气流阻塞水平的增加其数值呈指数水平增加（图 1）。图 1 COPD 患者肺总量，残气量，功能残气量和用力吸气量与 FEV1 之间的关系（所有的数值均在吸入支气管舒张剂之后测定，并且以预计值百分比的形式表达）图中可见 FEV1 下降时， TLC，RV，FRC 呈指数增加，而 IC 的下降是线性的。非常轻微的气流阻塞患者的过度充气目前已经明确的一点是，即使患者在外周气道（直径 2mm）, 肺实质和肺血管存在广泛的炎症破坏的情况下，气流受限的表现仍然会很轻微。在小叶中央型肺气肿形成以前，大量小气道的丢失就已经存在了。肺泡的炎症和肺泡壁以及肺泡间隔的破坏被认为是肺过度充气的病因。既往的研究发现轻度的 COPD 患者也有肺静态顺应性的增加，进行容量 CT 扫描时会出现肺气肿和空气储留征。即使对没有结构性肺气肿的患者进行呼气相的 CT 扫描也会发现有空气储留征，这一般认为是轻度 COPD 患者小气道功能已经受损的表现。Barbosa 和同事们通过高分辨率 CT 和肺功能的结果展示了肺气肿的体积和小气道空气储留体积之间的关联。作者一项纳入了 17 名从轻度到重度气流阻塞的患者的研究提示，RV 和小气道空气储留之间的关联程度为 r=0.72(P=0.003)，RV 和肺气肿之间的关联程度为 r=0.579(P=0.030)。Diaz 等研究了 GOLD度 COPD 患者，存在呼吸困难组（n=19）以及不存在呼吸困难组（n=22）与正常吸烟对照组（n=30）之间，CT 图像特点与呼吸困难程度以及运动受限程度之间的关联。肺气肿（定义为 CT 扫描图像密度小于 960Housefield 单位）在呼吸困难组比没有呼吸困难组和对照出现的更多，且与呼气流量受限的程度相关（r=0.43，p0.001），与最大吸气量的预计值相关（r=0.39，p0.001）。Corbin 及其团队通过 4 年的纵向研究发现，在有慢性支气管炎症状的吸烟者中，即使 FEV1 没有明显变化，其肺部顺应性会逐渐增加直至出现空气储留，残气量升高。在这项研究中作者发现，患者肺总量的增加导致残气量和功能残气量相应增加，可以起到保护用力肺活量和最大通气量的作用。这提示我们经典的观点，即 COPD 的自然过程就表现为 FEV1 逐渐下降，也许太过简单了，因为它忽略了小气道在肺部损伤中的作用以及导致相应的空气储留。关于进展型 COPD 患者出现肺部过度充气的病因机制尚缺乏纵向研究来明确，也许这反应了肺部弹性回缩性能的下降和呼气流量受限双重作用的结果。静态肺过度充气的病理生理学特征对呼吸肌肉功能的影响静态肺过度充气对呼吸力学以及呼吸肌肉功能的影响在每一个患者都是不同的，其表现从轻微的膈肌功能不全到严重的高碳酸血症型呼吸衰竭。静态肺过度充气会消耗患者的通气储备，这一点在急性发作和运动应激时尤其明显。在轻到重度的 COPD 患者中，静态肺过度充气使得呼吸肌处于长度 - 张力曲线不理想的位置上，影响其收缩功能。肋间外肌和辅助呼吸肌比起膈肌所受到的影响要小，然而关于这一点目前缺乏更详细的研究。当呼气末肺容积达到大约 55% 肺总量的时候，吸气肌必须做功，不仅是为了克服肺的弹性回缩力，同时也要克服胸廓的内向回缩力（见图 2）。静态肺过度充气可增加呼吸肌肉的弹性负荷（在严重的患者主要是由于 PEEPi 产生，安静时主要因为 EFL），同时也损伤了呼吸肌的收缩力。图 2 正常人和 COPD 患者静态肺容量和压力 - 容量（PV）曲线的比较膈肌对静态肺过度充气的生理适应在存在慢性肺部过度充气的情况下，会产生功能性的肌肉萎缩（见前文），膈肌对此的代偿为长度变短，这是通过肌节数量的减少和缩短实现的。这一变化的结果是使得膈肌的长度 - 张力曲线左移，能够在肺容积增大的情况下提高收缩力。与健康人相比，在绝对肺容量下（严重过度充气患者的与 FRC 对应）其膈肌的收缩力是增强的。然而，这一肺容积在健康人身上需要膈肌收缩到最短才能够达到（相当于 TLC）。在安静状态下自主呼吸时（相当于 FRC），两组比较，健康人组的膈肌收缩力要大于 COPD 组。然而，膈肌对于慢性过度充气的适应性要超过人们的预想。COPD 的一个常见特征是患者的耐力相对增强以及利用氧的能力增加。膈肌肌肉成分的改变（抵抗疲劳的型慢收缩纤维增加），线粒体浓度和电子传递链效率的增加，共同作用下帮助膈肌最大限度的保留收缩力，对抗过度增加的负荷。尽管这些适应性改变令人印象深刻，严重静态肺过度充气意味着 COPD 患者通气储备大为减少，在需要增加通气的情况下其能够增加的幅度极为有限。虽然以上的适应性改变可以尽可能的部分保留膈肌的收缩力和耐力，然而，在患者运动时，由于通气需要量突然增加，必然会出现伴随的动态过度充气，患者的呼吸肌肉收缩模式表现为“慢性基础上的急性加重”，下面还要详尽讨论这一问题。对心脏功能的影响动态过度充气对心血管系统的影响是复杂的，尤其是在增加了额外负担的情况下，比如运动时，关于这一点下文还要详细讨论。最近的横断面和观察性研究均发现动态过度充气和心脏功能之间呈负性相关。一项以人口为基础的研究，取样的对象是吸烟和非吸烟者，通过 MRI 检查发现 CT 扫描时的肺气肿体积越大，相应的左心室舒张末容积、每搏输出量和心输出量就下降的越多。亚组分析发现，肺气肿患者的肺静脉容积变小，这提示可能是因为肺静脉的原因导致左心室充盈减少。我们把 IC/TLC90%TLC），由于弹性阻力增加和呼吸肌肉阈值的提高，这一益处很快会消失。运动时动态过度充气的害处运动时动态过度充气重要的不利之处在于限制 Vt 增加，从而产生早期通气不足；增加弹性阻力和提高吸气肌的阈值和负荷，导致呼吸功增加和氧耗升高（效率下降）；导致吸气肌功能性萎缩，长度变短收缩速率提高；增加呼吸功可影响腿部血流，产生肌肉疲劳。肺部动态过度充气和 Vt 的限制随着气道阻塞程度的增加，静息时 IC 逐渐下降，运动时的分钟通气量（VE）持续减少使得呼吸系统逐渐到达其生理上限。存在 EFL 的患者运动时，静息 IC 的减少限制了 Vt 水平的增加（图 3）。图 3 正常人和 COPD 患者安静时以及运动时肺活量的变化静息时肺过度充气使得患者的 IC 越小，运动时所能够达到的 Vt 和 VE 峰值就越小（图 4）。当运动时患者 Vt 达到一般情况下 IC 的 75% 时（或者 IRV 接近 TLC 的 5%10%），在 Vt/ VE 曲线上就会出现拐点或者到达平台期（图 4）。运动时 Vt 到达平台期后，VE 就和安静状态下 IC 变化的幅度密切相关。在 IC 很小的患者，运动时 Vt 越早到达平台期，VE 的值就相应的越低。呼吸急促会导致呼吸肌出现功能性萎缩，因为这要求呼吸肌不得不增加收缩的速率，而且降低了肺的动态顺应性。浅快的呼吸模式，以及生理死腔的增加使得 CO2 的清除率下降。限制 Vt 进一步增加的拐点出现时，意味着患者呼吸中枢驱动和呼吸系统物理 / 肌肉开始出现不协调。随着疾病的进展，Vt 的这一平台效应（神经肌肉分离的结果）导致呼吸肌工作频率和 VE 进一步减少。图 4 正常人和不同程度的 COPD 患者以恒定功率做症状限制性循环运动时，用力吸气量，储备吸气量，潮气量和呼吸频率与分钟通气量之间的关系动态过度充气对呼吸肌肉的力学影响对于中至重度的 COPD 患者，运动时由于 EELV 的动态增加，呼吸系统的力学特性和呼吸肌肉的功能会在静态过度充气的基础上进一步恶化。存在（静态加上动态）慢性过度充气基础上的急性发作时，患者的呼吸肌肉在更短的距离上以更快的频率收缩。这导致其需求增加，而应对需求增加的能力却下降了，于是患者安静状态下的机能紊乱便进一步恶化。这些在患者安静状态下能够适应的呼吸负荷，运动时很快就无法应对了。这种负荷 / 能力比值增加的复杂情况使得 VE 无法进一步提高。尤其是严重 COPD 患者，其氧耗增加而携氧能力却下降了，于是在运动前其呼吸肌肉已经出现了疲劳。然而，这些患者出现系统性的膈肌疲劳是否与此有关目前尚缺乏准确的证据。无论如何，剧烈运动氧需求的增加会令呼吸系统和四肢争夺身体里有限的氧气，进而使得这些患者运动能力下降。动态过度充气和四肢肌肉功能许多 COPD 患者都会出现肢体肌肉无力，活动时需要额外用力的感觉限制了其运动能力。最近的研究发现 DH 会导致外周氧输送减少和肌肉功能下降。对年轻运动员的研究发现，做高强度耐力运动时，呼吸肌肉做功明显增高，肢体的血管出现症状性的收缩，导致肢体的血流和氧气输送减少。对于参与运动的肌肉来说，输送的氧气和血液减少会加速肢体出现疲劳的症状。增加运动肌肉做功和氧气消耗会加剧这些与 DH 相关的矛盾。研究发现在动脉氧分压没有明显改变的情况下，过度充气的 COPD 患者进行恒定功率的运动时（外周氧需求不变），只要减轻其呼吸负荷，就可以降低肢体肌肉的氧摄取。根据 Fick 定理（O2 摄取 =O2 吸收 / 血流），出现这一结果最可能的解释就是肢体肌肉的血流增加了。Louvaris 等发现利用氦氧混合气减少过度充气 COPD 患者参与气体交换的肺容积，就可以增加其运动时股四头肌的氧输送。测定心脏输出量得到的结果与之类似（氦氧混合气 vs 室内空气），说明运动时肌肉血流的增加也许是血液重新分布的结果。Chiappa 等发现以恒定功率运动时，吸入氦氧混合气可以增加肌肉的氧输送，同时可以降低患者运动时需要额外努力的程度，肌电的证据也显示型易疲劳型纤维的聚集也减少了。以上这些数据表明只要减轻 COPD 患者的呼吸负荷，就可以减少其运动后的肌肉疲劳感。动态过度充气和运动时的心脏功能慢性基础上的急性加重的肺过度充气和 PEEPi 对患者运动时心脏功能的动态影响，目前大多是来自于对危重症患者的研究推测。需要注意的是肺过度充气（除外 PEEPi）对于 COPD 患者的心肺功能是有害的。比如，肺过度充气增加了肺血管的阻力，使得膈肌位置下降导致腹内压增高。另外，膨胀的肺会给心脏的腔室增加直接的压力，使得心室和肺血管之间的僵硬度增加。图 5 从原理上简要的展示了肺过度充气和 PEEPi 对患者运动时潜在的不利影响。COPD 患者尽管存在潜在的功能异常，仍有学术研究显示做亚极量运动时，每搏输出量减少，但可以通过增加心率来保证氧供，从而不会出现心脏方面的并发症。心脏输出量的峰值是在略低于最大量运动时出现的，这提示我们进展期 COPD 患者因为运动早期的通气限制不能进行更大量的活动并不一定是心脏异常造成的。图 5 COPD 患者动态运动时内源性呼气末正压和肺过度充气对心肺功能影响的原理图与之相反，最近的研究发现运动导致的 DH 和心功能不全一起影响到中心血流动力学，导致患者运动能力下降。比如严重静态过度充气的患者（IC/TLC25%），不但运动耐力下降而且运动时血氧的峰值（反应心脏输出量的粗略指标）也降低了。那些能够减少患者静态过度充气的干预措施，比如肺减容术（LVRS），可以体改善患者的心脏功能，增大左心室容积，增加心室充盈，提高呼气末肺动脉楔压。与之类似的是，吸入支气管扩张剂或者氦氧混合气可以减轻肺过度充气，能够轻微但持久的提高心脏输出量，改善从休息到运动时的氧耗动力学。另外，对于中至重度的 COPD 患者来说，持续的和间断的运动都可以提高左、右心室的输出量。这些运动能力的改善和患者日常活动之间的关系目前还不清楚。动态肺过度充气和呼吸困难COPD 患者呼吸困难程度的生理学相关因素长久以来人们认为 COPD 患者呼吸困难的程度和性质，与其需求和供给之间的失衡有关。有一些生理学指标可以反映呼吸困难的程度：比如分钟通气量和最大通气量之间的比值；采用食道潮汐压和最大压力的比值来作为吸气努力的相对指标；并且取代潮气量指标（Vt/IC 或者 Vt/VC）来反映吸气肌肉的努力程度；采用潮气呼吸时膈肌的活动幅度与最大幅度的比值（屏住气做用力呼气）来反映中枢驱动。运动时呼吸困难的程度和 DH 以及 Vt 的增加受到限制有关（图 6）。运动状态下 Vt 接近 TLC 时，以及呼吸系统 PV 曲线处于上段时，都可以反应吸气末肺容积或者 IRV 的变化，这比 EELV 或者 IC 与呼吸困难的程度关联更大。DH 导致呼吸困难似乎主要和静息状态下 IC 有关，这反应了 Vt 能够达到的物理上限。图 6 COPD 患者做症状限制性运动时，劳力性呼吸困难程度和通气量以及潮气量 / 用力吸气量（Vt /IC）之间的关系气短和肺过度充气气短是运动时出现呼吸困难的一种定性描述，与健康人群不同，COPD 患者在运动时经常出现这种情况。患者通常将这种情况描述成一种极其不愉快的、甚至是有生命危险的感觉，从而引发强烈的情绪反应（害怕、焦虑、恐惧、挫败感）。这是身体警告患者运动时通气无法持续的信号，并且逼迫患者做出行为调整（比如停止运动，紧急寻求帮助等）。据推测这是呼吸系统神经肌肉不协调导致“神经肌肉分离”引起的感觉。当运动时潮气量增加到接近其物理极限时，患者对于其自身状态的主要描述就由“更加吃力”变成“气短”。气短这种感觉产生的神经学原理目前还不清楚。许多的研究都是采用健康人群作为对象，化学刺激呼吸中枢，通过人为的限制 Vt 的增加，达到模拟气不够用的情况。呼吸动作相关的不适感通常认为是由皮质边缘区域来调控的，遗憾的是的目前为止所有的研究对象都是正常人或者是哮喘患者。运动时，当患者产生气短的感觉，虽然其中枢驱动（也包括相应的皮质区域）接近其最大值，但是呼吸系统的肌肉和其他部分依然受到极大的限制而无法做出相应的反应。动态过度充气的药物 / 非药物治疗药物干预支气管舒张剂治疗不同病程不同程度的患者都可以从吸入支气管舒张剂中获益，因为它可以改善运动时患者静态过度充气的动态组成部分，主要是通过减轻气道阻力，增加肺排空的时间来实现。最近的许多研究都是将最新的支气管舒张剂和已经在临床使用的药物做比较。支气管舒张剂可以增加 IC 和 IRV 的幅度，延迟通气限制、无法耐受的呼吸困难以及运动极限的到来（图 7）。一项长期的随机对照研究显示，与安慰剂相比，使用噻托溴铵可以分别提高患者的 IC 幅度为 124ml(1 个月)，103ml(1 年)，107ml(2 年)， 98ml(3 年) ，97ml(4 年)。Cooper 等报道使用噻托溴铵与安慰剂比较，可以提高患者平板运动的水平，分别为：48 周 18%（P=0.004）,96 周 13%（P=0.106）。一项正在进行研究，旨在探讨支气管扩张剂作用于肺过度充气对心脏功能的影响。图 7 吸入支气管舒张剂和安慰剂后，患者运动时对循环运动耐受时间的提高以及动态用力吸气量的改善由于小气道阻力增加是 COPD 患者形成空气储留的主要原因，于是吸入针对外周气道的超精细颗粒以减轻肺部过度充气的方案就显得非常诱人。Tazni 等发现布地奈德 / 福莫特罗的超精细颗粒，可以在气道中高效、均匀的沉积，与常规颗粒大小的沙美特罗 / 氟替卡松比较，在改善存在过度充气 COPD 患者的 RV 和呼吸困难评分上更加有效。有趣的是，这种超细微颗粒与布地奈德 / 福莫特罗或者单用福莫特罗比较，依然可以更大程度的提高患者的用力呼气量，在两个更大型的临床实验中也证实了在改善 FEV1 方面优于沙美特罗 / 氟替卡松。这些数据均显示支气管扩张剂可以改善患者的过度充气，吸入皮质激素能够起到在小气道发挥抗炎的作用。然而，在得出确定的结论前，仍然需要更多的头对头实验，并且测定更多的生理学指标。在给予患者支气管扩张剂之后不会马上改善其动态过度充气。而是通过减少 EELV 和增加静息时 IRV，来延迟 Vt 到达其物理极限的时间。与没有吸入支气管扩张剂相比，可以增加静息时 IC 并且同时让运动时肺容量下降（图 8）。于是，在特定的运动强度和通气条件下，患者可以在 PV 曲线更加陡直的一段上进行呼吸，延缓了神经肌肉分离和呼吸困难的出现。使用支气管舒张剂之后可以增大患者的通气水平，即使做最大强度的运动，EELV 增加的绝对幅度（以及 IC 减小的幅度），也比安静状态下来的高。3 个正在进行的试验旨在研究支气管扩张剂对运动时过度充气的效果 (噻托溴铵 + 茚达特罗，噻托溴铵，以及 GSK573719/GW642444 粉剂)。非药物干预机械通气对特定的 COPD 患者在做负载循环运动时使用无创呼吸机辅助呼吸，可以增加其运动的时间和减少呼吸困难的感觉。辅助通气包括持续气道内正压通气（CPAP）和压力支持通气，似乎并不能改善患者运动时的静态过度充气和 EELV。这些措施可能是因为缓解了供给 / 需求之间的矛盾，降低了运动时吸气肌的负荷，从而减轻了患者呼吸困难的症状。最理想的 CPAP 应该是可以恰好抵消 PEEPi，在运动时能够提供可变的压力支持以及减少吸气肌的弹力负荷，从而降低触发吸气的阈值。健康受试者做持续高强度循环练习时，使用部分支持通气（PAV）可以减轻呼吸肌肉的负荷，从而增加腿部血流以及提高运动成绩。BorghiSilva 等发现 COPD 患者进行相对较短的负载循环运动时，使用 PAV 可以减轻呼吸肌肉负荷，增加运动耐受时间，增加腿部肌肉的氧供，改善呼吸困难和腿部疲劳的症状。Amann 等发现联合使用 PAV 和氦气可以减轻呼吸肌肉的负荷，从而改善运动时出现的腿部疲劳等症状。以上这些研究均支持这样的一个假设，即在运动时呼吸肌肉和四肢对躯体的氧气供应呈现出竞争关系（详见下文）。输送气体的调节无论进行运动耐力测试的 COPD 患者有没有安静时低氧血症，运动时吸氧可以持续提高运动耐力和最大运动能力，减轻通气需求和通气不畅的感觉。运动时吸氧因为减轻了患者的通气需求，从而延迟了通气极限的到来和伴随的呼吸困难的出现。吸氧对 DH 有着多方面的影响，但是 DH 减轻并不是呼吸困难减轻的前题（图 8）。这可能是因为腿部肌肉压力感受器信号传入的减少，以及化学感受器刺激的减弱，共同作用下提高了下肢的氧供（减少了对无氧酵解的依赖），从而减轻了特定条件下的通气需求。图 8 COPD 患者做恒定功率循环运动时的功能肺活量（A）吸入大剂量抗胆碱能药物和安慰剂的比较（B）吸入氦氧混合气和室内空气的比较氦氧混合气（79% 氦气，21% 氧气）是一种低密度的混合气体， COPD 患者运动时吸入氦氧混合气可以减少因为通气需求增加而带来的气道阻力升高。与吸入室内空气相比，氦氧混合气可以提高 COPD 患者的运动成绩。虽然没有明确的文献报道，但是氦氧混合气应该也能够改善患者呼吸困难的症状。在进行负载循环运动时评价患者的气短症状发现，其对呼吸困难的感受明显减轻了。氦氧混合气可以提高呼气流量环的最大面积，似乎也可以通过减轻气道阻力来减少 EELV 增加的幅度，因而改善了 DH。运动能力的改善与 EELV 改善的幅度明确相关。有 3 个研究对比了吸入高氧浓度的氦氧混合气（60%-70% 氦气，30-40% 氧气），单纯吸入氧气对轻度（没有缺氧症状）、非常严重（需要长期家庭氧疗）的 COPD 患者做负载循环运动时的表现。这些研究都发现吸入氦氧混合气可以明显的提高患者的运行耐受时间。与单纯吸氧组相比，氦氧混合气可以减少呼吸功，减轻运动诱发的 DH。肺减容术在特定的患者中，LVRS 可以提高其有效肺容量，改善吸气努力和肺容量的比值，提高呼吸肌肉功能，改善运动时的呼吸困难和提高运动成绩。LVRS 术后可以提高患者极量运动时的最大通气量和最大分钟通气量。通常认为这些作用是因为手术增加了肺的弹性回缩力（增加呼气时的肺排空），减少了肺过度充气，从而给吸气肌肉带来了有益的作用。但是 LVRS 改善肺弹性回缩力的确切机制目前还没有完全弄清楚。除了对肺过度充气的作用外，手术还可以直接减轻运动时的 DH。据报道，LVRS 术后患者的 VE 变化不大，但是呼吸频率减少了，EELV 减轻了，Vt 增加。LVRS 可以改善运动和静息状态下的气道传导以及促进肺排空。康复运动训练康复运动训练能够提高 COPD 患者的运动能力并减轻其呼吸困难的症状。在适当的诱导性训练之后加上持续的负载循环运动，能够取得比以上所描述的各种干预方法更好的效果。患者这种改善的原因可以归结为许多生理和心理的因素。这其中最突出的一个就是 DH 的减少。最近一项研究发现，即使患者的动态呼吸力学没有明显的提高，运动训练后其呼吸困难的症状还是减轻了。通常认为运动对患者的静态呼吸力学没有影响，这一点与支气管扩张剂不同。而与氧气提供的即时效应类似，运动训练可以让患者在特定劳累强度下的通气需求减少。这也许和运送训练后患者的肢体力量提高，从而在运动时减少了对无氧酵解的依赖有关。通气需求的减少可以使患者的呼吸频率减慢，Vt 增加以及 EELV 减少，从而减轻呼吸困难的症状和提高运动耐量。Vt 增加意味着死腔占 Vt 的比值下降，进而进一步减少运动时的通气需求。在特定的通气水平下，患者运动训练后的 EELV 并没有改变。适当的支气管扩张剂治疗可以提高 COPD 患者的运动成绩。使用支气管扩张剂之后患者运动水平上升更多的原因应该是：静态过度充气减轻后可以耐受更高强度的运动。呼吸训练严重呼吸困难、气流阻塞以及肺过度充气的患者往往自发的而采用缩唇呼吸。理论上讲，这样做的目的在于减少运动时的呼吸频率和增加 Vt。从生理学模型的基础上来看，这一呼吸方法比传统的浅快呼吸模式更有效率，并且可以减少 DH、降低呼吸功和增加运动耐量。缩唇呼吸只有极少许的实验研究过，发现其可以减轻呼吸困难和提高运动耐量。Spahija 等采用功率单车持续运动训练时发现，采用缩唇呼吸的患者 EELV 和吸气肌肉压力都发生了改变，呼吸困难的程度也减轻了。另一个小型的研究让患者采用瑜伽的呼吸方法，发现患者可以耐受更深、更慢的呼吸模式。最后，Collins 等采用了一种电脑控制的呼吸反馈装置，联合运动和减慢呼吸的训练方法，结果发现患者在做持续负荷循环运动时，其呼吸频率减慢，DH 和通气需求都下降了