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正常睡眠 2 正常睡眠时相 正常睡眠有两个时相 非快速眼动睡眠 NREM 和快速眼动睡眠 REM 睡眠一开始进入NREM睡眠 根据睡眠深度分为1期 入睡期 2期 浅睡期 3期 中度睡眠期 和4期 深度睡眠期 然后进入REM睡眠 正常人一夜睡眠中 NREM REM睡眠交替出现 有4 6个NREM REM睡眠 正常成人NREM睡眠占总睡眠时间的75 80 其中1期占4 5 REM睡眠占20 25 3 正常睡眠时相 4 正常睡眠时相 5 不同睡眠时相的生理作用 NREM睡眠的作用促进生长 促进体力恢复REM睡眠的作用有益于幼儿神经系统发育成熟促进学习和记忆促进精力恢复 失眠的诊断及治疗 2005年主要发达国家普通人群睡眠问题调查报告数据放大到全国人口 15岁 basedonthe2005dataoftheUSCensusBureau 过去12个月中出现睡眠问题的人口比例 失眠发病率 成年人在过去的12个月内有失眠症状 总计 57 上海62 北京60 广州68 南京49 天津44 杭州62 包括睡眠呼吸暂停综合症 不宁腿综合症 基数 所有受访者总计 2657 2006年中国6城市普通人群睡眠问题调查 2006年中国6城市普通人群睡眠问题调查 TNS 中国 调研公司 2006年1月 9 中国失眠定义 2004年制订了中国失眠定义 诊断及药物治疗共识 草案 失眠通常指患者对睡眠时间和 或 质量不满足并影响白天社会功能的一种主观体验 10 失眠形式 1 睡眠潜伏期延长 入睡时间超过30min 2 睡眠维持障碍 夜间觉醒次数 2次或凌晨早醒 3 睡眠质量下降 睡眠浅 多梦 4 总睡眠时间缩短 通常少于6h 5 日间残留效应 diurnalresidualeffects 次晨感到头昏 精神不振 嗜睡 乏力等 失眠的分类 根据病程分类 急性失眠 病程小于4周 亚急性失眠 病程大于4周小于6月 慢性失眠 病程大于6月 依据严重程度分类 轻度失眠 偶尔发生 对生活质量影响小 中度失眠 每晚发生 中度影响生活质量 伴有一定的症状 易激惹 焦虑 疲乏等 重度失眠 每晚发生 中度或严重影响生活质量 临床症状表现突出 易激惹 焦虑 疲乏等 12 失眠的原因 Physiologicalcauses生理性原因 Physicalcauses躯体性原因 Psychologicalcauses心理性原因 失眠导致各种事故的发生率增加 1979年3月28日 美国宾州Harrisburg三哩岛核电站第2号反应堆损坏 少量核能外泄 事故原因 与失眠有关 1986年1月28日美国佛州Canaveral角挑战者航天飞机坠毁 事故原因 基地工作人员严重的睡眠剥夺 1986年4月乌克兰基辅市切尔诺贝利 Chernobyl 核电站第4号反应堆毁坏 5 核能外泄 事故原因 工作人员睡眠不足 失眠导致各种事故的发生率增加 共病性失眠占80 90 原发性失眠15 精神疾病50 其它疾病 药物等25 其它睡眠相关疾病10 各种失眠的发生比率 NationalInstitutesofHealthStateoftheScienceConferenceStatement Sleep 2005 28 1049 1057 Alzheimer s病Parkinson s病精神疾病脑卒中 关节炎 前列腺疾病 心脏病 反流性疾病消化性溃疡 呼吸疾病 高血压 睡眠呼吸暂停不安腿综合征REM行为异常 肾脏病 糖尿病 免疫性疾病 伴随失眠的疾病 夜尿症 1 HolbrookAMetal CanMedAssocJ 2000 162 216 220 2 LippmannSetal SouthMedJ 2001 94 866 873 3 FryJM In RowlandLP ed Merritt sNeurology 10thed 2000 839 846 4 KatzDA McHorneyCA ArchInternMed 1998 158 1099 1107 睡眠状况对身心健康的冲击 严重的睡眠剥夺可能导致 高血压交感神经系统活化血糖控制受影响增加感染发炎机率导致脑功能变化 18 睡眠障碍的危害 女性 n 636095男性 n 480841 MortalityHazardRatio 睡眠时间 小时 KripkeDfetalArchGenPsychiatry 2002 58 131 136 2020 3 17 PSG检查 2020 3 17 PSG监测指标脑电图眼球运动心电图口鼻气流鼾声血氧饱和度胸腹呼吸运动肢体运动体位 失眠结构变化 22 失眠的治疗目标 缓解症状 缩短睡眠潜伏期 减少夜间觉醒次数 延长总睡眠时间 保持正常睡眠结构提高患者的生活质量 23 失眠的治疗策略 药物治疗 睡眠卫生教育 物理治疗 心理治疗 24 药物治疗原则 长期 顽固性失眠应在专科医生指导下用药 目前常用苯二氮卓类和非苯二氮卓类催眠药物 美国睡眠障碍联合会曾推荐非苯二氮类催眠药物可作为原发性失眠的首选药物 按需用药 和 间断性用药 原则 即根据患者白天的工作情况和夜间的睡眠需求 按需使用 短半衰期镇静催眠类药物 强调症状稳定后不主张每天使用 而改为间断性或非连续性使用 但目前尚无成熟的间断治疗模式 Theidealhypnoticdrug2010 9 吸收快 快速诱导睡眠 睡眠结构正常 无残留效应 药物选择性强 过量安全 无失眠反跳 无依赖 无耐受 无共济失调 无药物 酒精相互作用 无记忆受损 无呼吸抑制 日间工作正常 JournalofPsychopharmacology2010 9 理想的安眠药 26 药物治疗 镇静催眠药的发展史经历了4个阶段1850 1900年 溴化物 水合氯醛1900 1960年 巴比妥类1960 1980年 苯二氮卓类1980 2009年 高选择性作用于苯二氮卓受体亚型 BZ1受体 的药物 巴比妥类 在20世纪初使用 主要特征包括 有效 但不诱导生理性睡眠 产生耐受性和依赖性 过量时有严重不良反应甚至致死 使用酒精后尤甚 目前不用 苯二氮卓类 在20世纪60年代开始使用 苯二氮卓类与GABA BZ受体亚型结合时无选择性 故除了催眠作用外 苯二氮卓类还有抗焦虑 肌松 及抗惊厥作用 苯二氮卓类 苯二氮卓类主要特征有 延长总体睡眠时间 缩短睡眠潜伏期 但改变睡眠结构 这类药物各自的药代动力学差异很大吸收率半衰期作用时间长短 2020 3 17 常用苯二氮卓类药物 1 认知 记忆功能损害可能直接与药物和GABA BZ受体的亲和性有关 如三唑仑增加了受体的亲和性 也极大地增加了诱导健忘症的可能性 顺行性遗忘 或给药后无法存储新的记忆也可能部分由于药物的镇静作用所致 意识混乱可发生于老年患者2 复发苯二氮卓类药物停药后通常会导致失眠再发 不良反应 3 反弹性失眠停药后的主观和客观睡眠 与治疗前的基线水平相比 及白天表现的恶化可持续几天 以短效和中效药易于发生 睡眠的恶化期可旷日持久 尽管反弹性失眠可由苯二氮卓类药物短期治疗发展而来 但主要还是由长期治疗所致 可通过间断性使用催眠药和逐渐减量使反弹性失眠达到最小化4 突然撤药时的戒断症状长期使用苯二氮卓类 突然撤药可增加焦虑 易激惹 坐立不安 发抖的风险 不良反应 5 药物依赖的风险这些药物的依赖性风险通常较低 失眠患者通常不会自我增加给药的频度和剂量 然而 药物依赖性可发生在长期使用尤其是先前有相似或相关药物依赖史的患者6 耐受性的发生患者对这些药通常会迅速发生耐受性 经过几周的使用 患者的睡眠持续时间和睡眠质量会开始恶化 可能返回到基线水平 长期使用 需要逐渐加量才可达到相似的疗效 不良反应 7 药物过量苯二氮卓类药物过量相对比较安全 单独服用过量的苯二氮卓类药物的致死性较低 但是若同时服用如酒和其他CNS抑制剂则风险增加8 安全问题长期使用苯二氮卓类药物可增加车祸的风险 使用这些药物的患者在开车或者从事要求警觉性高的工作时必须谨慎 不良反应 9 精神运动损害精神运动损害的持续时间 如错误增加 反应时间减慢 与药物剂量和半衰期有关10 呼吸抑制抑制和阻塞性睡眠呼吸暂停恶化11 跌倒增加老年患者的跌倒的频率可能增加 不良反应 非苯二氮卓类药物 选择性作用于 氨基丁酸 苯二氮卓复合物上的 1受体 1受体 催眠作用 2受体 肌肉松弛 抗焦虑 抗惊厥作用 3受体 作用至今不明 估计与肌肉松弛作用相关 Z 药 仅作用于BZ1亚型 对BZ2亚型亲和力很低苯二氮卓类 作用BZ1 BZ2 增强中枢各个水平GABA能的抑制作用 非苯二氮卓类作用机制 BZ1作用 与睡眠 觉醒 镇静有关BZ2作用 与记忆 感觉 运动 认知有关 苯二氮卓类作用机制非选择增强中枢 氨基丁酸 GABA 的抑制性作用 Cl Cl 通道 GABAA受体 Cl 通道复合物示意图 BZ BZ1 2受体 结合 GABAA受体易化 结合 Cl 通道开放 频率增加 Cl 内流 神经细胞膜超极化 使兴奋性下降 中枢抑制性突触传递加强 2020 3 17 39 可编辑 产品介绍 41 通用名称 右佐匹克隆片商品名称 文飞英文名称 EszopicloneTablets曾用名 DexzopicloneTablets 42 小鼠体外受体结合实验表明 消旋佐匹克隆对于苯二氮卓受体具有立体选择性 右佐匹克隆对苯二氮卓受体的亲和力为左旋佐匹克隆的50倍 文飞与佐匹克隆比较 一 43 对大鼠进行实验评价佐匹克隆及其衍生物的抗焦虑作用消旋佐匹克隆抗焦虑作用的剂量与产生行为损伤的剂量相近 右佐匹克隆5mg Kg即可产生抗焦虑作用 而10mg Kg才影响大鼠的运动协调能力 可见 服用右佐匹克隆可在产生抗焦虑作用的同时不影响运动协调能力 文飞与佐匹克隆比较 二 44 大鼠服用消旋佐匹克隆及右佐匹克隆比较其急性毒性 结果表明右佐匹克隆的毒性显著低于消旋佐匹克隆 与此一致的是 我们委托军事医学科学院毒物药物研究所进行的消旋佐匹克隆与右佐匹克隆急毒比较实验结果显示 小鼠灌胃 消旋佐匹克隆毒性明显大于右佐匹克隆 文飞与佐匹克隆比较 三 45 2001年天士力集团开始研发右佐匹克隆 2003年向国家食品药品监督管理局提出新药申请 FDA已于2004年12月批准了Sepracor公司开发的右佐匹克隆 其商品名为LUNESTA 上市 2007年12月我公司获SFDA批准 成为国内唯一具右旋佐匹克隆新药证书企业 新药证书为化学药二类 2007版新标准一类新药 研发历程 46 分子机构 化学名称 6 5 氯吡啶 2 基 7 4 甲基哌嗪 1 基 羰氧基 5 6 二氢吡咯 3 4 b 吡嗪 5 酮分子式 C17H17ClN6O3分子量 388 81环吡咯酮类镇静催眠药 47 右佐匹克隆国外临床研究 48 48 国内文献资料 49 49 国内文献资料 50 50 国内文献资料 6个月多中心 随机 双盲试验 6个月开放试验 52 SleepLatency入睡时间 53 WASO觉醒时间 54 TotalSleepTime总睡眠时间 55 Sternberg短期记忆搜索任务 STM 受试者被要求记住一组随机的2 4 或者6个以1 2秒 字的速度依次显示的数字 词集设置 在最后一个数字之后会响起一种听觉的信号 然后紧跟着出现一组12个单探针数字 受试者要通过两个鼠标按钮中的一个来准确及时地指出每一个探针数字是否包含或者不在以前的刺激设置中 探针数字的出现率由受试者的反应率来表示 用两组此类试验所检测的反应观测指标为平均正确反应时间 sm STM的特性对影响精神的复合物包括苯二氮卓类是敏感的 Subhan和Hindmarch 1984 Hindmarch等 1991 56 数字符号替换测验 DSST 给予受试者几排空白方格 上面随机标有数字 1 9 然后在90秒内把这些数字用一种印刷在一页纸顶端的无意义索引符号替代 测试的反应是正确替代的次数 57 驾驶相关技能 刹车反应时间 BRT通过驾驶一种自动双控汽车行驶在一段环形1 5km道路上进行 在评估中 要求受试者保持30里 小时的巡游速度 大约为50km h 汽车发动机罩上红灯来刺激汽车前方车轮上的制动灯 在研究期间制动灯随机地被点亮安装的 然后要求受试者通过踩刹车板尽可能快地来熄灭制动灯 刺激的显示和BRT的记录由电脑来控制 灯亮和制动之间的间隔计时精确到毫秒 每项测试包括反应时间的25项评估内容 并且计算出所有的平均值 BRT对精神类药物是非常敏感的 并且所提供的数据与实验室的精神运动性行为测量一致 Hindmarch等 1983 58 连续跟踪试验 CTT 本项任务要求受试者用一个游标保持校中一个在视觉显示器屏上出现的移动目标 作为一种不规则的正玄波 同时要对周围随机出现的刺激做出反应 示踪反应是测量目标中心和像素中游标之间的平均差异 每秒钟进行5次 对周围刺激反应的平均反应时间测量精确到毫秒 ms 已证实CTT对影响精神活动的药物非常敏感 Subhan等 1986 Hindmarch等 2002 59 短期记忆搜索任务 数字符号替换试验 安全性研究 60 刹车反应时间 连续跟踪试验 安全性研究 61 Tmax大约1hT1 2大约6h血浆蛋白结合率低 为52 59 健康成人连续服用本品不蓄积 在1 6mg 分布与剂量呈线性关系 62 本品应个体化给药 成年人 入睡困难2mg 睡眠维持障碍3mg老年患者 入睡困难1mg 睡眠维持障碍2mg 用法用量 63 对本品及其成分过敏者失代偿的呼吸功能不全患者重症肌无力患者重症睡眠呼吸暂停综合症患者 禁忌 64 如高脂肪饮食后立刻服用右佐匹克隆有可能会引起药物吸收缓慢 导致右佐匹克隆对睡眠潜伏期的作用降低 见药代动力学 注意事项 65 1 与其他催眠药物一样 右佐匹克隆有中枢抑制作用 由于快速起效 右佐匹克隆应仅在上床准备睡觉前服用或已经上床但睡眠困难时服用 服用镇静 催眠药物有可能产生短期记忆损伤 幻觉 协调障碍 眩晕和头晕眼花 注意事项 66 2 在服用该药物后及第二天 患者应小心从事包括需要完全警觉或行为协调等危险性的工作 例如 操作仪器或开车 注意事项 67 1 具CNS活性药物右佐匹克隆不可与酒精同服 帕罗西汀 每天合用3mg右佐匹克隆及2mg帕罗西汀 共7天 无药代动力学及药效间的相互作用 劳拉西泮 合用3mg右佐匹克隆及2mg劳拉西泮无临床相关性的药效及药代动力学的影响 奥氮平 合用3mg右佐匹克隆及10mg奥氮平使DSST评分降低 相互作用为药效的改变而非药代动力学的改变 药物配伍 68 2 抑制CYP3A4的药物 酮康唑 与400mg酮康唑 一种CYP3A4的强抑制剂 合用5天可使右佐匹克隆AUC增加2 2倍 Cmax和t1 2分别增加1 4倍和1 3倍 其他CYP3A4的强抑制剂可能产生相似的作用 例如 伊曲康唑 克拉霉素 奈法唑酮 竹桃霉素 利托那韦 奈非那韦 药物配伍 69 3 诱导CYP3A4的药物 利福平 与CYP3A4的强诱导剂利福平合用可使消旋佐匹克隆暴露率降低80 右佐匹克隆可能产生相似的作用 药物配伍 70 大剂量使用右佐匹克隆上市前临床试验是有限的 右佐匹克隆的临床试验中报道了一例使用36mg超剂量右佐匹克隆的患者完全康复 使用消旋佐匹克隆超剂量3