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一例有潮红和低血压的37岁男患者副标题：A 37-Year-Old Man with Flushing and Hypotension作者：曼达科拉瑟R穆拉利 来源：中国医学论坛报 日期：2011-03-31此文章来源于曼达科拉瑟R穆拉利（MandakolathurRMurali）等美国马萨诸塞总医院风湿、变态反应和免疫学科等病历报告利娜S温（LeanaS.Wen）医师（急诊医学科）：一名37岁男性因（皮肤）潮红和低血压被收入本院。那天早上，他出现了打喷嚏、鼻漏、喉咙沙哑和自觉发热。午饭后，他服用了1片非处方感冒药（含乙酰水杨酸、氢溴酸右美沙芬和重酒石酸去氧肾上腺素）。30分钟后，他出现疲劳、无力、恶心、上腹痛、面部潮红和“牛肉红”的双耳，伴有2次非血性呕吐。该病人还出现了头晕、出汗和几乎晕厥。当他摔倒在地时被一位同事扶住，没有头部创伤或意识丧失。打电话叫了急救医疗服务。体检时，他的皮肤潮红，收缩压50mmHg，脉率56次/分并且规律，呼吸率16次/分，在他通过非重复呼吸面罩呼吸补氧时的氧饱和度为100%。心电图（ECG）显示窦性心动过缓伴T波倒置。急救人员静脉给予昂丹司琼和生理盐水。他被转到本院的急诊部。到达（急诊部）时，该病人报告有胸膜炎性胸痛以及不断加重的弥漫性腹部不适。在过去的12年里他曾出现过多次类似的发作，伴有（皮肤）潮红、结膜充血、呕吐和腹泻。在过去的1年里这些发作的频率增加，从大约1年2次增至每2个月1次。这些症状（通常由强体力活动、心理应激或情绪激动激发）持续长达12小时，随后出现持续34天的无力。在其他医院进行的评估曾显示收缩压低达60mmHg。这些发作归因于脱水和应激，它们接受了静脉生理盐水（5L）的治疗。该病人没有其他疾病，无已知的药物过敏，并且没有使用其他药物治疗。猕猴桃曾引起咽喉发紧和呕吐。他在健康相关领域工作，并曾参加三项全能运动。他偶尔饮酒，过去曾吸烟，不使用违禁药或非处方草药制剂。最近没有暴露于患病人群、海鲜或不寻常的食物。他有欧洲和加勒比海的混合血统。没有肾病、过敏症或风湿病家族史。体检时，该病人反应灵敏并有定向能力。体温36.2（在颞动脉之上），血压57/33mmHg，脉率高达116次/分而且不规则，呼吸率26次/分，以及在他经鼻管呼吸4L氧时的氧饱和度为93%。病人有巩膜充血，上半身有弥漫性压之变白的红斑，四肢温暖而且灌注良好，毛细血管再充盈正常，检查结果在其他方面正常。钠、氯、二氧化碳、D-二聚体、镁、淀粉酶、脂肪酶、肌酸激酶MB同工酶和肌钙蛋白T的水平正常；肝功能试验、激活的部分促凝血酶原激酶时间以及红细胞指数均正常。肌钙蛋白I和血清毒素筛查结果阴性。其他的实验室试验结果见表1。（点击看大图） ECG显示房颤，伴心室率102次/分，在aVR和V1导联ST段抬高（2mm，弓背向上），在、aVF和V3V6导联ST段下斜型压低（34mm）（补充附录中的图1，其与本文全文可从NEJM.org获取）。通过2根外周静脉导管快速输入生理盐水，并给予325mg的阿司匹林。其后该病人的潮红加重。他到达后50分钟，血压140/81mmHg。一次胸部X线片检查显示以间质为主的低肺容积，并且在其他方面正常。在接下来的7小时里，（该病人的）体温升至38.1而且腹痛加重，伴有上腹部压痛。该病人被静脉给予生理盐水、氯化钾、硫酸镁、昂丹司琼和甲氧氯普胺，并且他的恶心暂时好转。尿液分析显示为黄色透明的尿，有微量酮类、微量尿胆素原，胆红素1以及白蛋白2，白细胞2050个/高倍视野（参考范围02个），几个鳞状细胞/高倍视野（参考范围：无细胞）。有100多个透明管型/低倍视野（参考范围05个），以及1020个颗粒管型/低倍视野（参考范围：无）和黏蛋白/低倍视野。尿液分析在其他方面正常。当该病人呼吸周围空气时，氧饱和度升至100%。该病人到达后8小时，ECG显示窦性心律，100次/分，而且没有ST段压低（补充附录中的图2）。使用静脉和口服对比剂的腹部和骨盆计算机体层摄影（CT）显示，在肝脏和脾内有符合血管瘤的低密度病变，该检查在其他方面正常。该病人开始环丙沙星治疗。他被收入心脏遥测病房。他的体温升至39.4，收缩压降至8090mmHg，当他呼吸周围空气时的氧饱和度降至89%，并且发生了呕吐。重新开始补氧（4L），他被转入内科重症监护病房。 2小时后（该病人到达本院后18小时），收缩压降至75mmHg。他被给予苯海拉明、雷尼替丁、去氧肾上腺素、氢化可的松、肾上腺素、对乙酰氨基酚、万古霉素、头孢曲松和奥司他韦。经胸超声心动图显示估计的射血分数为76%，右心室轻度扩张，右心室肥厚以及右心室功能正常，右心房扩张，微量的二尖瓣反流，极轻度的肺动脉瓣关闭不全，这些检查所见符合轻度肺动脉瓣狭窄。血涂片检查没有显示为疟疾的形式，人类免疫缺陷病毒和伯氏疏螺旋体（Borreliaburgdorferi）抗体检测，甲型和乙型流感病毒的鼻拭子检测，以及白细胞、虫卵和寄生虫、轮状病毒和难辨梭菌毒素的粪便标本检测均为阴性。红细胞沉降率和甲状腺功能试验正常。其他结果见表1。2小内低血压消失并停用去氧肾上腺素。第三天该病人被转入内科层。在接下来的3天里，抗核抗体、肝炎病毒（甲型、乙型和丙型）和幽门螺杆菌试验阴性。血和尿的标本培养仍无菌，并且粪便培养长出正常的肠道菌群。停用抗生素。腹部超声检查显示，在肝脏有两处符合血管瘤的病变，以及胆囊壁有非特异性增厚。第6天，我们收到了一份试验结果。鉴别诊断曼达科拉瑟R穆拉利医师：杜津斯基医师，您能描述一下心脏检查的情况吗？大卫M杜津斯基医师：最初的ECG（补充附录中的图1）显示房颤，伴有快速的心室率和有阿什曼现象（Ashmanbeat，是在一长一短RR间期后出现1个宽QRS波群）以及弥漫性ST段压低，但在V1和aVR导联ST段抬高。对于ST段明显改变的解释包括心外膜冠状动脉疾病、血管痉挛、代谢紊乱、心肌病和心内膜下缺血特别是在有严重低血压的病人中1。为了评估持续性低血压实施了超声心动图检查（录像1和2可在NEJM.org获取，图3见补充附录）。结果显示有轻度的右心室肥厚和扩张，伴舒张期室间隔变平，右心房扩张，中度三尖瓣反流，轻度肺动脉瓣狭窄，有瓣膜隆起2，以及估计的右心室收缩压为43mmHg。这些检查所见使我们考虑是类癌心脏病，但在类癌心脏病中，肺动脉反流常见（80%），而且几乎所有的病人都有增厚、变短的三尖瓣叶，而在这例病人这些检查所见都没有3。在该病人的血容量正常后再次进行的超声心动图检查结果，除了三尖瓣反流减至微量，右心室收缩压降至29mmHg，以及右心室扩张消失以外，均没有改变。虽然肺栓子没有被正式排除，但对该病人的持续性低血压没有超声心动图解释。穆拉利医师：我知道该病例的诊断。在获取一个诊断的过程中，对时间轴（病史演变和临床演变）上的事件进行一次系统的分析，可以形成一个有用的模型。潮红、头晕、呕吐、腹泻和低血压发作开始于入院前12年，因生理和心理应激而突然发生。低血压持续了大约12小时，但全身无力持续了34天。在这次入院前1年里，这些发作从1年发生2次增至每2个月1次。患者在这次住院前有过一次上呼吸道感染，并且在摄入了一粒含乙酰水杨酸的药丸30分钟后出现了该发作。突出的特征是面部潮红，“牛肉红”的双耳、呕吐和胸部发紧，伴有ECG改变、出汗和导致几乎晕厥的低血压。从该时间轴显露出来的主题是一种反复出现和不断升级的全身性疾病，以潮红和低血压为突出的临床特征。虽然病史时间轴可提供建立鉴别诊断的支架，但（该病人）在急诊部和（心脏）遥测病房的临床特征的演变，指引我们得出一个临床诊断。检查时的主要特征是巩膜充血，上半身弥漫性压之变白的红斑，皮肤温暖并且灌注良好，低血压，房颤，快速心室率，以及提示缺血的ST段改变没有荨麻疹、血管性水肿和哮鸣。复苏时给予乙酰水杨酸使潮红加重，没有哮鸣和荨麻疹。静脉输液、苯海拉明、雷尼替丁、去氧肾上腺素、氢化可的松、对乙酰氨基酚和抗菌药的治疗导致低血压消失。因此，我们需要在鉴别诊断中考虑以下情况：以发作性潮红、呕吐、低血压为特点的疾病，无力的本质特征，抑郁，（病情）严重程度升级，生理和心理应激导致（发作）的突然发生，以及乙酰水杨酸。潮红潮红和低血压是诊断的线索。潮红是一种温暖感，伴短暂性红斑，通常在面部、颈部、双耳、胸部和四肢上，而且归因于血管扩张和皮肤血流增加。血管扩张受皮肤血管平滑肌的神经源性（自主神经）调节的介导，或者受血管扩张刺激物例如组胺、P物质和前列腺素类（例如PGD2）对内皮细胞的直接作用的介导4,5。由此产生的血管扩张和血管通透性增加可引起分布性休克，后者发生于该病人6。组胺通过H1和H2受体发挥的作用包括血管扩张和血管通透性（增加），因此解释了该病人的潮红和低血压。通过H3受体起效的组胺，可通过局部神经元肥大细胞的反馈环来影响神经源性血管扩张，并且它对中枢神经系统的作用包括情绪和记忆改变以及认知异常，从而可能解释急性发作后的抑郁和无力7。进一步的诊断线索来自潮红的特点即要么潮红伴出汗（湿性潮红），要么不伴出汗（干性潮红）。神经源性刺激导致的潮红伴随出汗，因为外泌汗腺的自主神经支配。该过程因发热、运动、热暴露和绝经而发生，还因为有自主神经功能障碍的神经系统疾病（例如脑炎后综合征和帕金森病）而发生。在该病例容易排除这些疾病。相反，血管扩张物质可引起干性潮红，这是该病人所具有的4,5。血管扩张剂的刺激可以是外源性的，也可以是内源性的，我们需要决定哪种情况适用于该病例（表2）。过敏症该病人的疾病可能是由一种食物过敏、药物过敏或甚至是特发性原因引起的复发过敏症的一种表现吗？过敏症是一种全身性肥大细胞激活或嗜碱性粒细胞激活综合征，其中介质从正常的肥大细胞释放，通常由于暴露于一种外源性物质，例如食物或药物。2003年，世界变态反应组织提出，过敏症的定义是一种“严重危及生命的广泛或全身性超敏反应”，它有可能是免疫性（无论它是否是IgE介导的）或非免疫性的（表2）。猕猴桃与胶乳共有一些抗原，而且该病人对猕猴桃的反应提示是一种口腔变态反应综合征。然而，他的潮红和低血压发作不是由摄入猕猴桃而突然发生的。90%以上有过敏症的病人存在皮肤荨麻疹和（或）血管性水肿，而且在40%60%的病人中有呼吸道受累（声嘶、喘鸣、鼻炎或哮鸣）7。由于没有上述表现，而且没有以前的发作与特定食物、药物或胶乳相关的病例记载，所以该病例不太可能是由任何这些原因引起的过敏症。乙酰水杨酸可使其他原因导致的肥大细胞激活增强，从而加重该例病人的潮红。这使我们剩下特发性过敏症（的可能性）一种复发过敏症的综合征，与一种已知的触发因素无关8。在我们将其接受为一种原因之前，我们需要检查该患者综合征的可能内源性原因。脓毒症迅速的临床恶化（伴有发热、潮红、心动过速，以及对输液治疗反应差的低血压）以及嗜中性白细胞增多，伴有杆状核细胞增多（杆状核型的白细胞水平升高）和凝血酶原时间延长，均提示（病人）对炎性细胞因子产生了一种全身性反应，与在脓毒症中见到的一样9。右上腹压痛、少尿、肝脏病变以及胆囊壁增厚，提示是一种感染性疾病。这种怀疑使我们立即采用了广谱抗生素疗法。该病人在H1N1流感大流行期间被收入住院，以及其伴随的上呼吸道感染，导致他的治疗团队使用了奥司他韦。炎性细胞因子可导致肝脏产生急性期蛋白，例如C-反应蛋白，在该病人其水平升高9。然而，这些发作反复出现的特性以及时间（变化）的特征，表明是一种非感染性全身疾病。在接下来的3天里，血清学试验和培养阴性排除了该病的感染性原因。内分泌肿瘤引起的潮红综合征神经内分泌瘤，包括嗜铬细胞瘤、血管活性肠肽生成肿瘤、甲状腺髓样癌和类癌瘤，均有可能分泌一些物质，它们可导致潮红、低血压或高血压、腹泻和呼吸系统症状（有不同的组合）。潮红发作的特点对嗜铬细胞瘤而言不典型，没有甲状腺结节使甲状腺髓样癌不太可能，忽轻忽重的症状以及迁延的病程使血管活性肠肽生成肿瘤不太可能。尽管如此，可检出这些综合征介质的分析是必须进行的，而且分析结果应为阴性。类癌综合征这例病人有可能是类癌综合征（其特征是皮肤潮红、腹泻、哮鸣和心脏瓣膜病变）吗？酒精和巧克力的摄入经常使发作突然发生，而在运动或使用乙酰水杨酸后不发生发作，正如在此例病人中一样。在慢性病例中有可能见到面部毛细管扩张和发绀以及糙皮病样皮肤改变10。在该病例没有发现这些特征中的任何一种。超声心动图检查所见提出了类癌心脏病的问题，但这些检查所见也符合一名三项全能运动员中的心脏改变，或者符合复苏期间的容量超负荷。腹部CT没有发现回肠或阑尾肿物，而且肝脏病变符合血管瘤，而不是转移灶。这些特征使类癌综合征不太可能，但应采用24小时尿5-羟基吲哚乙酸试验将其排除。特发性系统性毛细血管渗漏综合征特发性系统性毛细血管渗漏综合征的特征是低血压、低白蛋白血症和血浓缩。上呼吸道感染经常先于这种病症发生，并且分布性休克最初以皮肤温暖、潮红为特征。该病是一种排除的诊断，而且该病人没有（该病的）生化特征11。肥大细胞增多症该病人的表现符合肥大细胞激活综合征，但不具有过敏症的典型性。在没有荨麻疹、血管性水肿和上气道受累的情况下，潮红和低血压的临床特征，以及心血管、胃肠道和神经系统受累，提示是系统性肥大细胞增多症（一种肥大细胞肿瘤）（表3）。在没有血液系统异常、肝脾大和组织功能障碍的情况下，临床诊断是静止性系统性肥大细胞增多症。对于确诊系统性肥大细胞增多症以及区分它和过敏症，测定血清类胰蛋白酶水平必不可少。肥大细胞增多症的诊断可以解释某些其他的实验室（检查）特征。-类胰蛋白酶活性单体可在体外生成过敏毒素C3a、C4a和C5a13,14。该病人的C3和C4水平曾下降，这可能是由类胰蛋白酶水平升高所致。C-反应蛋白水平升高或许反映了从激活肥大细胞分泌的白介素-1的全身效应。骨髓检查将在证实该诊断方面很重要。埃里克S罗森堡医师（病理科）：我们能听听医学生的诊断吗？一名哈佛医学生：我们考虑是变应性以及免疫、血液、血管、神经源性和内分泌疾病。我们的鉴别诊断包括类癌综合征、嗜铬细胞瘤、嗜酸细胞增多综合征、变态反应、甲状腺毒症和肥大细胞增多症。我们认为肥大细胞增多症是最可能的诊断。罗森堡医师：瓦萨洛医师，您能告诉我们您的临床印象是什么，以及您进行了什么诊断性试验吗？米洛瓦萨洛医师（变态反应和免疫科）：我解读（该病人的）临床病史最符合过敏症的反复发作。在鉴别诊断中，我认为是特发性过敏症，但荨麻疹和呼吸系统症状在该病人从来都不突出。在内科重症监护病房用抗胺药治疗迅速改善了（该病人的）潮红，从而涉及到潮红的组胺和肥大细胞原因，而非其他原因，例如类癌和胃肠道肿瘤。诊断性试验是分析血清类胰蛋白酶的水平。该结果既可反映肥大细胞的总负荷，又可反映肥大细胞的激活情况。有两种可测量型的胰蛋白酶：总类胰蛋白酶（在肥大细胞颗粒中预先形成）和-类胰蛋白酶（在肥大细胞激活和脱颗粒时经蛋白酶解形成）15。如果仅在出现症状后数小时内测量，则总类胰蛋白酶水平在过敏症的诊断中有用。该病人一份血标本（症状出现后大约3小时抽取）中的总类胰蛋白酶水平为2983ng/ml（参考范围11.5ng/ml），-类胰蛋白酶水平为1350ng/ml（参考范围1ng/ml）。6天后（当该病人无症状时）测量的血清总类胰蛋白酶水平为54.8ng/ml，以及-类胰蛋白酶水平为1ng/ml。该结果表明肥大细胞负荷增加。这些检查结果为诊断静止性系统性肥大细胞增多症提供了支持。可确诊的检查是骨髓穿刺和活检。临床诊断静止性性系统性肥大细胞增多症，并发阿司匹林导致的过敏症。曼达科拉瑟R穆拉利医师的诊断静止性系统性肥大细胞增多症的急性表现，由上呼吸道感染和阿司匹林触发。病理讨论罗伯特P哈塞日安医师：骨髓活检标本包含多个苍白细胞（有卵圆形细胞核）的大聚集体，大约占总骨髓细胞构成的20%（图1A和图1B）。其余的骨髓明显细胞过多并显示成熟过程中的三系血细胞生成，伴嗜酸性粒细胞增多。免疫组化检查显示，异常细胞是表达肥大细胞类胰蛋白酶和CD117（KIT基因的产物）的肥大细胞（图1C）。与正常的肥大细胞不同，这些细胞表达了CD25（图1D）和CD2。骨髓抽吸物（检查）显示血细胞生成正常，没有发育异常或母细胞增加。存在罕见的异常纺锤形肥大细胞（图1B，插图）。流式细胞仪检测显示无异常细胞。细胞遗传学分析显示核型正常（46，XY）。荧光原位杂交（FISH）检测显示没有Fip1样1基因（FIP1L1）的重排，也没有可编码血小板衍生生长因子受体（PDGFRA）的基因。随后，外周血标本的聚合酶链反应测定显示，KIT基因密码子816上有1个点突变（Asp-816Val）。系统性肥大细胞增多症的诊断是以临床和病理特点为依据的（表3）15。该病人的骨髓中存在多个大的肥大细胞聚集体，可构成系统性肥大细胞增多症诊断的主要标准。此外，有突出的肥大细胞异型性纺锤形细胞，颗粒形成减少（hypogranulation），CD2和CD25的异常表达，1个KIT密码子816突变，以及血清类胰蛋白酶水平增高，符合系统性肥大细胞增多症的所有诊断标准。骨髓活检是系统性肥大细胞增多症的一项重要诊断性检查，因为大的肥大细胞聚集体是该病的重要特征。正如在该病例，由于与肥大细胞聚集体相关的纤维化，在抽吸物涂片中肥大细胞可能罕见15。当根据该病人的骨髓检查表明是系统性肥大细胞增多症的诊断时，在鉴别诊断方面出现了额外的考虑因素。在30%40%的病例中，系统性肥大细胞增多症与克隆上非肥大细胞血液系统肿瘤（例如骨髓增生异常综合征或慢性粒单核细胞白血病）或急性髓系白血病相关（表3）16,17。在这些病例中，预后通常由伴随的非肥大细胞肿瘤的预后决定。已有研究显示，很多这些髓系肿瘤与肥大细胞增殖共有KIT突变和细胞遗传学异常，表明来源于共同的前体细胞18,19。在该病人，没有相关骨髓增生异常综合征、骨髓增生性肿瘤或急性白血病的形态学证据，而且核型正常。在诊断系统性肥大细胞增多症中的另一个重要的考虑因素是，除外有FIP1L1PDGFRA重排的髓系肿瘤。该肿瘤的特点是骨髓肥大细胞的弥漫性增加，血清类胰蛋白酶水平增高和嗜酸粒细胞增多，并且它有可能酷似系统性肥大细胞增多症。许多有这种肿瘤的病人可对特定的靶向治疗产生疗效反应（例如甲磺酸伊马替尼），而这些疗法对系统性肥大细胞增多症无效16。存在聚集的（而不是弥漫性散在分布的）肥大细胞，一个KIT突变以及FISH检测阴性，排除了一种有FIP1L1PDGFRA重排的髓系肿瘤。杜津斯基医师：（该病人）入院时在ECG上观察到的明显但短暂的ST段改变，有可能是心外膜冠状动脉血管痉挛的一种表现，这种血管痉挛归因于肥大细胞脱颗粒作用导致的组胺高于生理的浓度。该机制以不同的方式被称作超敏冠脉综合征、变应性心绞痛，或库尼斯（Kounis）综合征，有人已在对大量的变应性刺激物产生反应的过程中进行过描述，而且可表现为ECG改变和胸痛20-22。瓦萨洛医师：（该病人住院）第6天，上消化道内镜检查显示十二指肠溃疡。该病人仍保持稳定的状态，并于第8天出院。他被开具了雷尼替丁和西替利嗪的处方以便预防性治疗潮红和瘙痒，并被开具了数支肾上腺素自动注射器的处方以便在急性反应期使用。2天后，实施了胸部CT检查。詹姆斯Y桑医师：为了评估是否有肺栓塞，在使用了静脉对比剂后进行的胸部CT检查（图2A）显示，胸椎皮质延髓分化消失以及骨小梁粗糙。肋骨显示有散在的斑片状硬化区（图2B），与正常的骨髓（信号强度）衰减交替出现，并且在左第8肋骨中有1处局灶的溶解性病变（图2C）。中轴骨骼中的这种溶解性和硬化浸润性混合外观，符合肥大细胞增多症。回想起来，在（该病人）入院时获取的腹部和骨盆CT扫描影像上，相似的细微变化很可能存在于脊椎中。罗森堡医师：卡斯特利斯医师，您能谈谈这例有系统性肥大细胞增多症病人的治疗吗？治疗讨论马尼亚娜C卡斯特利斯（ManianaCCasstells）医师：由于其临床表型多变23，所以系统性肥大细胞增多症十