常用动力药剂及轻泻剂作用机制ppt.ppt

胃肠动力药发展史常用动力药 轻泻剂作用机理 郗鹏2012 11 2 胃肠动力药物发展史 应用于临床 成为首个促胃肠动力药 1964年 甲氧氯普胺 世界胃肠组织全球指南 2010 证据的总结 WorldGastroenterologyOrganisationPracticeGuidelines Constipation 2010http www worldgastroenterology org constipation html 富含纤维饮食 如 水果 蔬菜 和食物纤维添加剂1高纤维饮食增加大便重量 并加速结肠传输可能仅对无潜在动力障碍的患者有益2 训练排便习惯1多数肠道功能正常的人群常在每天同一时间排便排便的适宜时间约在醒后2小时建议患者尝试每日两次排便 时间在饭后半小时左右 治疗方法 生活方式调整 1 Rao GastroenterolClinNorthAm2003 32 2 659 6832 Voderholzeretal AmJGastroenterol1997 92 1 95 8 增加体力活动1低强度运动 如步行 可改善排便 因为久坐人群便秘发生率增加3倍 增加液体摄入1 生活方式调整治疗缺乏有效临床证据支持 60 40 20 轻泻剂 便秘治疗方法 法国 英国 美国 德国 意大利 巴西 南韩 0 有便秘症状的患者 13 879例来自不同国家的成人患者的流调结果 轻泻剂使用率16 40 Waldetal AlimentPharmacolTher2008 28 7 917 30 增加饮食中的纤维摄入增加液体摄入加强体育锻炼培养规律大便习惯 1 Rao GastroenterolClinNorthAm2003 32 2 659 6832 Drost100Suppl1 S5 S21 Fewdatasupportoveralleffectiveness fibreintakemayworsensymptoms2 生活方式1 2 轻泻剂4 疗效无足够证据支持 2摄入纤维可能加重症状3 某些药物临床证据有限 随机对照临床研究少但聚乙二醇 乳果糖有A级证据4 生活方式调整vs轻泻剂 轻泻剂类型及其作用机制 轻泻剂用于慢性便秘 作用机制 Tack7 502 与水结合 软化大便 降低大便表面张力 肠管蠕动 盐 糖 渗透剂 纤维 容积性泻剂 多库酯钠和大便软化剂 番泻叶和刺激性泻剂 肠壁 1 Tack19 11 24 9 容积性泻剂1 2 欧车前对排便次数和症状均显著改善 1 Ashrafetal AlimentPharmacolTher1995 9 6 639 6472 Brandtetal AmJGastroenterol2005 100Suppl1 S5 S213 Drost19 11 24 9 122例慢性便秘患者为期2周的研究 欧车前5gbid 每周大便次数 症状评分 第4周 第12周 第4周 第4周 第12周 第12周 大便硬度 排便疼痛 p 0 05 p 0 05 p 0 05 欧车前对排便次数的影响1 欧车前对便秘症状的影响1 欧车前 ACG WGOB级推荐药物 仅有一个高质量的安慰剂对照的RCT2排便次数增加1大便硬度降低 疼痛缓解1常用于初始治疗3可用于3每日使用妊娠期 1 Ashrafetal AlimentPharmacolTher1995 9 6 639 6472 Brandtetal AmJGastroenterol2005 100Suppl1 S5 S213 Drost19 11 24 9 ACG 美国胃肠学会 RCT 随机对照临床烟机研究 大便软化剂 润滑剂 ACG 美国胃肠学会 1 Tack19 11 24 9 慢性便秘治疗药物 ACG不推荐2 WGOC级推荐3门诊慢性便秘患者中极少量使用4 渗透性泻剂 1 Tack19 11 24 9 氢氧化镁 有一个研究比较氢氧化镁与容积性泻剂的疗效 但研究质量不高2 增加排便次数1减少额外比沙可啶的使用1降低大便硬度1可能升高血镁浓度3近期缺乏渗透性盐类的研究3 p 0 001 p 0 01164例64岁以上长期住院的老年患者为期4周的研究 每日氢氧化镁25mL 1 Kinnunen100Suppl1 S5 S213 Ramkumar Rao AmJGastroenterol2005 100 4 936 971 大便次数 4周 比沙可啶的使用数 4周 氢氧化镁容积性泻剂 ACG推荐 治疗慢性便秘的证据不足2 3个安慰剂对照的随机对照临床研究2 2个研究显示可增加大便次数1个研究报道降低大便硬度1个研究显示减少大便嵌塞1个研究报道乳果糖用后腹痛可用于妊娠期4 p 0 02 p 0 015 142例老人院中便秘患者为期2周的研究 乳果糖每天30mL 1 Sanders JAmGeriatrSoc1978 26 5 236 2392 Brandtetal AmJGastroenterol2005 100Suppl1 S5 S213WorldGastroenterologyOrganisationPracticeGuidelines Constipation 20104 Drost19 11 24 9 乳果糖 ACGA级推荐2 WGOB级推荐3治疗CC 乳果糖 葡萄糖 乳果糖 聚乙二醇 PEG 5个安慰剂对照的随机对照研究 疗程从5天到20周2增加大便次数1降低大便硬度1减轻排便费力1多数研究不良反应不常见腹泻发生率2 40 可用于妊娠期4 p 0 02 p 0 01 p 0 002148例便秘患者为期12周的研究 每日17 5g 250mL PEG 1 Corazziarietal DigDisSci1996 41 8 1636 422 Brandtetal AmJGastroenterol2005 100Suppl1 S5 S213WorldGastroenterologyOrganisationPracticeGuidelines Constipation 20104 Drost19 11 24 9 PEG ACG WGOA级推荐治疗慢性便秘2 3 患者 PEG安慰剂 刺激性泻剂1 2 1 Tack100 232 42 仅4个低质量的随机对照研究观察番泻叶或比沙可啶与SPS 麦麸 双酚沙丁 乳果糖等比较 2大便次数无变化大便硬度改变不明确一个关于SPS的近期研究 1增加大便次数便秘相关的症状和生活质量评分改善 PAC QoL 比沙可啶和番泻叶可用于重度排便次数减少的便秘 急性便秘3比沙可啶可用于妊娠期3 p 0 00011367例慢性便秘患者为期4周的研究SCBM 完全自发大便 1 M ller Lissner AmJGastroenterol2010 105 8972 Brandtetal AmJGastroenterol2005 100Suppl1 S5 S213 Drost19 11 24 9 SCBM 周 SPS安慰剂 SPS安慰剂SPS安慰剂 SCBM 3次 周SCBM 1次 周 吡苯氧磺钠 SPS ACG不推荐刺激性泻剂作为慢性便秘的治疗药物2 对大便次数的影响 SCBM 1 目前治疗仍未满足的临床需求 患者对目前治疗不满意 轻泻剂不能改善便秘症状 轻泻剂不能有效改善症状 一项对13 879名不同国家的成人的调查 Waldetal AlimentPharmacolTher2008 28 7 917 930 至少每周应用轻泻剂 仍存在便秘症状的患者比例 总体上 51 使用轻泻剂的患者主述每周至少有一次便秘症状 不使用轻泻剂的患者这一比例为45 便秘患者比例 患者对现有治疗不满意度高 557合格参与者 243例男性 314例女性 年龄 18岁 RomeII标准 45问 问卷调查 Johanson25 5 599 608 不满意患者的比例 排气症状缓解不佳疗效可预见性差多种症状缓解不佳排便频率改善不佳 慢性便秘患者对治疗满意度不佳 不明显43 较明显41 无效10 显著6 北京慢性便秘协作组 中华医学杂志 2009 89 18 1255 1258 北京10家医院门诊慢性便秘调查 n 522 53 患者报告对以往的治疗不满意 现有治疗不能满足慢性便秘患者需求 DrostJ HarrisLA JAAPA2006 19 11 24 目前治疗的局限性 Johanson25 5 599 608 治疗需求是有效改善症状 重建肠道正常功能 便秘治疗的新方法 阿片类受体拮抗剂溴甲纳曲酮1 仅适用于阿片诱导的便秘 氯离子通道活化剂鲁比前列酮2 美国FDA批准上市 5 HT4受体激动剂芦普卡必利 ResolorTM 3 鸟苷酸环化酶激动剂Linaclotide III期临床进行中 4 1 methylnaltrexone Relistor SmPC2 lubiprostone PI3 SmPCResolor prucalopride October 20094 ForestLaboratories Inc lastacessed06 04 2010 阿片受体拮抗剂 溴甲纳曲酮 爱维莫潘 1 Greenwood VanMeerveldB GardnerCJ etal NeurogastroenterolMotil2004 16 suppl2 46 532 Methylnaltrexone Relistor SummaryofProductCharacteristics3 CashBD ChronicconstipationUnderstandingissuesingutphysiologyandimplicationsfortherapy 2008 Availableat 受体受刺激后 抑制肠神经递质释放 降低服用阿片或术后肠梗阻患者的肠道动力1 氯离子通道活化剂 鲁比前列酮 第一个氯通道活化剂1双环类前列腺素E1 PGE1 衍生物2 1 Rivkin3 2 357 3643 lubiprostone PI 鲁比前列酮在2006年在美国获批用于成人患者慢性原发性便秘的治疗 但未获EU批准3 结构 作用机制3 有效性3 不足3 肠道液体分泌需由上皮细胞通过氯离子通道 分泌Cl 分泌到肠腔氯通道活化剂增加液体分泌 软化大便 加速排便 为期四周的随机对照临床研究显示 与安慰剂相比 24 g鲁比前列酮每日2次显著增加完全排便次数 鲁比前列酮治疗组 29 的患者发生呕吐 对照组仅3 鸟苷酸环化酶 C激动剂 Linaclotide 1 SolingaRM etal EurJPharmacol20102 EmmanuelAVetal NeurogastroenterolMotil2009 21 Suppl 2 41 54 5 HT4受体激动剂 作用机制 5 HT主要由粘膜层肠嗜铬细胞分泌5 HT与5 HT4受体结合 活化肠道中间神经元 作用于肠肌从的运动神经元 产生肠蠕动收缩和舒张交替 推动肠腔内容物沿结肠到肛门的运动 1 Toniniquiz496 作用机制1 5 HT4激动剂模拟血清素作用 增强肠蠕动2 此类药物称为促动力剂或促肠动力剂 5 HT在肠道动力中起关键作用 ToniniM PaceF DigDis2006 24 59 5 HT 5 HT4受体 内在初级传人神经元 IPAN 肠嗜铬细胞 平滑肌 肠肌丛 粘膜下层 粘膜 肠肌丛神经元 平滑肌细胞 肠管分层 及相关重要细胞和神经递质 5 HT在肠道动力中起关键作用 平滑肌 肠肌丛 粘膜下层 粘膜 刺激 5 HT 5 HT4受体 内在初级传人神经元 IPAN 肠嗜铬细胞 肠肌丛神经元 平滑肌细胞 肠腔内刺激作用于肠粘膜 肠嗜铬细胞释放5 HT ToniniM PaceF DigDis2006 24 59 平滑肌 肠肌丛 粘膜下层 粘膜 5 HT 5 HT4受体 内在初级传人神经元 IPAN 肠嗜铬细胞 肠肌丛神经元 平滑肌细胞 5 HT通过5 HT4受体刺激IPANs 信号传至肠肌丛神经元 刺激 ToniniM PaceF DigDis2006 24 59 5 HT在肠道动力中起关键作用 平滑肌 肠肌丛 粘膜下层 粘膜 5 HT 5 HT4受体 内在初级传人神经元 IPAN 肠嗜铬细胞 肠肌丛神经元 平滑肌细胞 肠肌丛神经元作用于平滑肌细胞 产生肠蠕动性收缩 刺激 ToniniM PaceF DigDis2006 24 59 5 HT在肠道动力中起关键作用 5 HT4激动剂 替加色罗 氨基酸吲哚高亲和力5 HT4受体部分激动剂对5 HT3 5 HT1和多巴胺受体也有亲和力 1 Tacketal ClinGastroenterolHepatol2009 7 5 502 082 Johansonetal ClinGastroenterolHepatol2004 2 9 796 8053 Kammetal AmJGastroenterol2005 100 2 362 3724 FDAwebsite http www fda gov retrieve