支气管哮喘的药物治疗.doc

支气管哮喘的药物治疗 支气管哮喘（简称哮喘）是由多种细胞和细胞组份参与的气道慢性变应性炎症性疾患。哮喘发病率高、危害性大、治疗困难复杂、目前尚不能根治且易于复发。2002年世界卫生组织提出了全球哮喘防治创议（GINA），中华医学会呼吸病学分会哮喘学组参照GINA有关文件，重新修订了1997年我国的支气管哮喘防治指南，对指导我国临床医师的规范化诊断和治疗以及推动哮喘的综合防治工作起到了巨大的作用。本文着重就支气管哮喘治疗的常用药物临床应用作简要介绍。一、 糖皮质激素（简称激素）激素是最有效的抗变态反应炎症的药物。其主要的作用机制包括干扰花生四烯酸代谢，减少白三烯和前列腺素的合成；抑制嗜酸性粒细胞的趋化和活化；抑制Th2类细胞因子及IgE的合成；减少微血管渗漏；增加细胞膜上2受体的合成等。给药途径包括吸入、口服和静脉应用等。、吸入给药：这类药物局部抗炎作用强；通过吸气过程给药，药物直接作用于呼吸道，所需剂量较小；通过消化道和呼吸道进入血液药物的大部分被肝脏灭活，因此全身性不良反应少。口咽部局部不良反应包括声音嘶哑、咽部不适和念珠菌感染。吸药后及时用清水含漱口咽部，选用干粉吸入剂或加用储雾罐可减少上述不良反应。吸入激素后的全身不良反应的大小与药物剂量、药物的生物利用度、在肠道的吸收、肝脏首过代谢率及全身吸收药物的半衰期等因素有关。目前上市的药物中丙酸氟替卡松和布地奈德的全身不良反应较少。吸入型糖质激素是长期治疗持续性哮喘的首选药物1、气雾剂：目前我国临床上常用的糖皮质激素有二丙酸倍氯米松、布地奈德、丙酸氟替卡松3种。其每天剂量高低和互换关系，见表1。 表1 常用吸入型糖皮质激素的每天剂量高低与互换关系 药 物 低 剂 量（ug） 中 剂 量（ ug ） 高 剂 量（ug）二丙酸倍氯米松 200500 5001000 1000布地奈德 200400 400800 800丙酸氟替卡松 100250 250500 500 2、干粉吸入剂：包括二丙酸倍氯米松碟剂、布地奈德都保、丙酸氟替卡松碟剂等使用干粉吸入装置比普通定量气雾剂方便，吸入下呼吸道的药物量较多。糖皮质激素气雾剂和干粉吸入剂通常需连续、规律地吸入1周后方能奏效。3、溶液：布地奈德溶液经以压缩空气或高流量氧气为动力的射流装置雾化吸入，对患者吸气配合的要求不高，起效较快，适用于哮喘急性发作时的治疗。（二）、口服给药：急性发作病情较重的哮喘或重度持续（4级）哮喘吸入大剂量激素治疗无效的患者应早期口服糖皮质激素，以防止病情恶化，一般使用半衰期较短的糖皮质激素，如泼尼松、泼尼松龙或甲基泼尼松龙等。对于糖皮质激素依赖型哮喘，可采用每天或隔天清晨顿服给药的方式，以减少外源性激素对脑垂体肾上腺轴的抑制作用。泼尼松的维持剂量最好每天10mg。对于伴有结核病、寄生虫感染、骨质疏松、青光眼、糖尿病、严重忧郁或消化性溃疡的哮喘患者，全身给予糖皮质激素治疗时应慎重，并应密切随访。（三）、静脉用药：严重急性哮喘发作时，应经静脉及时给予大剂量琥珀酸氢化可的松（400-1100mg/d）或甲基泼尼松龙（80-160mg/d）。无糖皮质激素依赖倾向者，可在短期（35天）内停药;有激素依赖倾向者应延长给药时间，控制哮喘症状后改为口服给药，并逐步减少激素用量。氟美松全身抗炎作用较强，但由于血浆和组织中半衰期长，对脑垂体肾上腺轴的抑制时间长，故应尽量避免使用或短时间使用。二、2受体激动剂通过对气道平滑肌和肥大细胞膜表面的2受体的兴奋，舒张气道平滑肌、减少肥大细胞和嗜碱性粒细胞脱颗粒及介质的释放、降低微血管的通透性、增加气道上皮纤毛的摆动等，缓解哮喘症状。此类药物较多，可分为短效（作用维持46h）和长效（维持12h）2受体激动剂。后者又可分为速效（数分钟起效）和缓慢起效（半小时起效）两种。见表2。表2 2受体激动剂的分类起效时间 作用维持时间 短效 长效速效 沙丁胺醇气雾剂 福莫特罗气雾剂特布他林丙卡特罗非诺特罗慢效 上药口服剂 沙美特罗、班布特罗、短效2受体激动剂：常用的药物如沙丁胺醇和特布他林等。1、吸入：可供吸入的短效2受体激动剂包括气雾剂、干粉剂和溶液等。这类药物松弛气道平滑肌作用强，通常在数分钟内起效，疗效可维持数小时是缓解轻中度急性哮喘症状的首选药物，也可用于运动性哮喘的预防。如沙丁胺醇每次吸入100200ug或特布他林250500ug,必要时每20min重复一次。1h后疗效不满意者，应向医生咨询或去看急诊。这类药物应按需间歇使用，不宜长期、单一使用，也不宜过量使用，否则可引起骨骼肌震颤、低血钾、心律紊乱等不良反应。压力型定量手控气雾剂（PMDI）和干粉吸入装置吸入短效2受体激动剂不适用于重度哮喘发作；其溶液（如沙丁胺醇、特布他林、非诺特罗及其复方制剂）经雾化泵吸入适用于轻-重度哮喘发作。2、口服：如沙丁胺醇、特布他林、丙卡特罗片等，通常在服药后1530min起效，疗效维持46h。如沙丁胺醇24mg，特布他林1.252.5mg，每天3次；丙卡特罗2550ug，每天2次。使用虽较方便，但心悸、骨骼肌震颤等不良反应比吸入给药时明显。缓释剂型和控释剂型的平喘作用维持时间可达812h，特布他林的前体药班布特罗的作用可维持24h，可减少用药次数，适用于夜间哮喘患者的预防和治疗，长期、单一应用2受体激动剂可造成细胞膜2受体的向下调节，表现为临床耐药现象，故应予避免。3、注射：虽然平喘作用较为迅速，但因全身不良反应的发生率较高，已较少使用。、长效2受体激动剂：长效2受体激动剂的分子结构中具有较长的侧链，因此具有较强的脂溶性和对2受体较高的选择性。其舒张支气管平滑肌的作用可维持12h以上。目前在我国上市的吸入型长效2受体激动剂有两种。1、沙美特罗：经气雾剂或碟剂装置给药，给药后30min起效，平喘作用维持12h以上。推荐剂量50ug，每天2次吸入。2、福莫特罗：经都保装置给药，给药后35 min起效，平喘作用维持812h以上。平喘作用具有一定的剂量依赖性，推荐剂量4.59 ug，每天2次吸入。吸入长效2受体激动剂适用于哮喘（尤其是夜间哮喘和运动诱发哮喘）的预防和持续期的治疗。福莫特罗因起效迅速，可按需用于哮喘急性发作的治疗。近年来推荐联合吸入糖皮质激素和长效2受体激动剂治疗哮喘。这两者具有协同的抗炎和平喘作用，可获得相当于（或优于）应用加倍剂量吸入型糖皮质激素时的疗效，并可增加患者的依从性，减少较大剂量糖皮质激素引起的不良反应，尤其适合于中重度持续哮喘患者的长期治疗。代表药物舒利迭，又名沙美特罗替卡松干粉吸入剂。其特点为：（1）针对哮喘的不同环节解痉抗炎，标本兼治；（2）协同作用，优势互补；（3）起效快，明显改善肺功能，疗效优于单吸大剂量激素；（4）可明显减少激素用量，长期治疗更安全；（5）一天2次，使用方便，依从性高，适合儿童。舒利迭准纳器供经口吸入用。成人及12岁以上青少年每次1锨（沙美特罗50 ug和氟替卡松100 ug或250 ug），每日2次，4岁以上小儿每次1锨(沙美特罗50 ug和氟替卡松100 ug)，每日2次。不良反应有声音嘶哑、发音困难、咽部刺激不适感、头痛、心悸及口咽部念珠菌感染等，均少见，且为暂时性的，罕有心律失常、关节痛及皮疹或诱发支气管痉挛等过敏反应。应注意：急性严重症状时，宜先使用沙丁胺醇等短效快速2激动剂，但不可突然中断舒利迭的治疗，长期、大剂量应用时，宜进行监测肾上腺皮质功能及儿童身高等。活动期或静止期肺结核病人及孕妇、乳母慎用。舒利迭成为未来15年内哮喘治疗的主要手段。三、茶碱茶碱具有舒张支气管平滑肌的作用，并具有强心、利尿、扩张冠状动脉、兴奋呼吸中枢和呼吸肌等作用。有研究资料显示，低浓度茶碱具有抗炎和免疫调节作用。 (一)、口服给药：包括氨茶碱和控（缓）释型茶碱。用于轻中度哮喘发作和维持治疗。一般剂量为每天6-10mg/kg。控（缓）释型茶碱口服后昼夜血药浓度平稳，尤其适用于夜间哮喘症状的控制。茶碱与糖皮质激素和抗胆碱药物联合应用时具有协同作用。但本品与受体激动剂联合应用时易出现心率增快、心律失常，应慎用并适当减少剂量。（二）、静脉给药：氨茶碱加入葡萄糖溶液中，缓慢静脉注射（注时速度不宜超过0.25mg.kg-1.min-1）或静脉滴注，适用于哮喘急性发作且近24h内未用过茶碱类药物的患者。负荷剂量为4-6 mg/kg，维持剂量为0.6-0.8mg.kg-1.h-1。由于茶碱的“治疗窗”窄，以及茶碱代谢药存在较大的个体差异，可引起心律失常、血压下降、甚至死亡，在有条件的情况下应监测其血药浓度，及时调整浓度和滴速。茶碱有效、安全的血药浓度范围应在6-15mg/L。影响茶碱代谢的因素较多如发热、妊娠、肝脏疾患、充血性心率衰竭以及合用甲氰咪呱或喹诺酮类、大环内酯类等药物均可影响茶碱代谢而使其排泄减慢，应引起临床重视并的酌情调整剂量。四、抗胆碱能药物吸入抗胆碱能药物如溴化异丙托品、溴化氧托品和溴化泰乌托品等，可阻断节后迷走神经传出支，通过降低迷走神经张力而舒张支气管。其舒张支气管的作用比2受体激动剂弱，起效也较慢，但长期应用不易产生耐药性，对老年患者的疗效不低于年轻人。本品有气雾剂和雾化溶液两种剂型。经pMDI吸入溴化异丙托品气雾剂，常用剂量为40-80ug，每天3-4次；经雾化泵吸入溴化异丙托品溶液的常用剂量为50-125 ug，每天3-4次。溴化泰乌托品系新上市的长效抗胆碱能药物，对M3受体具有选择性抑制作用，仅需每天1次吸入给药。本品与2受体激动剂联合应用具有协同、互补作用。对有吸烟史的老年患者较为适宜，但对妊娠早期妇女和患有青光眼或前列腺肥大的患者应慎用。五、白三烯调节剂包括半胱氨酰白三烯受体拮抗剂和5-酯氧化酶抑制剂，是一类新的治疗哮喘药。目前国内应用主要是半胱氨酰白三烯受体拮抗剂。其通过对气管平滑肌和其他细胞表面白三烯受体的拮抗，抑制肥大细胞和嗜酸性粒细胞释放出的半胱氨酰白三烯的致喘和致炎作用，产生轻度支气管舒张和减轻变应原、运动和S02诱发的支气管痉挛等作用，并具有一定程度的抗炎作用。本品可减轻哮喘症状、改善肺功能、减少哮喘的恶化。但其作用不及吸入型糖皮质激素，也不能取代糖皮质激素。作为联合治疗中的一种药物，本品可减少中重度哮喘患者每天吸入糖皮质激素的剂量，并可提高吸入糖皮质激素治疗的临床疗效。本品服用方便尤其适用于阿司匹林过敏性哮喘和运动性哮喘患者的治疗。本品较为安全，通常口服给药。扎鲁司特20mg,每天2次，孟鲁司特10mg，每天1次；异丁司特10 mg,每天2次。六、其它治疗哮喘药物（一）、色甘酸钠和奈多罗米钠：是一种非皮性激素类抗炎药，可抑制IgE介导的肥大细胞等炎症细胞中炎症介质的释放，并可选择性抑制巨噬细胞、嗜酸性粒细胞和单核细胞等炎症细胞介质的释放。这类药物适用轻度持续哮喘的长期治疗，可预防变应原、运动、干冷空气和SO2等诱发的气道阻塞，可减轻哮喘症状和病情加重。吸入这类药后的不良反应少。（二）、抗组胺药物：口服第二代抗组胺药物（H2受体拮抗剂）如酮替芬、氯雷他定、阿司咪唑、氮卓司丁、特非那丁等具有抗变态反应作用，其在哮喘治疗中的作用较弱。可用于伴有变应性鼻炎哮喘患者的治疗。这类药物的不良反应主要是嗜睡。阿司咪唑和特非那丁可引起严重的心血管不良反应，应谨慎使用。曲尼司特、瑞吡司特等可应用轻中度哮喘的治疗，主要不良反应是嗜睡。（三）、可能减少口服激素剂量的药物：包括口服免疫调节剂（甲氨蝶呤、环孢素、金制剂等）某些大环内酯类抗生素和静脉应用免疫球蛋白等。其疗效尚待进一步研究。（四）、中药：通过辨证施治，使用某些中（成）药治疗可获得一定的疗效。支气管哮喘目前尚无根治的办法，但以抑制气道炎症为主的适当治疗，通常可以使病性得以控制。哮喘治疗的目标为：（1）有效控制急性发作症状并维持最轻的症状，甚至无任何症状。（2）防止哮喘的加重。（3）尽可能使肺功能维持在接近正常水平。（4）保持正常活动（包括运动）的能力。(5)避免哮喘药物的不良反应。(6)防止发生不可逆的气流受阻。（7）防止哮喘死亡，降低哮喘病死率。抗生素序贯疗法在儿科临床的应用1987年Quintiliani等人首先提出了抗微生物药物序贯疗法（Sequentia Therapy）的概念，以后转换疗法（SwitChtherapr）、降阶梯疗法（Step-downtherapr）相继出现，其要点是：将静脉注射剂改为口服药物继续治疗。在不影响患者疗效的基础上，序贯疗法可降低医疗费用，并可减少由于长期住院可能产生的并发症和细菌耐药性，另外减轻患者注射部位疼痛的痛苦，使患者活动更方便，并能早日出院。一、序贯疗法（一）、序贯疗法的定义 临床上各类药物的常用给药方法可分为两大类，即全身应用和局部应用。全身应用包括：静脉推注和静脉点滴、肌注和口服。局部应用包括：气雾吸入、滴鼻、滴眼、皮肤和黏膜应用等。序贯疗法是几种常用序贯治疗的统称，但略有区别。 序贯疗法的定义为同一种药物剂型的转换，即同一种药物的给药途径在疗程中从静脉改为口服，但前提是口服制剂有较高的生物利用度(50%)及有效性，并且患者的胃肠道功能良好，能够吸收及耐受口服药物。 在序贯疗法中抗感染药物是使用最广泛的一类药物，但并非所有的抗感染药物均可作为序贯疗法。根据药物的抗菌谱、药代动力学特性以及临床疗效可符合序贯疗法的药物为（1）喹诺酮类：包括氧氟沙星、左氧沙星、加替沙星环丙沙星等；（2）大环内酯类：如红霉素、阿奇霉素、克拉霉素；（3） 青霉素类：如氨苄西林/舒巴坦；阿莫西林/克拉维酸；（4）头孢菌素类：如头孢塞肟、头孢他啶、头孢曲松、头孢呋辛、头孢呋辛酯以及复方磺胺甲恶唑、多西环素等。其中以喹诺酮类在临床上应用最为广泛，但目前不推荐用于18岁以下青少年、儿童。抗原虫药物中氯喹及甲硝唑（也可作为厌氧菌的治疗）其生物利用度均达90%以上，也均可作为序贯疗法的选用药物。（二）、序贯疗法在儿科临床的应用 目前序贯疗法在儿科临床上最常用于感染性疾病中，如社区获得性肺炎、难治性需要长程治疗的骨髓炎、尿路感染、腹腔内感染以及粒细胞缺乏伴感染（如脓毒血症）的患者。急性呼吸道感染迄今是儿童最主要的感染性疾病，也是抗生素使用频率最高、数量最大和品种最多的疾病。儿童急性呼吸道感染的抗生素序贯疗法对合理使用抗生素、降低病死率、减少细菌耐药和抗生素不良反应以及节省有限的医疗资源等均具有现实意义。对中度至重度细菌性社区获得性肺炎、大部分细菌性支气管炎患儿，首先以胃肠道外途径（静脉或肌肉注射）使用抗生素2-3d，临床征象改善和基本稳定后将抗生素改为口服用药，绝大多数患儿疗效可以得到保证。反之，2-3d临床征象无好转者，事实上应该更换抗生素而不是无原则地延长初始抗生素的疗程。因此，初始抗生素治疗后2-3d是判断疗效和决定下一步抗生素方案的关键时期。序贯疗法改为口服用药途径的临床标准：（1）体温正常，至少24h；（2）与感染相关的症状和体征已得到改善或控制；（3）不存在感染的合并症或并发症；（4）无细菌耐药的高危因素；（5）外周血白细胞计数和分类已恢复正常，C反应蛋白正常；（6）无胃肠道吸收障碍，包括呕吐和腹泻等；（7）对换用的口服抗生素无过敏等禁忌证。二、 转换疗法 转换疗法的定义为作用相近的不同种药物之间的转换。如A类药物静脉用药后继以B类药物的口服制剂。这种转换多数用于两种情况，即在同样有效的情况下B类药物更价廉或体外试验结果显示B类药物比类药物更有效；第二种情况为A类药物无作用，仅对B类药物有效，此种转换在抗感染药物中较常见，主要依据体外药敏结果。如在序贯疗法中头孢塞肟、头孢他啶、头孢曲松、氨苄西林/舒巴坦尚无同一种药物的口服制剂，因此分别转换为作用相近的抗菌药物，如头孢塞肟转换头孢呋辛酯；头孢塞肟转换头孢泊肟酯；头孢他啶转换阿莫西林/克拉维酸；头孢曲松转换头孢克肟；氨苄西林/舒巴坦转换阿莫西林/克拉维酸。三、降阶梯疗法 面对危重患儿的严重细菌感染，积极消除致病菌，阻断疾病发展的恶性循环，减轻中毒症状，是救治成功的关键。抗生素的选择恰当与否往往决定预后，而抗生素选择的降阶梯治疗为严重细菌感染的治疗提供了最佳治疗方案。（一）、降阶梯治疗的含义 降阶梯治疗是近年来提出的一种经验性抢救重症感染性疾病的抗感染治疗方案。它是根据患儿临床表现、感染的严重程度、本地区细菌流行病学状况以及药敏资料为依据的。降阶梯治疗要求在治疗初始即选用最佳的广谱抗生素，以覆盖革兰阴性与革兰阳性等所有可能引起感染的致病菌，迅速控制感染，即采用抗生素“一步到位、重拳出击”的原则；在用药4872h，当病性得到控制、临床症状改善、体温下降，此时有关细菌学检测与药敏试验已回报，再调整相应的抗生素。尤其是在小儿重症监护病房降阶梯疗法抗感染的主要目的是保证患儿存活与防止细菌耐药。 既往经验对重症感染患儿抗生素选择是采取“逐步升级，分别袭击”的治疗方法，即治疗之初选用窄谱抗生素，保留广谱抗生素作为最后选用；在体温持续高热不降，临床症状无改善再换用高一级抗生素。而经验证实这种治疗