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围手术期处理新进展 术后加速康复 Enhancedrecoveryaftersurgery ERAS 理念和管理策略 池州仁和医院孔学英 1 术后加速康复 enhancedrecoveryaftersurgery ERAS ERAS最早由丹麦哥本哈根大学Kehlet于1997年提出 又称康复路径 enhancedrecoverypathways 快通道外科 又称加速康复外科 fasttracksurgery 加速康复项目 enhancedrecoveryprogram 等 2 术后加速康复 enhancedrecoveryaftersurgery ERAS ERAS是一系列重要的有循整医学证据的围手术期管理方法的优化整合 以达到减少手术应激反应和并发症的发生 缩短住院日 促进功能恢复 ERAS方案分为术前 preoperative 术中 intraoperative 和术后 postoperative 干预 目前在临床上ERAS以在结直肠手术中的应用最为成功 3 SegelmanJetal Evidenceoreminenceinabdomanalsurgery recentimprovementsinperioperativecare WorldJGastroenterol2014 20 44 16615 16619 4 1 入院前告知与咨询 Pre admissioncounseling 所有入院病人均应被口头或书面告知围手术期间ERAS的相关知识 包括 1 详细地告知康复各阶段可能的时间 2 对促进康复的各种建议 3 鼓励早期口服进食及下床活动的建议措施 4 签订知情同意书 5 2 术前禁食禁饮 许多国家的麻醉学会推荐 无胃肠动力障碍者麻醉6h前允许进食固体饮食 2h前允许进食清流质 中华医学会肠外肠内营养学分会加速康复外科协作组 结直肠手术应用加速康复外科中国专家共识 2015版 中国实用外科杂志 2015 35 8 841 843 6 2 术前禁食禁饮 文献者中 ERAS方案中有关 术前6h禁食 2h禁水 的实施的具体内容表述 术前6h口服固体食物 普食 术前2h口服液体食物 富含碳水化合物的饮料 术前口服营养制剂直到午夜 允许自由摄入清流饮食至麻醉前2h有益而无害 7 2 术前禁食禁饮 传统观点 术前禁食6 8h以防止胃内容物肺误吸 午夜后不再进食任何东西 ERAS观点 研究证实术前禁食会加重术后胰岛素抵抗 IR 而IR是导致术后并发症增加及影响手术病人恢复重要因素之一 一个中等程度的腹部手术病人IR可持续2 3周之久 如果术后出现并发症则IR持续时间更久 LjungqvistO JonathanE JParenterEmteralNutr 2012 36 4 389 398 8 3 术前口服富含碳水化合物的液体 有研究显示 手术越复杂或时间越长 胰岛素抵抗发生的程度则越重 TsuboT etal CanJAnaesth1990 37 645 649 胆囊切除手术时 胰岛素敏感性降低56 而结直肠手术胰岛素敏感性可以降低达90 之多 ThorellA etal CurrOpinClinNutrMetabCare1999 2 69 78 研究已表明 术前使用碳水化合物减轻代谢应激 胰岛素抵抗和氮的丢失 以及改善肌力 SvanfeldtM etal BrJSurg2007 94 11 1342 1350 HenriksenMG etal ActaAnaesthesiolScand2003 47 2 191 199 9 3 术前口服富含碳水化合物的液体 研究表明 选择性结直肠手术前夜和手术早上口服富含碳水化合物的液体是安全的 不改变胃内容物的量和pH值 不增加吸入的风险和其他相关的并发症 1类证据显示术前口服富含碳水化合物的液体可使住院日缩短 肠功能恢复加快 瘦肉体丢失减少 术后恶心呕吐减少 在生理学上 富含碳水化合物的液体增加胰岛素作用 而胰岛素抵抗的病人 当给予碳水化合物的液体时 有类似的血浆葡萄糖模型 对糖尿病病人还需要进一步研究 JonesC BadgerSA HannonR Theroleofcarbohydratedrinksinpre operativenutritionforelectivecolorectalsurgery AnnRCollSurgEngl2011 93 504 507 10 3 术前口服富含碳水化合物的液体 有关ERAS方案的文章介绍的方法 1 术前午夜前口服富含碳水化合物的饮料 含14 的全蛋白 100 的乳白蛋白 和86 的碳水化合物 45 麦芽糖糊精和55 蔗糖 474ml 术前3h口服237ml PerroneF etal Effectsofpreoperativefeedingwithawheyproteinpluscarbohydratedrinkontheacutephaseresponseandinsulinresistance Arandomizedtrial NutritionJournal2011 10 66 2 手术前晚上 22 00 口服12 5 碳水化合物饮料800ml 术前2h口服400ml SadaFetal Arandomizedtrialofperoprativeoralcarbohydratesinabdominalsurgery BMCAnesthesiology2014 14 93 11 3 术前口服富含碳水化合物的液体 日本学者 TakahikoTamura etal 2013 鉴于日本市场上无12 5 碳水化合物的产品饮料供应 普遍使用18 碳水化合物 125ml 袋 饮料用于术前碳水化合物负荷 18 的碳水化合物饮料能不能预防胰岛素敏感性的降低 6名健康志愿者参与这个随机交叉研究 并被分为2组 糖类负荷的志愿者从下午9点后禁食 并在下午9点至12点间口服375ml含有18 糖类饮料 早上6点半口服250ml相同饮料 研究结果表明 手术前18 的糖类负荷可以预防胰岛素敏感性的降低及抑制分解 12 3 术前口服富含碳水化合物的液体 18 糖类饮料375ml 含糖67 5g 和250ml 含糖45g 含糖总量113g 1 8mg kg 12 6 糖类饮料800ml 含糖101g 和400ml 含糖50 4g 含糖总量151g 2 0mg kg 与欧美国家使用的18 的糖类饮料相比 认为 在预防胰岛素敏感性降低方面 重要的是糖类总量 1 8mg kg与2 0mg kg 而不是浓度 13 3 术前口服富含碳水化合物的液体 日本学者的研究给我们的启示 用10 的糖水和50 的糖水制剂作为饮料 按1 8mg kg体重算出糖类总量 如60kg体重的糖类总量为108g 60 64 8g 作为术前晚上口服 40 43 2g 为术前2 3小时口服 手术前夜9 12点期间口服 10 GS500ml 50 GS30ml 糖水总量530ml 12 3 浓度 手术前2 3小时口服 10 GS250ml 50 GS30ml 糖水总量280ml 14 3 浓度 14 国内资料 四川大学华西医院胃肠外科中心胃癌研究室 手术病人术前口服糖水临床研究 胃肿瘤手术病人术前1d晚饮用800mL5 葡萄糖水 术前2 3h饮用400mL5 葡萄糖水 结论 术前口服糖水应用于胃肿瘤手术安全 可行 但并未发现其利于病人术后早期康复及减少术后住院时间 陆政昊等 胃肿瘤手术病人术前口服糖水临床研究 中国实用外科杂志 2015 35 8 876 878 15 4 避免机械性肠道准备 mechanicalbowelpreparation MBP 不行肠道准备 除非低位直肠切除 KisialeuskiM etal Enhancedrecoveryaftercolorectalsurgeryinelderlypatients VideosurgeryMiniinv2015 10 1 30 36 不行肠道准备 实施左半结肠和直肠切除手术的病人 在手术前夜和手术早上行排便性灌肠 120ml液体 BonaS etal WorldJGastroenterol2014 20 46 17578 17587 对于低位直肠切除或直肠切除伴切除和吻合后计划近端转流的病人 推荐MBP ZereyM etal SurgEndosc2013 27 1 1 10 当前 没有研究特别强调ERAS中的MBP DeBarrosM SteeleSR ClinColonRectalSurg2013 26 3 139 145 16 结直肠手术应用加速康复外科中国专家共识 2015版 术前常规肠道准备对病人是一个应激刺激 可能导致脱水及电解质失衡 特别是老年病人 Meta分析结果表明 肠道准备对结肠手术病人无益处 还有可能增加术后发生吻合口瘘的危险 因此 不提倡对拟行结直肠手术的病人常规肠道准备 术前肠道准备适用于需要术中结肠镜检查或有严重便秘的病人 中国实用外科杂志 2015 35 8 841 843 17 5 预防性应用抗生素手术部位的感染 surgicalsiteinfection SSI 病原菌 皮肤携带的致病菌多数是革兰阳性球菌 会阴及腹股沟区的皮肤常因粪便的污染而致革兰阴性菌和厌氧菌感染 胃肠道 胆管 泌尿道及女性生殖道手术时主要为革兰阴性肠道杆菌感染 结直肠和阴道以厌氧菌感染为主 主要为脆弱拟杆菌 感染为主 徐进 围手术期感染的预防 现存问题和解决方案 中国实用外科杂志 J 2014 34 2 140 142 18 5 预防性应用抗生素手术部位的感染 surgicalsiteinfection SSI 病原菌 国内外科感染致病菌前三位为金黄色葡萄球菌 大肠杆菌和绿脓杆菌 在任何部位 手术切口感染多数由葡萄球菌引起 徐进 围手术期感染的预防 现存问题和解决方案 中国实用外科杂志 J 2014 34 2 140 142 19 抗菌药物选择 第一代头孢对葡萄球菌具有最强的杀菌活性 在预防头 颈 四肢切口感染上有优势 胸 腹部手术部位感染 广泛使用第二代头孢菌素并取得良好效果 下消化道手术 涉及阴道的妇产科手术及经口咽部黏膜的头颈手术多有厌氧菌感染 须同时覆盖厌氧菌 肝胆系统手术可选用能在肝胆组织和胆汁中形成较高浓度的头孢曲松 头孢哌酮或哌拉西林 徐进 围手术期感染的预防 现存问题和解决方案 中国实用外科杂志 J 2014 34 2 140 142 20 抗菌药物选择 病人对青霉素过敏不宜使用头孢菌素时 针对葡萄球菌 链球菌可用克林霉素 针对革兰阴性杆菌可以用氨曲南 大多二者联合应用 氨基糖苷类具有耳 肾毒性 不是理想的预防用药 万古霉素一般不作为预防用药 建议用于MRSA感染高发的医院或者 内酰胺类过敏严重的病例 喹诺酮类滥用 耐药率高 一般不作为预防 除非药敏试验证明有效 有研究 DonaldGW etal Surgery 2013 154 2 190 196 认为 在感染机会极大的胰十二指肠切除术中哌拉西林 他唑巴坦可以提供足够的抗生素覆盖 从而达到有效的抑制SSI的发生 徐进 围手术期感染的预防 现存问题和解决方案 中国实用外科杂志 J 2014 34 2 140 142 21 用药方法 除选用万古霉素或喹诺酮类预防时应在手术开始前120min静脉滴注 其他抗菌药物术前静脉给药不得早于60min 且用药持续时间不能超过手术结束后24h 一般宜在切开皮肤前30min 麻醉诱导时 开始静脉给药 30min内滴完 血清和组织内抗菌药物有效浓度必须能覆盖手术全过程 常用的头孢菌素类半衰期1 2h 如手术时间 3h或失血量 1500mL 应追加1次用药 必要时还可以第3次给药 如选用半衰期长的头孢曲松则无需追加 徐进 围手术期感染的预防 现存问题和解决方案 中国实用外科杂志 J 2014 34 2 140 142 22 用药方法 一般择期手术 术后不会再有污染发生 因此术后无需继续给药 但病人若有明显感染高危因素或应用人工置入物 或术前已发生细菌感染 如开放性创伤 可再用1次或数次抗菌药物至24h 特殊情况可延迟到48h 连续多日用药甚至直至拆线是没有必要的 手术中分析已存在的细菌性感染 手术后继续用药直至感染消除 徐进 围手术期感染的预防 现存问题和解决方案 中国实用外科杂志 J 2014 34 2 140 142 23 5 预防性应用抗生素 结直肠手术前1h给予单剂量抗生素 针对需氧菌和厌氧菌 手术 3h加用1个剂量 RossiG etal WorldJSurg2013 37 2483 2489 在结肠手术中预防性地使用抗生素对减少感染是有利的 但需注意 1 预防用药应同时包括针对需氧菌及厌氧菌 2 应在切开皮肤前30min使用 3 单一剂量与多剂量方案具有同样效果 如果手术时间 3h 可以在术中重复1次剂量 结直肠手术应用加速康复外科中国专家共识 2015版 24 6 预防深静脉血栓形成 DVT 首选低剂量皮下应用普通肝素或低分子量肝素 在预计胸硬膜外导管置入前12h皮下注射依诺肝素 enoxaparin 40mg 以后每天给予40mg 直到出院 RossiG etal Two dayhospitalstayafterlaparoscopiccolorectalsurgeryunderanenhancedrecoveryaftersurgery ERAS pathway WorldJSurg2013 37 2483 2489 使用抗凝药物需排除出血倾向 且PT 18s 术后第1天皮下注射 每天1次 白雪莉 等 术后加速康复理念在肝胆胰外科手术应用现状及策略 中国实用外科杂志 2015 35 4 360 363 25 7 麻醉方案 不用麻醉前用药 nopremedication 避免使用长效阿片类药物术前尽可能置入硬膜外导管标准的麻醉方案联合镇痛 胸段硬膜外麻醉镇痛 阿片类药物镇痛 非甾体抗炎药 筋膜外镇痛 26 1 不用麻醉前用药 nopremedication 传统的用药方式一般均是在病房内给药 但从医疗形势的发展 危重病人的增多 保证麻醉前用药的效果以及用药安全等方面考虑 最好是病人到达手术室后由麻醉医师根据情况小量静脉给药 除特殊病人 不推荐常规术前麻醉用药 镇静及抗胆碱药 对于紧张型病人 在放置硬膜外导管时 给予短效的抗焦虑药可能有帮助 中华医学会肠外肠内营养学分会加速康复外科协作组 结直肠手术应用加速康复外科中国专家共识 2015版 中国实用外科杂志 2015 35 8 841 843 27 2 避免使用长效阿片类药物 长效阿片类药物 吗啡 哌替啶吗啡是导致术后恶心呕吐主要因素之一在阿片类药物中 芬太尼可供选择 超短效作用的瑞芬太尼 remifentanil 可供候选 但费用有时过高 使用非阿片止痛剂 如NSAIDs 包括COX 2抑制剂 对乙酰氨基酚 2激动剂 糖皮质激素 氯胺酮以及伤口的局麻药 作为多模式止痛的一部分 旨在节约阿片类药物 NanavatiAJ Prabhakarl Fast tracksurgery Towardcomprehensiveperi operativecare AnesthEssaysRes 2014 8 2 127 133 28 3 术前尽可能置入硬膜外导管 麻醉方案可采用全身麻醉 硬膜外阻滞 全麻联合硬膜外阻滞等麻醉方案 中胸段硬膜外阻滞有利于抑制应激反应 减少肠麻痹 利于术后快速苏醒 术后良好镇痛 促进肠功能恢复 中华医学会肠外肠内营养学分会加速康复外科协作组 结直肠手术应用加速康复外科中国专家共识 2015版 中国实用外科杂志 2015 35 8 841 843 29 4 标准麻醉方案 对所有病人避免静脉内 硬膜外使用长效阿片类药物 除非硬膜外麻醉被禁忌 如果没有禁忌症的话 给予静脉内负荷剂量的酮咯酸 ketorolac 1mg kg 按理想体重计算 和负荷剂量的安乃近钠 dipyronesodium 20mg kg 按理想体重计算 以便提供多模式镇痛 对术前开始置入的中胸段硬膜外注入局麻药 没有肾上腺素的2 的利多卡因 除非有禁忌症者 术中硬膜外加入低剂量的芬太尼 fentanyl 0 5 1 g kg 按理想体重计算 和可乐定 clonidine 0 5 1 g kg 按理想体重计算 以便提供术后镇痛 RossiG etal Two dayhospitalstayafterlaparoscopiccolorectalsurgeryunderanenhancedrecoveryaftersurgery ERAS pathway WorldJSurg2013 37 2483 2489 30 8 手术方式 合理选择手术径路和切口 微创或小切口直肠手术鼓励应用微创技术 机器人技术等 结肠开放手术应用ERAS取得的效果也较好 不应忽视 中华医学会肠外肠内营养学分会加速康复外科协作组 结直肠手术应用加速康复外科中国专家共识 2015版 中国实用外科杂志 2015 35 8 841 843 31 9 放置鼻胃管 Meta分析表明 结直肠手术中不应常规放置鼻胃管减压 这样可以降低术后发热 肺不张及肺炎的发生率 如果在气管插管时有气体加入胃内 可以插入胃管排出气体 但应在病人麻醉清醒前予以拔除 因此 在术后不应常规使用鼻胃管减压 中华医学会肠外肠内营养学分会加速康复外科协作组 结直肠手术应用加速康复外科中国专家共识 2015版 中国实用外科杂志 2015 35 8 841 843 32 9 放置鼻胃管 肝胆胰外科ERAS实施方案中 无胃肠吻合者 术后第1天拔除 应胃肠吻合者 术后第2天拔除 白雪莉 等 术后加速康复理念在肝胆胰外科手术应用现状及策略 中国实用外科杂志 2015 35 4 360 363 术后不需常规放置鼻胃管 除非出现麻痹性肠梗阻 李幼生 从加速康复外科理念的临床应用谈胃肠道术后并发症防治 中国实用外科杂志 2013 3 4 272 275 33 10 避免术中低温 避免术中低温可以减少对神经内分泌代谢 凝血机制的影响 推荐在术中应常规监测体温及采取必要的保温措施 如覆盖保温毯 液体及气体加温等 中华医学会肠外肠内营养学分会加速康复外科协作组 结直肠手术应用加速康复外科中国专家共识 2015版 中国实用外科杂志 2015 35 8 841 843 34 11 围手术期液体治疗 有证据表明 减少病人术中及术后的液体及钠盐的输入量 将有利于减少术后并发症并且缩短术后住院时间 加速胃肠功能的恢复 术中以目标导向为基础的限制性容量治疗时减少围手术期液体过负荷 心肺过负荷的最佳方法 使用硬膜外麻醉可能引起血管扩张 导致血管内容量相对缺乏及低血压 处理由于血管扩张引起的低血压 比较合理的方法是使用血管收缩药而不是大量输液 有研究显示 对于高危病人 术中使用经食道超声多普勒监测可以帮助滴定液体的需要量 中华医学会肠外肠内营养学分会加速康复外科协作组 结直肠手术应用加速康复外科中国专家共识 2015版 中国实用外科杂志 2015 35 8 841 843 35 12 腹腔引流 因为疼痛的因素 放置腹腔引流将影响病人的早期下床活动 Meta分析结果表明 结肠吻合后使用腹腔引流并不降低吻合口瘘及其他并发症的发生率及减轻其严重程度 因此 在结肠切除术不推荐常规放置腹腔引流管 中华医学会肠外肠内营养学分会加速康复外科协作组 结直肠手术应用加速康复外科中国专家共识 2015版 中国实用外科杂志 2015 35 8 841 843 36 13 尿道引流 放置导尿管也将影响病人术后的早期活动 在使用硬膜外止痛的行结肠切除病人中 使用导尿管24h后 尿潴留的风险将很低 因此 推荐在胸段硬膜外止痛时 使用导尿管24h后就应考虑拔除 而行经腹低位直肠前切除术时 应放置导尿管2d左右 中华医学会肠外肠内营养学分会加速康复外科协作组 结直肠手术应用加速康复外科中国专家共识 2015版 中国实用外科杂志 2015 35 8 841 843 推荐使用耻骨上膀胱引流 白雪莉 等 术后加速康复理念在肝胆胰外科手术应用现状及策略 中国实用外科杂志 2015 35 4 360 363 37 14 术后恶心呕吐的预防和治疗 吗啡是导致恶心呕吐主要因素之一 在不影响镇痛效果的情况下用NSAIDs替代部分吗啡能够明显降低恶心呕吐发生率 非选择性NSAIDs可能会增加心血管风险 因此建议使用选择性COX 2抑制剂 如美洛昔康 对于中 重度风险恶心呕吐病人建议联合应用地塞米松与5 羟色胺3型受体拮抗剂 昂丹司琼 能够降低恶心呕吐发生率 大约25 RawlinsonA etal Mechanismsofreducingpostoperativepain nauseaandvomiting asystematicreviewofcurrenttechniques J EvidBasedMed 2012 17 3 75 80 38 14 术后恶心呕吐的预防和治疗 应避免使用可能引起呕吐的药物如新斯的明 阿片类药物等 有呕吐风险的病人应预防性使用止吐药如昂丹斯琼 地塞米松等 如果病人发生恶心 呕吐时 可以联合使用这些药物 中华医学会肠外肠内营养学分会加速康复外科协作组 结直肠手术应用加速康复外科中国专家共识 2015版 中国实用外科杂志 2015 35 8 841 843 39 15 预防肠麻痹以及促进肠蠕动 预防术后麻痹性肠梗阻 postoperativeileus POI 的措施包括术前不用机械性肠道准备 术前不禁食及口服药物或口服益生菌素与碳水化合物 术后胸段镇痛 NSAIDs与COX 2抑制剂在减少阿片类药物剂量的同时促进肠蠕动的恢复 降低能量代谢 StorySK ChamberlainRS Acomprehensivereviewofevidence basedstrategiestopreventandtreatpostoperativeileus J DigSurg 2009 26 4 265 275 术后咀嚼口香糖可以使肛门排气时间提前20h 排便时间提前29h 住院时间缩短1 3d deCastroSM etal Asystematicreviewoftheefficacyofgumchewingfortheameliorationofpostoperativeileus J DigSurg 2008 25 1 39 45 40 15 预防肠麻痹以及促进肠蠕动 预防及治疗术后肠麻痹的方法包括使用硬膜外止痛 避免或减少使用阿片类镇痛药 避免过量液体输入 早期恢复口服进食等 从手术的前夜及术后早期口服缓泻剂如乳果糖等 中华医学会肠外肠内营养学分会加速康复外科协作组 结直肠手术应用加速康复外科中国专家共识 2015版 中国实用外科杂志 2015 35 8 841 843 41 16 术后止痛 1 术后镇痛是ERAS的核心内容 充分的术后镇痛可以减少应激 有利于病人康复 ERAS术后镇痛提倡多模式镇痛方案 止痛的重要原则是NSAIDs类抗炎镇痛药为术后镇痛基础用药 尽量减少阿片类药物的应用 以减少阿片类药物引起的并发症如肠麻痹等 以促进病人的早期康复 研究表明 术前使用NSAIDs药物预防镇痛可能改善术后镇痛效果 加速病人康复 中华医学会肠外肠内营养学分会加速康复外科协作组 结直肠手术应用加速康复外科中国专家共识 2015版 中国实用外科杂志 2015 35 8 841 843 42 16 术后止痛 2 已经显示 术前口服或经直肠给予对乙酰氨基酚 扑热息痛 和限制性COX 2抑制剂有阿片的节约效应 EliaN LysakowskiC TramerMR Doesmultimodalanalgesiawithacetaminophen nonsteroidalantiinflammatorydrugs orselectivecyclooxygenase 2inhibitorsandpatient controlledanalgesiamorphineofferadvantagesovermorphinealone Meta analysesofrandomizedtrials Anesthesiology 2005 103 1296 304 43 16 术后止痛 3 多模式镇痛 将作用机制不同的药物组合在一起 发挥其镇痛的协同或相加作用 可以提高对药物的耐受性 降低单一用药的剂量和不良反应 Elvir LazoOL WhitePF Theroleofmultimodalanalgesiainpainmanagementafterambulatorysurgery J CurrOpinAnaesthesiol 2010 23 6 697 703 目前推荐的联合应用包括弱阿片类药物与选择性COX 2抑制剂 非选择性NSAIDs或对乙酰氨基酚等的联合使用 或镇痛方法的联合应用加全身应用NSAIDs和阿片类药物的同时使用局麻药实施神经阻滞 在术后多模式方案中 除非禁忌 患者应该持续使用选择性COX 2抑制剂 非选择性NSAIDs或对乙酰氨基酚 根据疼痛严重程度适时联合其他药物 冷希圣等 普通外科围手术期疼痛处理专家共识 中华普通外科杂志 2015 2 166 173 44 16 术后止痛 4 方案1限制使用阿片类药物术中静脉使用酮咯酸手术结束时切口局麻药浸润术后48h经硬膜外导管注入布比卡因 需要的话 联合使用NSAIDs 对乙酰氨基酚和布洛芬 对未成功放置硬膜外导管的病人 使用补救性的镇痛方案 即每4h交替使用对乙酰氨基酚和布洛芬直至术后第2天 BonaS etal Introducinganenhancedrecoveryaftersurgeryprogramincolorectalsurgery Asinglecenterexperience WorldJGastroenterol2014 20 46 17578 17587 45 17 术后营养治疗 Meta分析结果表明 胃肠手术后早期行肠内营养或经口饮食与术后禁食相比 无证据表明术后禁食是有益的 早期肠内灌食可以降低术后感染发生率及缩短术后住院时间 在吻合口的近端进行灌食并不增加发