高能磷酸化治疗与缺血心脏病PPT课件.ppt

高能磷酸化治疗在缺血性心脏病中的临床应用探讨昆明市第一人民医院甘美国际医院卢竞前 主要内容 2 10万次 6公斤还是35公斤 每日心脏收缩 每日ATP消耗 仅供跑100米之需 心脏耗能居所有器官之首 但心脏能量的储备却极少 成年心室组织ATP约为5 mol g 仅维持50次心跳 心肌能量储备 100米 维持正常心功能15秒 心肌能量消耗 心脏是一个高耗能 低储备的器官 低效途径 合成单位ATP需6 3分子氧 高效途径 合成单位ATP需5 6分子氧 葡萄糖氧化 脂肪酸氧化 约占心肌供能的70 约占心肌供能的30 FABPpm 细胞质膜脂肪酸结合蛋白 GLUT 葡萄糖转运蛋白 CM 乳糜微粒 PDH 丙酮酸脱氢酶 VLDL 极低密度脂蛋白 FACS 脂酰CoA合酶 FABPpm 细胞质膜脂肪酸结合蛋白 肉毒碱棕榈酰基转移酶 PCrT 1 心肌线粒体 正常心肌能量代谢特征 不同途径的代谢率是由动脉底物的浓度 激素 冠脉流量 收缩力的状态以及营养状况所决定 心肌能量代谢受发育 饮食 病生状态等的动力调节 HussJM KellyDP Circulationresearch 2004 95 568 578 正常心肌能量代谢 受不同因素调节 糖代谢 有氧氧化限制 糖酵解成为缺氧状态下有效代谢方式 但产乳酸过多 损害心肌细胞 脂代谢 此时 脂肪酸氧化耗能大 脂酰辅酶A经脱氢 加水 再脱氢 硫解为乙酰辅酶A 而缺氧时 这条途径受限 会导致游离脂肪酸堆积 缺血缺氧状态下的心肌能量代谢 6 BritishJournalofPharmacology 2014 171 2080 2090 冠心病 心衰 糖尿病性心肌病 冠心病与心衰患者均存在心肌能量代谢异常 JAmCollCardiol 2009October20 54 17 1561 1575 心绞痛 心衰 心肌缺血瀑布 缺血瀑布显示出伴随缺血程度等级的加重和时间的延长 心肌序贯出现从灌注 舒张和收缩 室壁运动 复极 到相应的症状表现等一系列变化在缺血早期心肌氧供失衡的较短时间内即已经出现代谢改变 在冠心病缺血事件链的早期即出现心肌代谢变化 MurphyE etal CircRes 2016 118 1960 1991 2016AHA科学声明线粒体的功能 生物学特性及在疾病中的作用 心肌代谢治疗在心血管疾病中的作用越来越受到重视 线粒体DNA突变 细胞核DNA突变线粒体蛋白 获得性线粒体缺陷 线粒体动力学缺陷 线粒体自噬缺陷 蛋白质转换缺陷 代谢信号传导变化 生物能量代谢缺陷 钙转运缺陷 细胞死亡通路缺陷 活性氧缺陷 心肌细胞死亡 CircRes 2016 118 1960 1991 正如科学声明最后的总结 数据显示线粒体在心血管疾病中扮演重要角色 特别是在心肌缺血和向心衰的转归中 线粒体心肌代谢在心肌缺血 与向心衰的转归中扮演重要角色 定义 作用 心肌能量代谢治疗 指不改变心率 血压和冠脉血流下 改善心肌细胞能量谢过程 使心肌细胞获得更多能量物质 保持细胞功能和完整性的治疗方法 不影响功能和耗能的过程 仅利用有限的氧气 底物资源来产生更多的能源物质 消除代谢产物的不良影响 促进人体自身产生更多的能源消除代谢产物的不良影响改善治疗心血管疾病症状 预后 11 1929年 Drury和Szent Gyorgyi描述了腺苷类物质在心脏和血管中的潜在应用 1962年 极化液首次被用于治疗AMI 70年代初 发现辅酶Q10具有心脏保护作用1978年 曲美他嗪上市70年代 磷酸肌酸发现具有心脏保护作用 2006年 雷诺嗪上市 用于治疗慢性稳定性心绞痛2000年 乙莫克舍被证实可能具有改善人类心脏功能的潜在作用 1985年 左卡尼汀被证实可能改善心绞痛发作频率1988年 Dichloroacetate被证实可能改善CAD患者的心脏功能 1992年 发现核糖可能与CAD患者的缺血耐受性有关动物实验证实 谷氨酸和天冬氨酸可影响梗死后心脏功能 EurHeartJSupplements 1999 1 29HeartJ 1999 suppl1 22EurHeartJ 1999 1 suppl0 1CurrentPharmaceuticalDesign 2009 15 841 849 2014欧洲与中国冠心病指南 2014中国心衰指南明确了心肌代谢药物对心脏治疗的有益作用 心肌能量代谢的探索历程 12 缺血性心脏病的干预治疗发展历程 主要内容 14 左卡尼汀曲美他嗪1 6二磷酸果糖 FDP 磷酸肌酸 经氧化反应糖酵解供给能量 经氧化反应脂酵解供给能量 先天优势 无需耗氧 直接供能 常用的心肌能量代谢药物 15 糖脂肪蛋白质 某些氨基酸 FDP CO2 H2O ATP 三羧酸循环 氧化磷酸化 左卡尼汀 曲美他嗪 磷酸肌酸可穿透细胞膜 即刻无氧供能 Evaluationandanalysisofdrug useinhospitalsofChina2016Vol 16No 1 磷酸肌酸 即刻起效 无氧供能 FDP 曲美他嗪 左卡尼汀通过影响糖酵解通道间接产生ATP供能30分钟后 需氧PCr通过进入细胞释放高能磷酸键合成ATP直接供能即刻起效 不须氧 16 线粒体 ATP是主要的现存能量1927年 在肌肉中发现了PCr高能磷酸键不能直接用 需交回ATP 是一种快的再生形式 通过CK系统 主要功能是扮演时间能量缓冲器 另外 还有一些功能功能不PCr有关 表现为丌同类型的CK亚型 肌肉收缩时的PCr的降解 产生了游离肌酸 Cr 1962年发现 抑制调控PCr转换为Cr的酶 CK 则ATP水平快速下降 降至肌肉不再能够收缩的水平 表明PCr系统在促迚心肌能量再合成过程中十分重要 Einstein 2014 12 1 126 31 肌质 磷酸肌酸转运ATP至心肌细胞 以维持心脏收缩功能 抑制调控PCr转换为Cr的酶 CK 则ATP水平快速下降 17 30 25 20 15 10 10 5 5 0 0 5 5 10 10 15 20 能量储备 PCr ATP 变化比例 n 426 疑似CAD患者及确诊CAD参照患者 其中疑似CAD患者行核磁波谱评价其心肌能量储备 随访3年 Circulation 2004 109 2993 2999 WISE研究 心血管事件指死亡 心肌梗死 充血性心衰 不稳定性心绞痛入院 脑卒中 30 25 y 18 90Ln x 51 17R2 0 64 PCr ATP比值降低程度与心血管事件发生率呈正相关 1 StarlingRC HammerDF AltschuldRA HumanmyocardialATPcontentandinvivocontractilefunction MolCellBiochem 1998 180 171 177 2 NascimbenL IngwallJS PaulettoP etal Creatinekinasesysteminfailingandnonfailinghumanmyocardium Circulation 1996 94 1894 1901 3 IngwallJS KramerMF FiferMA etal Thecreatinekinasesysteminnormalanddiseasedhumanmyocardium NEnglJMed 1985 313 1050 1054 4 KatzAM Isthefailingheartenergydepleted CardiolClin 1998 16 633 644 viii 心血管疾病与磷酸肌酸含量变化 反向关系 严重主动脉瓣狭窄患者的人类心肌活检标本中 发生左心室肥厚及心衰的心脏 其磷酸肌酸池比正常心脏低60 3 4 活检标本的分析表明 发生心衰的心脏 其磷酸肌酸比正常心脏低25 30 1 2 磷酸肌酸下降25 30 磷酸肌酸下降60 19 31磷磁共振波谱 31PMRS 唯一工具评价人心肌高能磷酸HEP high energyphosphate体内代谢的工具 心肌HEP代谢表现为代谢的稳定性 以便在负荷增加时 维持持久的PCr和ATP的水平平衡 PCr ATP比值 反映肌酸再磷酸化率 creatinerephosphorylationrate 和心肌细胞的线粒体功能 PLoSONE 2016 9 6 e97368 磷酸肌酸系统对心肌细胞能量平衡稳态的影响 31PMRS研究显示 在心肌缺血和各种结构性心脏病 DM和其他代谢性疾病时 心脏PCr ATP比值显著下降 但不具有病因特异性 20 总死亡率 心血管死亡率 NeubauerS HornM CramerM etal Myocardialphosphocreatine to ATPratioisapredictorofmortalityinpatientswithdilatedcardiomyopathy Circulation 1997 96 2190 2196 共39名扩张性心肌病患者 分组情况如下第一组 比值 1 6 19人 健康人 30人 第二组 比值 1 6 20人 其中8人死亡 心血管事件 19名患者 比值正常的有2名死亡 总死亡率11 1名死于心血管事件 不论PCr减低 是原因还是结果 均表示一个不利的预示信号PCr ATP比值下降 是扩张性心肌病 其他心脏病死亡的强预测因子 PCr ATP比值下降 是扩张性心肌病 其他心脏病死亡的强预测因子 21 有研究发现 老人PCr和ATP浓度均降低 PCr和c ATP的真实浓度 随年龄下降 新近一项健康人研究 也证实不仅真实浓度 而且左心室PCr ATP比值也呈随龄性下降 另有研究发现 CK活性随年龄增加而下降 继而导致持续性的细胞内的PCr水平下降 高龄 ACS住院患者中 75岁的患者占40 1 老年人心脏高能磷酸代谢的改变 PCr ATP比值随年龄增高而下降 1 AlexanderKP etal Circulation 2007 115 19 2549 2569 2 PLoSONE 2016 9 6 e97368 研究主要结果 随年龄增加 线粒体功能的丢失和损害 氧化磷酸化过程显著降低 补充PCr在老年心血管病人中 可能受益更大 22 ThedifferencesinLVPCr b ATPratiosweresignificant p 0 001 betweenallgroups 散点图显示196名健康志愿者的年龄与左心室磷酸肌酸PCr和ATP比值呈反比例线性关系 PLoSONE 2016 9 6 e97368 老年人心脏高能磷酸代谢的改变 PCr ATP随年龄增高而下降 23 主要内容 24 1GuzunR TimohhinaN TeppK etal Systemsbioenergeticsofcreatinekinasenetworks physiologicalrolesofcreatineandphosphocreatineinregulationofcardiaccellfunction AminoAcids 2011 40 1333 13482刘瑛琪 李天德 任艺虹 等 磷酸肌酸对心肌细胞线粒体的保护作用 J 心脏杂志 2004 16 1 14 163Branovetsetal 2013 缺血性心脏病时补充磷酸肌酸 肌酸 多重机制 多重获益 25 缺血性心脏病时补充磷酸肌酸 肌酸 稳定ATP浓度 1InteractiveCardioVascularandThoracicSurgery23 2016 637 647 AminoAcids 2016 48 1955 19672KublerandKatz1977 心肌细胞显著依赖于有氧代谢 与其不停顿的做功有关1缺氧引起的中等程度ATP合成下降 损害心肌收缩力 活动受限 预防进一步的ATP缺乏导致的不可逆性的心肌丢失2 作为能量 ATP 的贮备和调控剂的磷酸肌酸 具有稳定细胞内ATP浓度和转运的重要介质1 26 PCr在心脏也具有多效性 如PCr直接结合红细胞膜 对抗机械刺激和氧化应激 稳定细胞膜1 Cr不仅稳定心肌细胞膜2 还在肝细胞中过表达线粒体CK 后者降低氧化应激 维持线粒体通透性转运孔 mPTP 的关闭3 补充Cr降低小鼠心脏中的mPTP孔道开放4 还降低一些心血管危险因素 例如高半胱氨酸 脂质过氧化等5 缺血性心脏病时补充磷酸肌酸 肌酸 发挥生理性能力储备 1Tokarska Schlattneretal 20122Zucchietal 19893Dolderetal 20034Lygateetal 20125Deminiceetal 2009 补充到心脏中的肌酸 主要利用Cr改善能量代谢 以PCr形式 发挥最大的 生理性的能量贮备作用 27 缺血性心脏病时补充磷酸肌酸 在心肌细胞应激状态发挥重要作用 转基因小鼠 缺乏GAMT酶 不能合成肌酸 故降低了心肌细胞收缩贮备 增加了再灌注损伤引起的PCr Cr缺乏 导致显著缺血的易感性PCr可以保护缺氧应急的心肌 可以显著改善安静状态下反映心收缩脏功能的多项参数1Branovets发现 GAMT酶缺乏的动物心肌细胞 补充PCr可以保护线粒体结构和细胞内亚细胞器的生物膜 肌浆网 肌纤维膜等2 1Hoveetal 20052Branovetsetal 2013 28 缺血性心脏病时补充磷酸肌酸 改善微循环 抑制血小板聚集有效改善缺血部位血供PCr能与致使血小板凝聚的ADP共同作为血液中肌酸激酶的底物参与酶反应 使血小板从凝聚状态变成松散状态 使心肌缺血带的微循环得到改善 29 直径 40 m的小动脉通过心肌的代谢活动来调节 非内皮依赖性 代谢增加引起小动脉的舒张 从而导致40 100 m的小动脉内压力下降及肌源性扩张 而后者又引起上游血流增加从而引起内皮依赖性的血管扩张 生化机制的实验性及临床研究表明 心肌缺血期间心肌细胞高能磷酸盐减少 CrP ATP 高能磷酸盐的减少程度与心肌结构及功能改变的严重程度相关联 EttoreStrumia FrancescoPelliccia GiuseppeD Ambrosio AdvTher 2012 29 2 99 123 DOI10 1007 s12325 011 0091 4 缺血性心脏病时补充磷酸肌酸 肌酸 改