细胞淋巴瘤修PPT课件.ppt

T细胞非霍奇金淋巴瘤诊疗进展 张巧花教授山西省肿瘤医院血液内科 认识T细胞非霍奇金淋巴瘤 T NHL 1 高度异质性 病理分型复杂 3 在我国发病率高于欧美国家 5 无特异的基因Marker和蛋白标记除Alk 间变大细胞淋巴瘤外 疗效差 4 病因 发病机制不清 2 临床表现为侵袭性和高度侵袭性 T NHL占我国淋巴瘤的34 欧美国家的15 ArmitageJO etal JClinOncol 1998 16 2780 2795 非霍奇金淋巴瘤1125例临床病理分析 癌症进展 2006年05期 1 流行病因及发病率 2 T NHL基础研究未取得突破进展 发病机制不清 是一个谜 病毒与T细胞淋巴瘤人类T细胞淋巴瘤病毒 HTLV 是1980年日本科学家发现并首次证明HTLV可直接导致人类T细胞白血病 淋巴瘤的RNA病毒 日本西南部 西非和拉美加勒比海地区是高流行区 90年代的流行病学调查发现 福建省沿海地区莆田 福清 福鼎等曾是小流行区 EB病毒 EBV 鼻腔T NK细胞淋巴瘤与EBV感染有关 约80 100 患者EBV阳性 从病理亚型认识T细胞淋巴瘤 没有临床治疗知识的 不是个好的病理大夫 没有病理知识的 不是个好的医师 3 NCCN2009T NHL 按照细胞形态分 1 间变性 ALCL 原发性全身型分为ALK 和ALK 两个独立的亚型 2 非间变性 按照发病部位可分为 播散型 结内型 结外型和皮肤型 间变型ALK 和ALK 两个独立的亚型ALK 的ALCL定义为 位于2p23染色体上的ALK基因重排导致的遗传学改变 产生ALK嵌合蛋白 非间变型白血病 播散型 PredominantlyLeukemic Disseminated T细胞幼淋巴细胞白血病T cellgranularlymphocyticleukemiaNK细胞白血病NK cellleukemiaT细胞淋巴瘤 白血病 HTLV1 ATL 结内型 PredominantlyNodal 血管免疫母T细胞淋巴瘤 AITL 外周T细胞淋巴瘤 非特异性 PTCL u 间变大细胞淋巴瘤 T 裸细胞 原发全身型 ALCL T nullcell primarysystemictype 结外型 PredominantlyExtranodal 结外NK T细胞淋巴瘤 鼻型 ExtranodalNK T celllymphoma nasaltype肠病型T细胞淋巴瘤Enteropathy typeT celllymphoma ETCL 肝脾 T细胞淋巴瘤Hepatosplenicgamma deltaT celllymphoma HSTCL 皮下脂膜炎样T细胞淋巴瘤Subcutaneouspanniculitis likeT cell SCPTCL 皮肤型 T细胞淋巴瘤WHO分类 RudigerT etal AnnOncol 2002 13 140 149 皮肤型间变大细胞淋巴瘤 T 裸细胞 原发皮肤型Anaplasticlarge celllymphoma ALCL T nullcell primarycutaneoustype蕈样霉菌病Mycosisfungoides MF S zary综合症S zarysyndrome SS 新增加 皮肤T细胞淋巴瘤的新类型 EORTC 原发性皮肤侵袭性亲表皮性CD8 细胞毒性T细胞淋巴瘤 原发性皮肤r T细胞淋巴瘤 原发性皮肤小 中CD4 T细胞淋巴瘤EBV相关T细胞克隆性淋巴组织增生 儿童 亚洲 儿童系统性EBV T细胞淋巴组织增生性疾病 伴有慢性活动性EBV感染 痘疮样 水痘病样淋巴瘤 图11314例诊断明确T细胞及自然杀伤 T细胞淋巴瘤研究病例的构成图 JClinOncol26 4124 4130 C 2008byAmericanSocietyofClinicalOncology T细胞淋巴瘤遗传学改变 亚型遗传学改变血管免疫母T细胞淋巴瘤 AITCL 3 5 X 间变大细胞淋巴瘤 ALCL 2q23异常 包括t 2 5 p23 q35 t 1 2 q25 p23 t 2 3 p23 q35 自然杀伤 T细胞淋巴瘤 NK T 6号 1号染色体异常del 6 q21 q25 或i 6 pT细胞淋巴瘤 白血病 ATCL 多个染色体断裂 6 lp22 2q 3q 14q32预后较差获得性7q预后好肠病型T细胞淋巴瘤 ETCL 9q外周T细胞淋巴瘤 非特异性 PTCL U t 5 9 q33 q22 一 T细胞淋巴瘤基础研究进展 ALK嵌合蛋白的产生机制 位于2p23染色体上的ALK基因重排导致的遗传学改变 产生ALK嵌合蛋白 其中最常见的是位于5号染色体上的核磷酸蛋白 NPM 融合形成t 2 5 p23 q35 易位 其它常见的融合基因位于1号染色体的肌球蛋白3基因 TPM3 占10 20 位于3号染色体的TFG 占2 5 其T细胞免疫表型经常缺失 也有甚至裸型 最近已明确CXCL13是鉴别AITL与PTCL NOS的有用标志 二 如何提高T细胞淋巴瘤的治疗效果 关注热点1 T细胞淋巴瘤有无标准的一线治疗方案2 是否有比CHOP方案疗效更好的方案3 如何评价造血干细胞移植在外周T细胞淋巴瘤的作用地位4 一线治疗的方案是否需根据病理亚型选择 德国300例PTCL患者随机分4组 CHOP 14 CHOP 21 CHOEP 14 CHOEP 21在CHOP基础上缩短周期或加强化疗OS和EFS均无明显改善 美国MDAnderson癌症中心的研究表明 Hyper CAVD M BACOS ASHOP MINE CR率与CHOP无显著差异 也无显著生存受益 LNH98T8实验表明 老年患者以铂类为主的方案不优于蒽环类为主的方案结论 PTCL仍无标准一线治疗方案尚无比CHOP方案疗效更好的方案 造血干细胞移植 1 自体造血干细胞移植 ASCT GEL TAMO37例PTCLCR1 5年OS80 PFS79 GELCAB17例PTCL4年OS39 PFS30 LNH 93ASCT与ACVBP比较 疗效相当 并未显示出ASCT疗效更好 2 异基因造血干细胞移植作为复发 难治性PTCL的治疗可能有效 CorrdinlII期临床试验复发 难治性PTCL3年OS81 PFS64 大剂量化疗联合造血干细胞移植治疗T NHL的作用尚需探索 1 外周T细胞淋巴瘤 非特指型 PTCL u 起源 成熟T淋巴细胞 不表达脱氧核苷酰转移酶 TdT 多数为CD4 CD8 表型 表达不同的TH1 TH2的表面趋化因子受体可能会存在生物学异质性 流行病学明显地域特征 亚洲高发 欧美低病因 不详 部分与HTLV 1和EBV感染有关 是最常见的T NHL 国内约占50 60 不同亚型需不同个体化治疗方案 NCCN指南一线治疗 非皮肤型PTCL的原则 首选临床试验 次为CHOP方案 再次为EPOCH方案 HyperCVAD除低危患者外 应考虑行大剂量化疗联合造血干细胞移植 NCCN指南二线治疗 对于耐受大剂量化疗的患者首选临床实验 其次为ESHAP方案 GDP方案 GemOx方案 ICE方案 mini BEAM方案 MINE方案 不能耐受大剂量化疗的患者首先考虑参加临床实验 其次使用新药 难治T细胞淋巴瘤治疗 1 核苷类抗肿瘤药吉西他滨 一种脱氧胞苷类似物 方案ORR CR 1年OS率TTP1 吉西他滨单药复发60 692 吉西他滨 1g m2 d1 8 15 顺铂 甲基泼尼松GEM P方案难治 复发691968123天3 吉西他滨70 长春瑞滨联合粒G CSF4 吉西他滨联合CHOPE方案77 CHOP EG 2 单克隆抗体 单抗CR 2年FFS 阿仑单抗 CD52单抗 30mg IH d124例PTCL7148联合CHOP方案 Zanolimumab TH CD4抗原 21例复发PTCL2 21 期临床试验ORR33 抗CD25单抗 钇90标记 I II期ORR56 抗CD30抗体嵌合假单胞菌外毒素II期ORR33 但感染并发症发生率较高 3 新型抗叶酸药Pralatrexate109例10例CR 18例PR ORR27 放射免疫治疗分子靶向治疗 Bortezomib的更好应用 mTor VEGF Flavopiridol 目标 个体化治疗 MCL治疗展望 4 5 重组嵌合性免疫毒素 免疫毒素 免疫偶联物 Denileukindiftitox ONTAK 白介素 2受体融合蛋白 一项 期临床试验中 27例复发 难治PTCL患者 ORR48 CR率22 和SD率29 6 组蛋白乙酰基转移酶抑制剂 DepsipepetideII期ORR26 SAHA SavageKJ Hematology AmSocHematolEducProgram 2005 267 77 2 间变性大细胞淋巴瘤 ALCL T nullcell primarysystemictype 流行病学 原发全身型占所有NHL的2 3 临床表现 可有结外病变 但主要累及淋巴结间变性淋巴瘤激酶 ALK 是预后特征性标志 间变性大细胞淋巴瘤 ALCL T nullcell primarysystemictype 原发全身型中 ALK阳性占50 60 原发全身型 尤其ALK 是T细胞淋巴瘤中预后最好的亚型ALCL ALK 中 CD56 神经细胞粘附分子 阳性预后较差 ALCL分子遗传学改变 表达抗原 CD30 Ki 1 T细胞抗原或裸细胞抗原TCR基因重排 染色体易位 产生融合蛋白其它 bcl 2增高 高甲基化 c myc表达 根据ALK的原发全身型ALCL临床特征 变量ALK ALK 中位年龄 3561男女比例3 10 9 1全身症状常见 结外病变常见较少见5年总生存79 46 SurvivalofT cell nullcellanaplasticlargecelllymphoma ALCL patientsbyanaplasticlymphomakinase ALK expression GascoyneRD etal Blood 1999 93 11 3913 3921 ALCL治疗 儿童ALCL 根据预后因素 按照高度恶性B细胞淋巴瘤治疗 减瘤治疗后 短程多药强化治疗成人ALCL 全身型 采用含蒽环方案化疗首次CR后 采用自体造血干细胞移植 HSCT ALK 预后好 不需要做干细胞移植 3 血管免疫母细胞淋巴瘤 AITL 流行病学 占所有NHL的4 6 患者年龄 中位64岁临床表现结内表现 广泛淋巴结肿大全身表现 高热 肝脾肿大 皮疹 胸腹水 蛋白尿 高 球蛋白血症 关节炎 嗜酸性粒细胞增多症临床分期 多为 期病变 AITL分子遗传学改变 表达抗原 CD10 广泛滤泡树突细胞表达CD21 CD3 CD4 CD5 CD45 染色体异常 3号 5号和X染色体三体性异常最常见与预后关系 TCR 链基因和Ig基因重排预后较差复杂的染色体组型与生存降低有关受累的淋巴结均可检测到EBV基因组 AITL治疗 治疗 含蒽环类的联合化疗 CHOP方案疗效和预后 CR50 70 5年OS10 30 MST3年复发患者对免疫抑制剂有效 低剂量MTX 强的松 环孢霉素 嘌呤类似物 denileukindiftitox 4 结外NK T细胞淋巴瘤 鼻和鼻型 流行病学 多流行于亚洲和中南美洲 西方少见形态学 血管中心性浸润 血管破坏和坏死病因 与EBV感染有关患病年龄和性别 男多于女 中位43岁 鼻 原发于鼻腔鼻型 原发于鼻以外的淋巴结外部位 皮肤 软组织 胃肠等 鼻型NK T细胞淋巴瘤 临床表现 通常结外病变和局限性 期好发于鼻腔和鼻窦 很少累及眼眶 眼结外病变 皮肤 软组织 胃肠道 睾丸 肾 上呼吸道病理特征 血管破坏性增殖 侵袭性的临床过程治疗 对化疗抗拒 疗效差预后较差 5y OS20 30 分子遗传学改变 表达抗原 表达CD56 同时 又表达某些T细胞抗原CD45RO CD2 但不表达膜表面CD3 CD4 CD5 CD20 TCR基因重排 基因重排最常见P53过度表达 大多数患者表达EBV潜伏膜蛋白6号 1号染色体异常 del 6 q21 q25 或i 6 p 欧美鼻B细胞淋巴瘤发病率较高我国鼻NK T细胞淋巴瘤较鼻B细胞淋巴瘤发病率高 鼻NK T细胞淋巴瘤对化疗抗拒 疗效差 P53缺失和多药耐药基因表达可能与对化疗抗拒有关系 鼻NK T细胞淋巴瘤 综合治疗 含阿霉素化疗 受累野放疗局限期的患者 105例早期NK T细胞淋巴瘤放化疗效果 其中 E 83 E 22 治疗方式例数CR首选放疗单放疗31例83 放疗 化疗34例首选化疗化疗 放疗37例20 单化疗3例 YexiongLi JCliniOncol 2006 20 181 102例早期NK T细胞淋巴瘤各种治疗手段的长期疗效 对初治早期NK T细胞淋巴瘤放射治疗疗效较好放疗联合化疗并未改善患者总生存YexiongLi JCliniOncol 2006 20 181 门冬酰胺酶中国北京肿瘤医院COP 门冬酰胺酶诱导治疗疗效优于CHOPCHOP Vp16 门冬酰胺酶一线治疗方案 作用机制 L ASP为取自大肠杆菌的酶制剂类抗肿瘤药物 是一个独特的抗肿瘤药物 通过水解血清中肿瘤细胞的必需氨基酸 门冬酰胺 导致肿瘤细胞DNA及蛋白质合成受阻 故L ASP不受耐药蛋白P gp的影响 对于不能自身合成门冬酰胺的肿瘤细胞具有独特的选择性 L ASP亦可通过干扰细胞DNA RNA合成而起抗肿瘤作用 副作用 1 可引起过敏反应 2 可引起发热现象 3 可发生胰腺炎 化疗前以及化疗中低脂饮食 4 血浆蛋白低下 凝血障碍 局部出血 血脂质过高或过低 氮质血症和肝 肾功能严重损害者忌用 5 有人报告有的病人有心血管系统症状 小结 早期首程放疗 化疗模式会使患者受益 由于早期化疗效差 单纯放疗易复发也有人做 三明治 化疗 放疗 化疗的尝试 期望提高患者的生存期CHOP方案疗效差 可联合门冬酰胺酶或卡氮芥 5 肠病型T细胞淋巴瘤 ETCL 流行病学 肠上皮内的T细胞淋巴瘤 占所有淋巴瘤 1 既往史 有麸质过敏史 也可表现为无腹腔疾病史临床表现 老年男性 症状为腹痛 腹泻 体重下降并发症 小