育龄期女性癫痫管理PPT课件.ppt

育龄期女性癫痫管理 中南大学湘雅医院李蜀渝 2020 3 19 1 女性患者的长程管理 各年龄段关注要点 2 更年期及老年期2 育龄期及哺乳期2 认知内分泌和激素水平肥胖 生育及避孕孕期癫痫发作及AEDs对胎儿的影响母乳喂养 合并症及药物间相互作用肝肾功能骨健康 女性患者面临妊娠选择时 需考虑诸多问题 如是否适合妊娠 妊娠期药物治疗如何进行 以及药物治疗之外的一些营养补充等2 儿童及青少年期1 2020 3 19 目录 3 2020 3 19 中国专家共识明确指出 育龄期女性癫痫患者应向癫痫专科医生和产科医生进行孕前咨询 以决定是否选择怀孕 育龄期女性癫痫患者应进行规范的孕前咨询 4 中国医师协会神经内科分会癫痫专委会 中国医师杂志 2015 17 7 969 971 2020 3 19 1 中国抗癫痫协会 临床诊疗指南癫痫病分册 2015修订版 2015 53 2 OttmanR etal Epilepsia 2010Apr 51 4 655 70 3 中国医师协会神经内科分会癫痫专委会 中国医师杂志 2015 17 7 969 971 育龄期女性癫痫患者是否适合怀孕的主要考虑因素 5 2020 3 19 癫痫遗传评估的重要性与必要性 6 癫痫患者一级亲属癫痫发病率明显高于普通人群 癫痫发病有家族遗传风险1 对于某些特定的癫痫类型 包括染色体分析与基因测序在内的遗传学检查已经获得临床应用 可帮助医生进行遗传风险预估2 1 PeljtoAL etal Brain 2014Mar 137 Pt3 795 805 2 PalDK etal NatRevNeurol 2010Aug 6 8 445 53 全面性发作局灶性发作不能分类的发作普通人群 不同年龄的癫痫患者一级亲属癫痫发病率 2020 3 19 遗传因素是导致癫痫 尤其是特发性癫痫的重要原因 7 SimonDShorvonetal HandbookofEpilepsyTreatment ThirdEdition 2015 4 获得性病因是主要病因 如海马硬化 颅脑损伤 脑肿瘤 脑感染 脑血管疾病等少部分症状性癫痫由遗传因素或发育性病因引起 如严重儿童癫痫综合征 大脑结构发育异常等 遗传因素是特发性癫痫的主要病因单基因遗传发生率 1 复杂方式遗传发生率为10 20 2020 3 19 癫痫的主要遗传方式 8 单基因遗传1 2 复杂方式遗传1 2 染色体异常1 1 中国抗癫痫协会 临床诊疗指南癫痫病分册 2015修订版 2015 19 2 SimonDShorvonetal HandbookofEpilepsyTreatment ThirdEdition 2015 121 124 2020 3 19 单基因遗传 符合孟德尔遗传方式的癫痫综合征 9 1 SimonDShorvonetal HandbookofEpilepsyTreatment ThirdEdition 2015 123 2 王旭等 中国医学科学院学报 2005 27 3 388 393 3 任连坤 主译 癫痫 发作和综合征的诊断与治疗 中国协和医科大学出版社 2008 93 96 117 119 120 122 320 326 AD 常染色体显性遗传 GEFS 全面性癫痫伴热性惊厥附加症 单基因遗传又称孟德尔遗传1通常以常染色体显性方式遗传2 常见癫痫综合征的遗传模式 2020 3 19 染色体异常 10 与癫痫相关的常见染色体异常1 2 脆性X综合征 最常见的导致精神发育迟滞的遗传因素 13三体综合征 18三体综合征 Wolf Hirschhorn综合征 Down综合征 21三体综合征 患者中癫痫发生率为5 10 20号环状染色体综合征 癫痫是其显著特征 12P三体综合征等 包括结构和数量异常1 多呈综合征样改变1 BattagliaA etal EpilepticDisord 2005Sep 7 3 181 92 中国抗癫痫协会 临床诊疗指南癫痫病分册 2015修订版 2015 21 数量异常表现在多倍体 常染色体和性染色体非整倍体 如单倍体 三倍体 1结构异常表现为易位 缺失 复制1 2020 3 19 复杂方式遗传 11 1 周晓琳 国外医学神经病学神经外科学分册2005 3 1 67 71 2 SimonDShorvonetal HandbookofEpilepsyTreatment ThirdEdition 2015 123 124 3 任连坤 主译 癫痫 发作和综合征的诊断与治疗 中国协和医科大学出版社 2008 270 274 278 279 281 286 293 295 AD 常染色体显性遗传AR 常染色体隐形遗传BECTS 伴有中央颞区棘波的儿童良性癫痫 大多数为特发性癫痫1 不遵守典型孟德尔遗传由多个基因突变共同致病 还包括环境因素的作用2 复杂遗传模式引起的癫痫 2020 3 19 孕前病情评估 是否已达长期无发作 12 妊娠期女性抗癫痫药物应用中国专家共识 1指出妊娠前应保证至少最近6个月无癫痫发作 2015ROCG指南 2指出 总体来说 67 的女性患者妊娠期不会出现癫痫发作妊娠前已经9 12个月无发作患者中 妊娠期继续保持无发作的女性高达74 92 1 中国医师协会神经内科分会癫痫专委会 中国医师杂志 2015 17 7 969 971 2 2015ROCG指南 EpilepsyinPregnancy No 68 2016 14 2020 3 19 病情评估 若仍有发作 需明确发作类型 13 发作类型可影响临床治疗结局3 明确发作类型 有利于评估发作对母亲和胎儿的风险2 若妊娠前未达到长期无发作 则需依据发作类型 选择治疗方案1精准记录发作类型和频率 有利于判断诱发因素 制定管理计划等2 1 中国医师协会神经内科分会癫痫专委会 中国医师杂志 2015 17 7 969 971 2 2015ROCG指南 EpilepsyinPregnancy No 68 2016 9 10 3 BattinoD etal Epilepsia 2013Sep 54 9 1621 7 2020 3 19 小结 育龄期女性癫痫患者应进行规范的孕前咨询 为是否适合妊娠提供依据 14 依据遗传学评估 近期病情评估情况 决定是否适合妊娠 2020 3 19 目录 15 2020 3 19 部分患者妊娠期癫痫发作增加 收录国际抗癫痫药物与妊娠登记中心 EURAP 3451例女性 3806次妊娠数据 评估妊娠期癫痫发作及AEDs的治疗情况266 6 无发作70 5 有发作但频率不变15 8 发作增加12 0 发作频率下降26 0 AED剂量增加2 6 添加另一种AED 16 1 中华医学会 临床诊疗指南癫痫病分册 M 北京 人民卫生出版社 2007 1012 BattinoD etal Epilepsia 2013 54 9 1621 7 15 30 的女性怀孕期间发作增多1 2020 3 19 妊娠期发作控制不佳的危害性 17 妊娠并发症增加1 2高血压子痫前期产前出血剖腹产不良围产期结局风险增加死胎 新生儿死亡 早产发生率增加1 2围产期死亡率增加1 2 3倍3 1 VeibyG etal Epilepsia 2009Sep 50 9 2130 9 2 RichmondJR etal AmJObstetGynecol 2004Feb 190 2 371 9 3 HiilesmaaVK etal Neurology 1992Apr 42 4Suppl5 8 11 2020 3 19 妊娠期癫痫控制不佳的原因之一 用药依从性差 18 最新发表的有关孕期癫痫管理的综述显示 PatelSI etal TherAdvNeurolDisord 2016Mar 9 2 118 29 妊娠期癫痫控制不佳 可能由于多种因素导致 包括但并不限于 用药依从性差AED血药浓度降低与AED代谢改变激素改变失眠精神压力 2020 3 19 应评估妊娠期是否需要继续治疗 19 妊娠期女性抗癫痫药物应用中国专家共识 指出如果患者最近两至三年均无发作 且脑电图正常 在告知癫痫复发对患者及胎儿的影响后 可考虑逐步停药 但是 需要关注无法停药的女性在妊娠期的治疗尤其防范由于依从性不强所导致的母婴风险 中国医师协会神经内科分会癫痫专委会 中国医师杂志 2015 17 7 969 71 2020 3 19 1 HardenCL Continuum MinneapMinn 2014 20 60 79 2 中国医师协会神经内科分会癫痫专委会 中国医师杂志 2015 17 7 969 71 关于妊娠期是否需要继续治疗的建议 20 2020 3 19 小结 确有部分患者妊娠期间发作增加 并带来不良影响 21 应在医生的建议下 根据癫痫病情及复发风险 决定妊娠期是否停药 2020 3 19 目录 22 2020 3 19 孕前即考虑药物对生殖内分泌的影响 23 妊娠期应考虑发作控制情况 应考虑AEDs对胎儿的影响 2020 3 19 传统AEDs对女性患者的生殖内分泌有不良影响 24 VerrottiA etal Epilepsia 2011 52 2 199 211Asconap JJ etal NeurolClin 2010Nov 28 4 843 52 肝酶诱导型AED 如苯巴比妥 苯妥英 卡马西平 可影响性激素的代谢 肝酶抑制型AED 如丙戊酸 可引起内分泌紊乱 诱导肝色素细胞P450依赖性甾体激素的降解及SHBG 性激素结合球蛋白 的合成降低雌二醇 睾酮等性激素的浓度 下丘脑GABA能神经元变化 升高血清雄烯二酮浓度 抑制微粒体环氧化羟化酶 mEH 导致卵巢中雄激素为主导的微环境 造成卵巢的多囊性变化 增加CYP17和CYP11A基因的表达 多囊卵巢综合症 2020 3 19 新型AEDs对内分泌的影响较传统AEDs小 26 ReimersA Seizure 2014Sep 23 8 585 91 与传统AEDs相比 新型AEDs的安全性更好 尤其是在激素相关问题方面新型AEDs中 除奥卡西平对雌二醇和黄体酮影响较大 其它AEDs对内源性性激素的影响较为温和 2020 3 19 不同AEDs对女性生殖激素水平的影响 27 SvalheimS etal EpilepsyBehav 2009 16 2 281 287 P 0 001 P 0 01 横断面研究 在奥地利和挪威共纳入18 45岁接受左乙拉西坦 卡马西平或拉莫三嗪单药治疗6个月以上的癫痫患者 年龄相匹配的健康受试者作为对照组 检测生殖内分泌水平 女性患者中 卡马西平和拉莫三嗪组的部分激素水平发生显著变化左乙拉西坦组的11项性激素检测均与对照无显著差异 2020 3 19 孕前应考虑AEDs对生殖内分泌的影响 28 妊娠期应考虑发作控制情况 应考虑AEDs对胎儿的影响 2020 3 19 近年来 新型AEDs在妊娠期女性患者中的应用明显增加 29 LTG 拉莫三嗪 LEV 左乙拉西坦 CBZ 卡马西平 VPA 丙戊酸 TPM 托吡酯传统AEDs包括CBZ VPA 新型AEDs包括LTG LEV TPM 1998 2013年间妊娠期女性患者应用AEDs的变化 VajdaFJ etal Epilepsia 2014Aug 55 8 1229 34 纳入1534例接受抗癫痫药物治疗的妊娠期癫痫患者 数据来自澳大利亚妊娠期抗癫痫药物登记系统 评估不同新型抗癫痫药物的疗效 2020 3 19 目前 很少研究报道新型AEDs在妊娠期女性中的有效性 30 新型AEDs的胎儿畸形可能性已经受到大量的重视新型AEDs预防妊娠期癫痫发作疗效的报道却较少 AEDs antiepilepticdrugs 抗癫痫药 新型AEDs在临床应用越来越多 包括在妊娠期女性中应用 VajdaFJ etal Epilepsia 2014Aug 55 8 1229 34 2020 3 19 线性回归分析显示妊娠期应用新型AEDs与传统AEDs随时间变化的优势比 1998年 传统AEDs与新型的AEDs优势比为4 1 2013年时 传统AEDs与新型的AEDs优势比为1 2妊娠期癫痫患者的发作率无显著变化 蓝色点状线表示传统AEDs的总体应用比例 红色点状线表示新型AEDs的总体应用比例 相应颜色实线则表示单药治疗应用比例黑色实线表示妊娠期的癫痫发作率 绿色实线表示妊娠期的惊厥发作率 应用传统AEDs和新型AEDs 妊娠期癫痫发作率无显著变化 31 1998 2013年间 传统AEDs与新型AEDs应用随时间变化的线性回归分析 VajdaFJ etal Epilepsia 2014Aug 55 8 1229 34 2020 3 19 LEV疗效与传统AEDs相近 优于其他新型AEDs 32 P 0 05 妊娠期患者使用LEV治疗 与传统AEDs相比 癫痫发作率相近相比LEV 拉莫三嗪和托吡酯治疗妊娠患者的癫痫发作率明显升高 所有发作类型中 50 和惊厥性发作 30 LEV 左乙拉西坦 LTG 拉莫三嗪 TPM 托吡酯 VajdaFJ etal Epilepsia 2014Aug 55 8 1229 34 2020 3 19 为了更好的控制发作 应监测妊娠期血药浓度波动大的AEDs并调整剂量 33 1 HardenCL etal Neurology 2009Jul14 73 2 142 9 2 NICE Epilepsies diagnosisandmanagement Lastupdated February2016 对于妊娠期血药浓度波动大的AEDs 如拉莫三嗪 卡马西平 苯妥英钠 应进行血药浓度监测 B级推荐 2009AAN指南对妊娠期癫痫患者管理的推荐1 如果妊娠期出现癫痫发作增加 应监测AED的血药浓度 尤其是拉莫三嗪 苯妥英 以便于调整剂量 2016年更新的NICE指南指出2 2020 3 19 孕前应考虑AEDs对生殖内分泌的影响 34 妊娠期应考虑发作控制情况 应考虑AEDs对胎儿的影响 2020 3 19 抗癫痫药物对胎儿影响的考量因素 35 中国医师协会神经内科分会癫痫专委会 中国医师杂志2015 17 969 71 对病情进行综合评估 依据患者的癫痫发作类型选药 并考虑AEDs可能存在的致畸风险 选取最小剂量AEDs控制发作 尽可能避免多药联合治疗 2020 3 19 1 GerardEE etal Continuum MinneapMinn 2016Feb 22 1Epilepsy 204 26 2 Tomsonetal Epilepsia 2015 56 7 1006 1019 EURAP 国际抗癫痫药物和妊娠登记 NA 无有效数据 母亲为癫痫患者的致畸率为7 1 普通人群的致畸率2 1 2 9 2 妊娠 出生登记数据显示 左乙拉西坦单药治疗的胎儿先天畸形发生率为0 2 4 而拉莫三嗪为2 0 4 6 丙戊酸致畸率最高可达13 8 AEDs单药治疗的主要先天性畸形发生率 样本量 1 不同AEDs致畸风险比较 36 2020 3 19 抗癫痫药物宫内暴露对于后代认知的影响 37 MeadorKJ etal LancetNeurol 2013Mar 12 3 244 52 NEAD 抗癫痫药对后代神经发育影响 研究 前瞻性观察研究 入组305例妊娠期单药治疗母亲及其311例儿童 对其中224例完成6年随访的儿童进行认知功能评估 比较VPA CBZ PHT LTG曝露对于后代认知的影响 发现丙戊酸组影响显著 2020 3 19 左乙拉西坦宫内暴露不增加儿童早期认知功能发育延迟的风险 38 Shallcross R Neurology 2011 76 4 383 9 在英国UKEPR数据库选取妊娠期服用左乙拉西坦和丙戊酸的女性患者 其IQ 70且接受单药治疗 且入组时其孩子小于24个月 采用Griffiths精神发育量表评价儿童的智能发育情况 既往左乙拉西坦宫内暴露的儿童51例 既往丙戊酸宫内暴露的儿童44例 普通儿童 其母亲未患癫痫 97例为对照组 左乙拉西坦组的总体发育评分显著高于丙戊酸组 P 0 001 而与对照组无显著差异左乙拉西坦组总体发育低于平均范围 发育商 84分 为8 丙戊酸组为40 2020 3 19 抗癫痫药物的致畸率具有剂量依赖性 39 TomsonT LancetNeurol 2011 10 609 17 不同剂量AEDs致后代重大畸形发生率 剂量越高 后代发生重大畸形的风险越高 2020 3 19 应使用AEDs的最小有效剂量治疗 40 2015ROCG指南 指出 选择合适的AEDs后 应使用最小有效剂量治疗 2015ROCG指南 EpilepsyinPregnancy No 68 2016 3 2020 3 19 致畸率 英国和爱尔兰妊娠登记中心的数据显示 与VPA和CBZ相比 LEV与LTG联合用药引起的致畸率较低 ChaudhrySA etal ReprodToxicol 2014Jul 46 40 5 妊娠期尽量避免与丙戊酸钠等药物联合治疗 41 2020 3 19 孕前女性癫痫患者应补充叶酸 42 2009AAN指南 强调关注孕期癫痫女性的管理孕前补充叶酸可能降低胎儿畸形风险 1 HardenCL etal Neurology 2009Jul14 73 2 142 92 2015ROCG指南 EpilepsyinPregnancy No 68 2016 3 2015RCOG指南 指出孕前补充叶酸 推荐剂量5mg d 可能有利于降低AEDs引起的认知障碍风险 2020 3 19 小结 孕前选药时即应考虑AEDs对生殖内分泌的影响 选择影响小的药物 43 妊娠期要选择能够有效控制发作的药物 妊娠期血药浓度波动大的AEDs 应注意进行监测 注意选择对胎儿影响小的AEDs 孕前女性癫痫患者应补充叶酸 2020 3 19 Go