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生化遗传学 1 第一节分子病 分子病 由于基因突变导致蛋白质分子结构或合成量异常所引起的一类功能障碍性疾病狭义 一般指非酶蛋白质在质或量上的遗传性异常所引起的一类疾病 两度获得诺贝尔奖的Pauling提出了 分子病 的概念 2 基因突变 多肽链质或量改变 蛋白质的分子结构或合成量异常 机体功能障碍 分子病和遗传性酶病 长期以来 人们认为单基因病是有点突变引起 包括绝大多数单基因病 白化病 PKU等 但某些单基因病由动态突变引起 如 脆性X综合征 Huntington舞蹈病等 3 内容 血红蛋白病血浆蛋白病受体病结构蛋白缺陷病膜转运蛋白病 4 一 血红蛋白病 Hemoglobinpathy 血红蛋白分子合成异常引起的疾病 血红蛋白组成 血红素 Heme 珠蛋白 globin 包括 血红蛋白病 珠蛋白结构异常珠蛋白生成障碍性贫血 地中海贫血 珠蛋白合成量改变 5 一 珠蛋白基因簇 人类珠蛋白基因簇 6 二 珠蛋白基因簇 人类珠蛋白基因簇 7 错义突变引发疾病 镰形红细胞贫血 1 镰形细胞贫血症 b AR 发病机制 8 镰型红细胞 9 临床症状 1 镰变细胞变形能力降低 通过狭窄的毛细血管时 不易变形 受挤压时易破裂 导致溶血性贫血2 镰变细胞引起血黏性增加 易使微细血管栓塞 造成散发性的组织局部缺血 甚至坏死 产生全身性骨胳痛 腹痛 骨胳增生障碍 脾肿大等3 b 纯合体表现为镰形细胞贫血 杂合体多不表现临床症状 但在氧分压低的情况下可引起红细胞镰变 本病多见于黑人 多在成年前死亡 10 2 血红蛋白M病 HemoglobinMDisease 又称高铁血红蛋白病 遗传学AD发病机制 87His 92His 58His 63His 中His Tyr导致部分血红素的二价铁离子 Fe2 变成高价铁离子 Fe3 形成高铁血红蛋白 影响携氧能力 临床表现血红蛋白携氧的能力下降 组织缺氧 紫绀 11 3 珠蛋白生成障碍性贫血 地中海贫血 分类 珠蛋白生成障碍性贫血 地中海贫血 链合成不足或缺陷 珠蛋白生成障碍性贫血 地中海贫血 链合成不足或缺陷 12 珠蛋白生成障碍性贫血 地中海贫血 遗传学常染色体不完全显性一条16号染色体上缺失一个 基因 地贫 缺失两个 基因 0地贫HbBart s胎儿水肿综合症 0 0 血红蛋白H病 0 标准型 轻型 地中海贫血 0 A或 静止型 地中海贫血 A 13 HbBart胎儿水肿综合症 0 0 临床表现 胎儿水肿 死胎或新生儿死亡 14 HbH病 0 临床表现 中度贫血 有黄疸 脾大 标准型 珠蛋白生成障碍性贫血 0 A或 临床表现 轻度低色素性小细胞血象 静止型 珠蛋白生成障碍性贫血 A 一般无临床症状 15 按临床症状分类 重型贫血 0 0及 0 严重的进行性溶血性贫血 发育障碍 肝脾肿大 地中海特征性面容 鼻塌眼肿 上颌前突 头大额隆等 由于组织缺氧可导致骨质疏松 刺激骨髓增生 轻型贫血 0 A及 A 轻度贫血 黄疸 脾大 低色素 中间型 及 为变异型的纯合子或双重杂合子 介于重型和轻型之间 珠蛋白生成障碍性贫血 地中海贫血 16 17 18 二 血浆蛋白病 PlasmaProteinDisease 血浆蛋白病是血浆蛋白遗传性缺陷所引起的一组疾病 在血浆蛋白病中以血友病较常见 19 血友病 hemophilia 发病原因 凝血因子发生遗传性异常临床表现 遗传性凝血障碍分类 血友病A 常见 血友病B 常见 血友病C 不常见 血管性假血友病 不常见 20 1 血友病A hemophilia 甲型血友病或第 因子缺乏症 遗传学和发病原因 XR 凝血因子 遗传性缺乏所致临床症状 重型 出生后即发病 轻微创伤后流血不止或反复自发性的缓慢持续出血 体表 体内任何部分均可出血 可在皮肤 黏膜 肌肉 关节腔等器官形成血肿 中间型 发病年龄较早 出血倾向较明显 轻型 发病年龄较晚 无自主性出血 关节 肌肉出血较少 21 关节腔因多次出血而致关节肿大 22 携带血友病A致病基因的Victoria女王 23 24 血友病A患者皮下出血 25 发病机制凝血因子 缺乏或其凝血功能降低所致 F 基因定位于Xq27 全长35kb 由8个外显子和7个内含子组成 成熟的F 由415个氨基酸构成 2 血友病B 26 遗传方式XR 27 临床表现 大片段基因缺失 血浆中F 抗原水平甚低或完全没有 严重的血友病B点突变 无义突变 重型血友病B错义突变 不同程度的血友病 基因诊断 RFLPs连锁分析法Southern印迹杂交分析 大片段缺失 28 3 血友病C HemophiliaC 血友病C是血浆第 凝血因子缺乏引起的凝血障碍疾病 遗传方式为常染色体隐性遗传 基因定位于15q11 本病症状较血友病A和血友病B轻 29 4 VonWillebrandDisease 血管性假血友病 AD或AR vWF因子 血管性假血友病因子 缺乏所致 vWF基因定位于12p13 含52个外显子 vWF由血管内皮细胞分泌 为 凝血因子的载体 并可增强 因子的稳定性 vWF缺乏会降低 凝血因子的活性 同时由于血小板中也含有vWF vWF缺乏也影响血小板的凝血功能 因此本病患者有明显的出血倾向 但症状较轻 30 三 受体病 ReceptorDisease 家族性高胆固醇血症 familiarhypercholesterolemia 遗传学本病为常染色体显性遗传 LDL 低密度脂蛋白 受体 是一种糖蛋白 基因定位于19p13 1 p13 2 LDL基因突变包括碱基替换 插入 缺失等 其中以碱基缺失较多见 LDL受体功能 1 讲LDL吞入细胞 满足细胞需要 2 从血液中运走LDL 以保证血液中LDL含量正常症状 血浆中胆固醇含量特异性升高 尤其是LDL C 低密度脂蛋白胆固醇 31 2 家族性高胆固醇血症脂肪沉淀于眼睑处形成角膜弓 老年环 1 增高的胆固醇沉积在血管壁上造成动脉粥样硬化 引起冠心病 心肌梗死等心血管疾病 32 3 沉积在关节 皮肤 肌腱等组织 形成黄色脂肪瘤 33 四 结构蛋白缺陷病 构成细胞的基本结构和骨架的蛋白遗传缺陷所致胶原蛋白病 inheriteddisordersofcollagen 肌营养不良症 musculardystrophy 等 34 胶原蛋白病 InheritedDisordersofCollagen 胶原 Collagen 不溶性纤维形蛋白质人体含量最丰富的蛋白质三条 链缠绕而成的螺旋结构 富含甘氨酸 脯氨酸 羟脯氨酸类型 10多种 35 胶原基因定位 Pro 1 17q21 3 q22Pro 2 7q21 q22 1Pro 1 12q14 3Pro 1 2q21 q32 3Pro 1 Pro 2 13q34Pro 2 2q31 q32 3Pro 1 Pro 2 21q22 3Pro 3 2q37 36 成骨不全 OsteogenesisImperfecta 遗传学常染色体显性遗传 AD 型胶原异常所致具有遗传异质性 37 成骨不全的遗传与临床特征 38 39 40 41 42 43 44 Ehlers Danlos综合征 埃莱尔 当洛综合征 埃 当综合征 又称先天性结缔组织发育不全综合征 遗传学遗传异质性 AD或AR 病理改变皮肤组织中的真皮层结缔组织增加 胶原纤维的走行不规则并发生断裂 45 病变类型及分子机制 型 编码 型胶原纤维的 1链胶原基因COL5A1 COL5A2突变 型 COL3A1基因突变 型 赖氨酰羟化酶基因突变 a型 COL1A1缺陷 b型 COL1A2缺陷 c型 前胶原N 肽酶缺陷 46 临床症状 具有3大主征 即皮肤及血管脆弱 皮肤弹性过强 可牵引出很长的皮襞 皮肤变薄 关节活动度过大 可做自动 被动的关节过度伸屈 常继发感染 有时可合并先天性心脏病 并发症 合并先天性心脏病 常继发感染 47 48 Ehlers Danlos综合征 49 Ehlers Danlos综合症 50 51 Ehlers Danlos综合征 52 肌营养不良 MuscularDystrophy 常见类型1 Duchenne型肌营养不良症 DMD XR 又称假肥大型肌营养不良2 Becker型肌营养不良症 BMD 又称良性 轻症 肌营养不良症 临床表现与1相似 但起病较晚 进展缓慢 预后较好的一种新的性连锁遗传肌营养不良症 53 症状进行性加重的肌无力和支配运动的肌肉变性几乎仅见于男孩 初期感走路苯拙 易于跌倒 不能奔跑及登楼 站立时脊髓前凸 腹部挺出 两足撇开 呈特殊的 鸭步 步态 当由仰卧走立时非常困难 必先翻身俯卧 再双手攀缘两膝 逐渐向上支撑起立 亦可见于肢近端肌肉 股四头肌及臂肌 一般5岁后症状开始明显 大多数10岁后丧失独立行走能力20岁前大多出现咽喉肌肉和呼吸肌无力 声音低微 吞咽和呼吸困难 很易发生吸入性肺炎等继发感染死亡 BMD症状较轻 可能存活至40岁左右 54 遗传学DMD基因定位于Xp21 2 全长约2300kb 含70个外显子 编码400kd的多肽链 dystrophin 5 端或中央区缺失突变 dystrophin无法合成 DMD 或合成量降低 BMD 55 五 膜转运蛋白病 发病原因 由细胞膜的载体蛋白缺陷致使一些小分子物质进出细胞产生障碍 从而影响了物质的正常代谢而引起的疾病 56 典型病例 肝豆状核变性 hepatoholenticulardegeneration AR 胱氨酸尿症 cystinuria AR 囊性纤维样变 cysticfibrosis CF 先天性葡萄糖 半乳糖吸收不良症 congenitalglucose galactosemalabsorption AR 等10多种 57 1 肝豆状核变性 AR 发病原因 细胞膜上与铜转运相关的载体蛋白ATP7B的缺陷 导致铜不能及时从细胞中清除 铜在组织中沉积导致毒害作用 临床症状 多发于青少年 40 以肝损伤为主 40 以神经症状为主 约20 出现精神症状 59 肝豆状核变性 60 2 胱氨酸尿症 AR 发病原因 患者的肾小管及小肠粘膜上皮细胞的膜转运蛋白缺陷 肾小管对胱氨酸 赖氨酸 精氨酸和鸟氨酸的运转存在特异缺陷使肾小管对肾小球滤出的原尿中四种氨基酸的重吸收发生障碍 致使患者血浆中这四种氨基酸的含量低于正常值 而尿中含量却增高 临床症状 因胱氨酸不易溶于水饱和后结晶析出 形成尿路结石 并由此引发尿路感染和肾绞痛 61 3 囊性纤维样变 北美洲白人中最常见 遗传学微小缺失插入错义突变无义突变剪接突变 62 发病机制和临床表现 机制 全身外分泌腺细胞分泌黏液不能及时清除 积滞在导管和腺泡中 阻塞和感染症状累及呼吸道 要为干咳 痰黏稠不易咳出 以后呈阵发性咳嗽 痰量增多 有胸闷 憋气及呼吸困难等缺氧表现汗腺 汗液中NaCl含量增高男性患者伴先天性双侧输精管缺如 63 囊性纤维样变 64 第二节遗传性酶病 是指编码酶蛋白的基因突变引起酶合成障碍 使机体的代谢过程不能正常进行而引起的疾病 遗传性酶病 遗传性代谢病 先天性代谢缺陷 65 酶活性降低或缺乏的原因 酶完全不能合成 酶缺乏酶结构异常 功能性缺乏酶稳定性 酶降解速率 改变酶与辅助因子结合的部位 结构基因突变 调控基因变异 酶合成数量 66 一 遗传性酶病的发病机理 E物质产生 代谢底物和中间产物积累 代谢终产物缺乏 代谢旁路产物生成 人体损害 引起异常临床表现 67 二 遗传性酶病的分类 一 根据代谢途径阻断的发病机制不同 遗传性酶病可分为以下几类 1 酶缺陷导致代谢终产物缺陷 如白化病 家族性甲状腺肿等2 酶缺陷导致代谢中间产物积累 如半乳糖血症 尿黑酸尿症等3 酶缺陷导代谢底物积累 如糖原贮积症 粘多糖贮积症等 68 4 酶缺陷导致代谢副产物积累 如PKU等5 酶缺陷导致反馈抑制减弱 如自毁容貌综合征等6 酶活性增高导致代谢产物增加 如痛风等7 酶缺陷导致对药物的异常反应 如G 6PD缺乏症等8 酶缺陷导致与维生素 辅酶 相互作用受损 如甲基丙二酸尿症等 69 二 根据代谢物类型分类 糖代谢遗传病氨基酸代谢遗传病核酸代谢病脂代谢遗遗传传病维生素代谢遗传病金属代谢遗传病药物代谢遗传病 70 三 常见遗传性酶病 71 蛋白质 有特殊的腐臭味 酪氨酸脱羧酶 3 4二羟基苯丙氨酸 去甲肾上腺素 肾上腺素 神经系统发育不可缺少的物质 酪氨酸酶 蛋白质 尿黑酸 乙酰乙酸 CO2 H2O 尿黑酸氧化酶 几种氨基酸代谢异常 72 白化病 albinsm 终产物 遗传方式 AR代谢途径 苯丙氨酸 临床症状 皮肤 毛发白色 73 74 临床症状出生时患儿正常 随着进奶以后 一般在3 6个月时 即可出现症状 1岁时症状明显 苯丙酮尿症副产物 phenylketonuria PKU 75 临床症状 76 临床症状 77 遗传方式 常染色体隐性遗传 AR 预防和治疗 新生儿筛查 饮食治疗 由于苯丙氨酸是合成蛋白质的必需氨基酸 完全缺乏时亦可导致神经系统损害 因此对婴儿可喂给特制的低苯丙氨酸奶粉 到幼儿期添加辅食时应以淀粉类 蔬菜 水果等低蛋白食物为主 至6岁神经系统发育后 即可吃正常食物 78 尿黑酸尿症 alkaptonuria 遗传学本病呈常染色体隐性遗传 疾病基因定位于3q21 q23 患者尿黑酸氧化酶缺陷 79 尿黑酸尿症 蛋白质 酪氨酸脱羧酶 3 4二羟基苯丙氨酸 去甲肾上腺素 肾上腺素 酪氨酸酶 蛋白质 尿黑酸 乙酰乙酸 CO2 H2O 尿黑酸氧化酶 80 临床表现病人的尿中含有尿黑酸 alkapton 曝光后可变为黑色的物质 这种病症在婴儿期就可表现出来 到成年时由于尿黑酸大量沉积于关节与软骨外 使关节变性 一般无明显的临床表现 严重时可出现关节炎 并发心脏病 81 尿黑酸沉积于结缔组织 表现为皮肤 耳廓 鼻 面颊等处色素沉着 变为褐色或蓝黑色 82 半乳糖激酶 半乳糖 1 磷酸尿苷转移酶 磷酸葡萄糖变位酶 半乳糖醇 乳糖 晶状体 纤维变性 白内障 积累 脑 智力低下 肝 肝硬化 肾 肾功能损害 6 磷酸葡萄糖 糖酵解 己糖旁路 图 半乳糖代谢与半乳糖血症 半乳糖血症 83 发病机制半乳糖和1 磷酸半乳糖在血中累积 部分随尿排出 1 磷酸半乳糖在脑 肾中累积可分别导致智力障碍 肝损伤甚至肝硬化及肾功能损伤等 84 临床表现主要表现为患儿对乳糖不耐受 婴儿哺乳后呕吐 腹泻 继而出现白内障 肝硬化 黄疸 腹水 智力发育不全等 85 诊断实验室检查测定酶活性血和尿中半乳糖浓度红细胞中半乳糖 1 磷酸的含量 86 预防及治疗一经确诊 患儿应立刻停用乳类 人乳 牛乳 奶粉 改用豆浆 豆乳 米粉等 并辅以维生素 脂肪等营养必需物质 严重者应逐日监测尿内半乳糖水平 新生儿筛查可早期诊断 可用羊水细胞或绒毛细胞培养物的酶学分析行产前诊断 87 糖原贮积症 glycogenstoragedisease GSD 遗传学糖原贮积症是一类较罕见的遗传代谢病 由于酶的缺陷 使糖原在肝脏及肌肉中的代谢缺陷所致 根据所缺的酶不同 可将糖原贮积症分为 型 多数为常染色体隐性遗传 以 型为最常见 88 糖原贮积症的几种类型 89 型糖原贮积症 发病机制葡萄糖 6 磷酸酶的基因缺陷 使肝 肾 及肠粘膜等组织中糖原蓄积 90 临床症状 巨大肝 低血糖 发育迟缓 酮血症 凝血功能障碍及高尿素血症等 严重时会出现酸中毒 预防和治疗 患儿多服高蛋白 多葡萄糖饮食 代谢途径 糖酵解途径 酸中毒 91 92 93 型糖原贮积症 发病机制基因定位于17q25 2 溶酶体内 葡萄糖苷酶的缺乏 使糖原处理障碍 造成溶酶体内糖原堆积 病变累及全身肌肉 临床表现一般在儿童期即发病 患者因心肌无力 心脏扩大而最终死于心力衰竭 94 型糖原贮积症引起心脏扩大 95 粘多糖贮积症 mucopolysaccharidosis MPS 发病机制粘多糖由结缔组织合成 是二糖重复单位串联而成的多糖链 粘多糖分解时需要多种酶的参与 这些酶的遗传性缺陷可导致粘多糖降解受阻 蓄积于溶酶体中形成粘多糖贮积症 96 粘多糖贮积症的几种类型 遗传学 97 临床表现患儿出现肝脾肿大 骨骼异常 智力障碍等症状 蓄积的粘多糖可随患儿的尿液排除 患儿骨骼异常 粘多糖贮积症患儿 98 99 Lesh Nyhan综合症 也称自残综合症遗传学 XR 基因定位于Xp26 p27 2 发病原因 遗传性缺乏次黄嘌呤鸟嘌呤磷酸核糖基转移酶 HGPRT HGPRT是体内核酸补救合成途径的关键酶 它的缺陷使黄嘌呤 鸟嘌呤向相应核苷酸的转化受阻 底物在体内堆积 特别是在神经系统中的堆积 进而引起发病 100 代谢途径 GMP 鸟嘌呤 IMP AMP 次黄苷 次黄嘌呤 HGPRT HGPRT 次黄嘌呤鸟嘌呤磷酸核糖基转移酶 GMP 鸟苷酸 IMP 次黄嘌呤核苷酸 AMP 腺黄嘌呤核苷酸 腺苷 腺嘌呤 尿酸 PRPP PRPP 代谢紊乱而致病 一 一 一 5 磷酸核糖 PRPP Syn 101 临床症状 患者一般为男性 出生3 4个月开始出现神经系统症状 激惹不安 烦躁 运动发育迟缓 约1岁后出现舞蹈样手足徐动 肌张力高 下肢呈剪刀样交叉 约2 3岁起 表现强迫性自我摧残行为 咬嘴唇和手指 多数智商低于65 患儿精神发育迟滞 强直性大脑瘫痪 患者多死于感染和肾功能衰竭 102 103 诊断红细胞 皮肤成纤维细胞测定HGPRT酶活性测晨尿的尿酸 肌酐比值可作筛选手段利用羊水细胞检查可行产前诊断 104 治疗现尚无特殊治疗方法 一般采用口服黄嘌呤氧化酶的抑制剂 别嘌呤醇 可抑制尿酸的生成 防止尿酸结石和肾脏病损 但不改善神经系统症状 饮食尽量无嘌呤摄入 105 痛风 又称 高尿酸血症 属于关节炎一种分类 按病因分 原发性痛风和继发性痛风发病原因 PRPP酶活性增强 导致代谢产物尿酸积累 并从尿中排出 由于尿酸的溶解度低 过多的尿酸以钠盐的形式沉积在关节 软骨和肾脏中 引起局部炎症反应和形成痛风石 形成痛风性关节炎 日久引起关节变形 大量尿酸在尿中沉积 可形成尿路结石 106 代谢途径 GMP 鸟嘌呤 IMP AMP 次黄苷 次黄嘌呤 HGPRT HGPRT 次黄嘌呤鸟嘌呤磷酸核糖基转移酶 GMP 鸟苷酸 IMP 次黄嘌呤核苷酸 AMP 腺黄嘌呤核苷酸 腺苷 腺嘌呤 尿酸 PRPP PRPP 代谢紊乱而致病 一 一 一 5 磷酸核糖 PRPP Syn 107 临床表现 急性单关节或多关节疼痛通常是首发症状 常在夜间发作 急性发作期 疼痛进行性加重