阿片类药物治疗癌痛现状及研究进展PPT课件.ppt

主任医师硕士生导师肿瘤学博士东南大学医学院附属徐州医院 徐州市中心医院肿瘤内二科主任江苏省 333 人才 六大高峰 人才 卫生拔尖 人才学会任职 中国抗癌协会癌症康复与姑息治疗专业委员会副秘书长 常委 中国癌症康复与姑息治疗专业委员会淮海协作组主委 吴阶平基金会膳食与营养专委会副主委 中国抗癌协会康复会内科支持治疗专委会副主委 中国医促会肿瘤姑息治疗与人文关怀分会常委 世界中医药联合会癌症姑息治疗研究专委会常务理事 中华医学生物免疫学会学术委员会委员 江苏省抗癌协会癌症康复与姑息治疗专业委员会常委 江苏省生物治疗协会常务理事 徐州市抗癌协会常务理事肺癌专委会副主任委员 徐州市疼痛学会姑息医学专业委员会副主任委员 秘书长 专家介绍 刘勇 2020 3 19 1 阿片类药物治疗癌痛的现状与进展 东南大学医学院附属徐州医院徐州市中心医院肿瘤内科刘勇 2020 3 19 2 阿片类药物治疗癌痛的现状与进展 阿片类药物消耗现状及癌痛数据概述临床常用的阿片类药物简介阿片类药物研究进展指南更新解读 3 从医用吗啡消耗量的增长来看 过去32年间 中国癌痛控制取得了长足发展 中国吗啡消耗量趋势图 kg InternationalNarcoticsControlBoard INCB annualreport 1980 2014 00081 199394959697982013 4 国际麻管局最新数据 全球及亚洲阿片药物消耗排名 S DDD 5 2016年中国阿片类药物估计需求量 芬太尼108kg 吗啡10360kg 羟考酮900kg 国际麻管局最新数据 2016年阿片药物估计需求量 6 2015年中国癌症发病及死亡数据 7 中国发病前五位的肿瘤分别是 肺癌 22 6 胃癌 15 6 肝癌 12 5 食管癌 12 3 及乳腺癌 9 1 中 日 美三国五年生存率分别为 36 0 57 4 64 0 全球最新癌症五年生存率 8 2016年中国癌症五年患病数据 9 NCCN指南癌痛发病数据 10 我国恶性肿瘤患者有近80 的癌痛没有得到有效控制4 1 樊碧发 抗癌 需与治癌痛并重 家庭医药 2013 2 32 33 2 CohenMZ etal CancerpainmanagementandtheJCAHO spainstandards aninstitutionalchallenge J JPainSymptomManage 2003 25 6 519 5273 王昆 癌痛治疗 J 肿瘤代谢与营养电子杂志 2016 03 183 4 王杰军 肿瘤姑息治疗的研究 中国医疗保险 2016 3 57 59 癌痛贯穿病程始终 近80 的恶性肿瘤患者被癌痛困扰 11 疼痛评估不足知识缺乏担心不良反应担心耐受性担心药物成瘾担心法律限制政府当局的过度管控认为非阿片类药物与阿片类药物等效不愿处方阿片类药物认为吗啡在大众观念中是负面的护士不愿意护理医护人员对自己的知识水平过高的评估缺乏专家 JCO调查 医疗认知不足 国内调查 医护因素为主 中外癌痛管理障碍的医疗因素 12 阿片类药物治疗癌痛的现状与进展 阿片类药物消耗现状及癌痛数据概述临床常用的阿片类药物简介阿片类药物研究进展指南更新解读 13 尽管治疗癌痛的药物及非药物疗法多种多样 但是在所有的止痛治疗方法中 阿片类镇痛药物是癌痛治疗必不可少的药物对中重度癌痛病人 阿片类镇痛药物具有无法取代的基石地位对于慢性中重度非癌痛患者 阿片类药物也是主要治疗选择吗啡 羟考酮 芬太尼是目前临床使用最广泛的强阿片药物辅助镇痛药物及不良反应的预防与处置是镇痛方案的重要组成部分 阿片类药物在癌痛治疗中的地位 14 临床常用阿片类药物 吗啡 第一代 1805年 吗啡单体 极不稳定 德国人Serturner提纯 Morpheus 第二代 1874年 醋酸吗啡 稳定性差第三代 1914年 酒石酸吗啡 稳定性较差第四代 1934年 盐酸吗啡 稳定性提高 但仍不够理想 盐酸吗啡缓释片 因阿片受体与盐酸吗啡结合力欠佳 导致疗效降低 第五代 1941年 硫酸吗啡 稳定性最高 代表药物硫酸吗啡缓释片 阿片受体与硫酸吗啡进行高亲和力结合 导致效果增强 对顽固性恶心 呕吐 吞咽困难或意识减退等不能口服的患者 还能直肠给药 15 即释吗啡清除半衰期 2 5小时达峰时间2 3小时 美施康定 与即释吗啡血药浓度比较1 Thirlwelletal 1989 Thirlwelletal 1989 临床常用阿片类药物 控缓释吗啡 16 临床常用阿片类药物 羟考酮 羟考酮是一种半合成蒂巴因衍生物 强阿片药物 可与 及 受体结合 但与 受体亲和力更强口服用药吸收较充分 吸收几乎不受食物种类及胃肠道pH的影响和干扰具有较高的口服生物利用度 50 87 与其他阿片类药物相比 其口服生物利用度有明显优势 I相代谢CYP3A4年龄及性别对羟考酮控释片的药效作用影响不大口服即释剂消除半衰期3 2h 控释剂为4 5 8h 达峰时间分别为1 6h和2 3h 17 临床常用阿片类药物 芬太尼贴剂 保罗 杨森博士于1959年首次合成 系哌啶衍生物芬太尼贴剂是一种强阿片药物 纯 受体激动剂 镇痛疗效约为吗啡100倍具有分子量小 脂溶性高 蛋白结合率高 80 85 以及较高的生物利用度 60 93 I相代谢CYP3A4相比吗啡 不良反应更轻 尤其是便秘与呼吸抑制的发生率明显降低消除半衰期约7h 达峰时间为8 12h 约10h起效 维持约72h无法吞咽 恶性肠梗阻以及严重肝肾衰竭癌痛患者的首选 18 癌痛的及早治疗原则 CamillaZimmermann etal Earlypalliativecareforpatientswithadvancedcancer acluster randomisedcontrolledtrial Lancet2014V383 1721 30 19 早期镇痛治疗的获益 早期积极姑息治疗组能显著降低严重疼痛的发生率阻止癌痛演变为难治性神经病理性疼痛增加强阿片类药物的使用 各组比较的P值均 0 05 20 阿片类药物治疗癌痛的现状与进展 阿片类药物消耗现状及癌痛数据概述临床常用的阿片类药物简介阿片类药物研究进展指南更新解读 21 阿片类药物研究进展 疼痛定义更新 1979年定义 一种与实际或潜在组织损伤 或者与此类损伤描述有关的不愉快的感觉和情绪体验 疼痛是一种与实际或潜在组织损伤相关的感觉 情绪 认知和社会性方面的痛苦体验 自我报告形式仅是表达痛苦的诸多行为中的一种方式 应整合各种行为的评估 22 Geneticvariabilityforopioidefficacy Sideeffectsopioids Anti neoplastictreatment Geneticvariabilityforpainperception Chronicnon malignantpain MagdiHanna ZbigniewZylicz CancerPain Springer IBSN978 0 85729 229 2 癌痛 多因素相互作用的最终结果 23 Fig Severalmechanismsareinvolvedinopioidpharmacologyandmaybeinfluencedbygeneticvariability Examplesofbiologicalmechanismsthatinteractwithopioidsareinflammation nervetransmission anddescendinginhibitingpainpathways MagdiHanna ZbigniewZylicz CancerPain Springer IBSN978 0 85729 229 2 影响阿片类药物疗效的综合机制 Genescoding TransporterproteinsTranscriptionregulatorsReceptorsCytokinesIonchannels 24 药代动力学研究充分证实 CYP2D6对于可待因的代谢有决定性作用 白种人慢代谢者约占7 中国人数据缺乏 1 5 其对曲马多 羟考酮及美沙酮也有影响 但曲马多可通过非阿片机制发挥镇痛作用新近研究显示CYP3A4 CYP2B6影响美沙酮的药代动力学过程 从而影响疗效 而CYP2B6则影响了芬太尼的药代动力学过程UGT2B7是催化M M6G转化的关键酶 研究显示 UGT2B7 2号外显T802C突变导致了M M6G转化能力下降 进而致吗啡疗效下降 阿片类药物研究进展 BrueraED RussellKPetac CancerPain AssessmentandManagement CambridgeUniversityPress IBSN978 0 521 87927 9 25 阿片药物镇痛作用受其他生物系统的调节 COMT是重要的中枢神经系统递质儿茶酚胺类的降解酶 COMT基因rs4860SNP导致缬氨酸 Val 被蛋氨酸 Met 替换 Met Met基因型较其他基因型脑啡肽下降3 4倍临床研究显示血清M及M6G浓度与疗效相关性小 而药物动力学因素更重要 OPRM1基因是编码Mu受体的关键基因 已有报道其1号外显A118G多态性 rs1799971SNP 改变了受体功能导致阿片药物疗效下降 携带rs1799971SNP者需要两倍剂量达到镇痛疗效KatzJ RosenbloomBN ThegoldenanniversaryofMelzackandWall sgatecontroltheoryofpain celebrating50yearsofpainresearchandmanagement PainResManag2015 20 285 6 PasternakGW Opioidsandtheirreceptors arewethereyet Neuropharmacology2014 76 198 203 阿片类药物研究进展 26 新型阿片类药物滴定方式 刘勇 宋正波 王杰军 等 羟考酮缓释片和吗啡即释片在中重度癌痛滴定中疗效及安全性比较的 eta分析 J 临床肿瘤学杂志 2016 21 7 585 592 27 盐酸羟考酮缓释片治疗癌痛不同滴定方案的疗效与安全性研究 前瞻性 随机 开放 平行对照研究 比较盐酸羟考酮缓释片12小时剂量调整与24小时剂量调整在癌痛患者镇痛治疗中疗效 安全性及对生活质量改善的影响 28 阿片类药物治疗癌痛的现状与进展 阿片类药物消耗现状及癌痛数据概述临床常用的阿片类药物简介阿片类药物研究进展指南更新解读 29 2018v1版NCCN指南最新推荐 主要包括癌痛管理在内的症状管理与生存 生活质量密切相关 应成为抗肿瘤治疗的基本组成部分 此外 应同时管理其它存在的多症状 症状群 才能获得最优化的疗效 30 新增一个维度 疼痛与心境之间的相互影响 身 心 灵 全面与平衡 2018v1版NCCN指南最新推荐 31 2018v1版NCCN指南最新推荐 中重度疼痛合并 镇痛治疗更加积极 轻度疼痛依然谨慎 32 2018v1版NCCN指南最新推荐 新增阿片药物减量原则一章 强调了不同状态下的减量方法 33 肝肾功能下降 慢性肺疾病 上呼吸道损伤 睡眠暂停以及体能状态差的癌痛患者滴定时应谨慎 维持时亦应谨慎 应选择合适药物 2 口服最常用 为达最大化舒适度 应选择合适的给药途径 2018v1版NCCN指南最新推荐 34 对于临终期难治性癌痛可以给予姑息镇静 2018v1版NCCN指南最新推荐 35 尽管阿片类药物消耗量有明显提高 但基于巨