治疗药物浓度监测.doc

治疗药物浓度监测Institute of Clinical Pharmacology, Medical College of Nangchang UniversityHu Xiao（therapeutic drug mornitoring，TDM） 治疗药物浓度监测，是在药物动力学原理的指导下,应用现代先进的分析技术,测定血液中或其他体液中药物浓度,用于设计或调整给药方案,以提高药物的疗效和减少不良反应的发生。 近年来国外又将其称为临床药物动力学监测( clinical pharmacokineticmonitoring,CPM) 。TDM的历史发展与目前国内外进展概况 发达国家的医院早在三十几年前就相继建立了TDM研究室,美国TDM室的工作人员直接参与临床,临床药理学家、临床药师和TDM技术专家共同参加查房,及时解释和处理用药方面出现的种种问题,帮助医生制定个体化的治疗方案。 在没有TDM技术以前，很难做到个体化给药。因为临床医生缺少判断药物在体内状况的客观指标，也就无从找出影响疗效的真正原因。比如，病人服药后未出现预期的疗效，除了药物选择不当之外，还可能由下列原因造成，如： 如：抗心律失常药普鲁卡因胺，其治疗浓度范围较窄，过量时亦会引发心律失常，仅靠临床观察，有时无法区别是剂量不足未达到疗效还是过量引起的毒性反应，难以确定安全有效的剂量。 按常规剂量给药时，对有些人而言可能过低，导致治疗失败；而对另一些人而言，则可能引起毒性反应。前者常被误认为是药物无效(或选择不当)，后者则被认为是病人对药物的耐受性太差，因此放弃使用，甚至最终有可能认为该例心律失常难以治疗。而实际上，患者的心脏却可能一直未能处于有效的药物浓度控制之下。 通过TDM和个体给药方案，使癫痫发作的控制率从47提高到74。 在TDM之前，老年心衰患者使用地高辛时，中毒率达44，经TDM及给药方案调整后；中毒率控制在5以下。 TDM 的临床意义药物体内过程与血液中的药物的关系TDM指导设计给药方案的理论依据 对大多药物而言，药理作用的强弱、持续时间，与药物的受体部位的浓度呈正比，但测定受体部位或具体某个效应器药物的浓度是很困难的，有时是损伤性的。 由于大多数药物在体内是以被动转动的方式转运，其血药浓度与靶位浓度的比值恒定的，既二者之间存在相关性。故可通过测定血药浓度来间接了解靶位的药物浓度。药理效应与血药浓度相关性大于与剂量间的相关性 如保泰松的抗炎有效剂量在兔与人分别为300mgkg及10mgkg，相差达几十倍，但有效血浓度都在10 20gml之间。 剂量与血药浓度之间的相关较差。 有研究报道，42例癫痫病人服用苯妥英钠，每日剂量均为300mg时测得血清苯妥英钠浓度相差很大。在有效范围内(1020gm1)的仅11例(26.2)，低于10gm1的23例(54.8)，高于20gml的8 例(19)，其中有三例超过30gml。 有效血药浓度范围（therapeutic range） 指最低有效浓度（minimum effect concentration，MEC）与最低毒性反应浓度（minimum toxic concentration，MTC）之间的血药浓度范围。 临床上常将此范围作为个体化给药的目标值，以期达到最佳疗效和避免毒副反应。一些药物的安全有效血药浓度范围 有效血药浓度范围是一个统计学结论，建立在大量临床观察的基础之上，是对大部分人而言的有效且能很好耐受的范围，并不适用于每个人和每一个具体情况。 例如，一般人的茶碱有效浓度范围是1020gml，而有的老年患者的有效浓度仅为4gml，当其血浓度达到10.7gml（一般人的MEC)时，却出现了茶碱中毒反应。目标浓度 根据具体病情和药物治疗的目标效应，为具体某个病人设定的血药浓度目标值。在哪些情况下？哪些药物需要TDM？ 有效血药浓度范围狭窄，毒性强的药物如强心苷类； 血药浓度个体差异较大的的药物，如三环类抗抑郁药； 具有非线形药代动力学特征的药物，如茶碱、苯妥英钠、水杨酸等； 肝肾功能不全或衰竭的患者使用主要经肝代谢消除（茶碱等）或肾排泄（氨基甙类抗生素等）的药物时。以及胃肠道功能不良的患者口服某些药物时。 长期使用某药物，病人依从性差，不按医嘱用药；或者某些药物长期使用后产生耐药性；或诱导（或抑制）肝药酶的活性而引起的药效降低（或升高），以及原因不名的药效变化； 怀疑患者药物中毒，尤其有的药物的中毒症状与剂量不足的症状类似，而临床又不能辨别的。 合并用药产生相互作用而影响疗效的； 涉及某些法律问题，用TDM提供客观依据等。TDM临床指征的一般性原则，a. 病人是否使用了适用其病症的最佳药物？b. 药效是否不易判断？c. 血药浓度与药效间的关系是否适用于病情？d. 药物对于此类病症的有效范围是否很窄？e. 药动学参数是否因病人内在的变异或其它干扰因素而不可预测？f. 疗程长短是否能使病人在治疗期间受益于TDM？g. 血药浓度测定的结果是否会显著改变临床决策并提供更多的信息？ 如果上述问题都得到了肯定的回答，则TDM将是合理和有意义的。 不需要TDM的情况 当药物本身具有客观而简明的效应指标时（如降血压药、降血糖药、利尿药、抗凝血药等），就不必进行监测（毕竟血药浓度只是药效的间接指标）。 血药浓度不能预测药理作用强度时，测定血药浓度便毫无意义（如氨基糖苷类抗生素治尿路感染，血药浓度和与药效不相关，尿药浓度与药效相关）。 有些药物的血药浓度范围很大，凭医生的临床经验给药即可达到安全有效的治疗目的。TDM方法 目标效应目标浓度给药方案 在根据TDM的临床指征确定需要进行TDM后，首先需要设立目标效应，即治疗效应，再根据目标效应以及病人的具体情况（生理、病理学参数等）、有关临床指征（如肝肾功能等）、以往的用药反应等综合起来设定病人的目标血药浓度范围，最后利用所测药物浓度调整剂量或求算个体化药代动力学参数后调整给药剂量（负荷剂量，维持剂量或试验剂量）。目标血药浓度范围：一般以文献报道的安全有效范围为目标浓度范围，特殊病人可根据临床观察药物的有效性或毒副反应来确定。药代动力学参数：一般采用群体药代动力学参数，特殊病人可测量及求算其个体化的参数。血药浓度的测定方法光谱法紫外分光光度法荧光分光光度法色谱法 薄层层析 气相色谱 高效液相色谱法（HPLC） 液质联用（LC-MS） 高效毛细管电泳法(HPCE)免疫法T 荧光偏振免疫法T 均相酶免疫法T 放射免疫法等。TDM的分析技术及仪器设备目前临床进行TDM的药物品种采血要求 O 准确记录病人服药时间及采血时间。O 多剂量给药时，在血药浓度达到稳态后采血。用于设计给药方案时，按照各方法的不同要求采血。O 当怀疑出现中毒或急救时，可随时采血O 血样应立即送检，以免放置过久出现分解血药浓度的解释 v 病人用药情况，特别是被监测药物的用药过程；v 被监测药物的有效血药浓度范围，其剂量血药浓度效应之间的相关性及影响因素；v 监测药物的药代动力学参数群体值等v 病人的顺应性v 药物剂型的生物利用度；v 药物的蛋白结全率；v 影响药代动力学参数的生理及病理诸 因素 v 耐药性个体化给药方案的设计-稳态一点法 公式： D=D注释：v D、C分别为原剂量及测得浓度；D、C分别为校正剂量及目标浓度v 使用该公式的前提条件：血药浓度与剂量成线性关系；v 采血须在血药浓度达稳态后进行（多在下次给药前，称为偏谷浓度）；v 对半衰期长的药物，耗时长；（4-5个半衰期）；个体化给药方案的设计-重复一点法公式：k=lnC1/C2-C1 （1） Vd=De-k/C1 （2）注释：v 公式中C1和C2分别为第一次和第二次所测血药浓度值，D为试验剂量，为给药间隔时间。v 公式中两次采血必须是在消除相的同一时间。监测实例-免疫抑制药环孢菌素A环孢菌素A (Cyclosporin A ,CsA) 是一种从真菌培养液中分离出来的亲脂性环多肽, 为常用免疫抑制剂。目前上市的主要有注射剂、口服液和软胶囊, 用于器官移植后抑制机体排斥反应及自身免疫性疾病治疗, 不良反应主要表现为肾毒性和肝毒性。CsA 治疗窗窄，药代动力学个体差异大，血药浓度易受生理、病理、食物、合并用药等多种因素的影响，与疗效及毒性密切相关,血药浓度过高将引起肝、肾毒性及神经系统损害和感染,过低则发生排异反应和诱发自身免疫性疾病,且其肾脏毒性反应与肾移植术后的排异反应难以区别,故监测血药浓度对于指导临床合理用药具有重要的意义。 为减轻环孢素A毒性反应和降低费用,肾脏移植后采用三联用药免疫抑制疗法： 环孢菌素A给药方案测定CsA 血药浓度的方法主要有：肾移植术后环孢素A有效血药浓度范围举例 辽宁夏东亚等用特异性荧光偏振免疫法监测肾移植后环孢素A 全血浓度总结了406 例患者监测2013 例次, 按术后时间及临床表现分组比较认为: 肾移植后, CsA 在三联免疫抑制用药方案中： 上海朱有华等应用MA FPLA法（单克隆抗体试剂盒）,对512 例患者肾移植受者4352人次全血CsA 谷浓度测定, 认为肾移植后应用标准三联免疫抑制治疗中CsA理想治疗血药浓度范围应为,术后 广州学者杨凌等报道用MA FP IA 对152 例268 人次全血CsA 谷浓度进行了监测, 结果指出食物、性别、肝脏功能等影响CsA 全血谷浓度, 从免疫抑制效果看, 肾移植受者术后： 西安田普训等用MA FP IA 对55 例肾移植术患者462 人次全血CsA 谷浓度进行测定, 结果表明CsA 在三联免疫抑制疗法中理想治疗浓度范围: 石杰等报道采用特异性单克隆试剂盒的荧光偏振免疫法测定在肾移植术后受者不同时期CsA 谷浓度, 分析发现： 综合国内有关环孢素A有效血药浓度范围的报道，黄春新等采用特异性单克隆试剂盒的荧光偏振免疫法在肾移植术后受者不同时期对CsA 谷浓度的监测, 认为比较适合中国人的肾移植术后受者, 在用三联免疫治疗方案的不同时期：他克莫司 他克莫司( Tacrolimus , FK506) , 商品名普乐可复(Prograf ) , 是从链霉菌的代谢物中分离得到的一种大环内酯类免疫抑制剂, 作用的机制相似于环孢素A, 临床应用于预防和治疗器官移植后的排异反应外, 还用于环孢素效果不佳、难治型慢性排异反应或难以耐受不良反应时的替代治疗。 在对FK506 药效学、药动学研究的基础上，全球36 个移植中心总结给出了一个FK506 的有效血药浓度范围移植后头3个月：肝、肾全血谷浓度为1015g L - 1 ,心脏1018g L - 1 ；维持疗法：肝、肾移植的谷浓度为510g L - 1 , 心脏815g L - 1 。目前临床常用FK506血药浓度监测方法免疫分析法：v 微粒子捕捉酶免疫发光技术(Microparticle enzyme immunoassay, MEIA) v 酶联吸附免疫分析技术( Enzyme - linked immunosorbent assay , ELISA) 液- 质联用(LC - MS)：监测实例-抗癫痫药物 癫痫是一种中枢神经系统慢性疾病,病因复杂。防治癫痫的主要方法是长期服用抗癫痫药以控制症状。 目前国内较常用的抗癫痫药物有氯硝基西泮、苯妥英钠、卡马西平、苯巴比妥、丙戊酸等，由于此类药物具有服用周期长、安全范围小、有效剂量个体差异大、毒性较强的特点，临床医生凭经验给药,往往难以达到理想的治疗效果，需要进行血药浓度监测，实现给药方案个体化。卡马西平的治疗窗为412 mgL 1；丙戊酸的治疗窗为50100 mgL 1；苯巴比妥的治疗窗为1540 mgL - 1 ；监测实例-抗肿瘤药物一般而言，满足下述条件的药物才能进行治疗药物监测:相当大的或不可预测的个体内或个体间药动学差异；比较窄的治疗窗, 比较明确的药物浓度与疗效或毒性关系;可靠易行的药物分析技术;对毒性或疗效的监测具有一定的困难,如果药物的药效比较容易监测,那么仅仅依靠药效就可以进行剂量的调节治疗药物监测在肿瘤化疗中还存在一些困难: 一些抗癌药是前体药物,需要在作用部位转化为活性代谢物才能发挥作用,而活性代谢物在血液中不易检测;另外由于药物作用部位远离血管、实体肿瘤具有独特的血供,因此需测量肿瘤组织的原药或活性代谢物的浓度,在通常情况下由于取样困难而难以做到； 在肿瘤药物监测和疗效评价间存在相当长的时间间隔,用治愈率作为疗效标准,需要多年随访才能对治疗结果作出可靠评价； 肿瘤病人多用药物联合化疗,难以确定单药的疗效或毒性； 化疗药常常是间隙给药,难以达到稳态浓度。 已进行治疗监测的抗肿瘤药物氨甲蝶呤(MTX) MTX是抗叶酸剂,主要通过抑制二氢叶酸还原酶(DHRF) 起作用。 MTX的监测能确定在高剂量治疗时何时和持续多长时间给予亚叶酸解毒： 监测MTX的合适时间一般在开始滴注后24h 或48h，24h 浓度超过5 10 - 6 mol/ L 或48h 浓度超过510 - 7 mol/ L 时，常需高剂量亚叶酸预防骨髓和肠道毒性, 1 10 - 6 mol/ L MTX 需15 mg/ m2亚叶酸，每6h 一次，到血浆MTX 浓度(每24 h 测一次) 5 10 - 6 mol/ L 。5-氟尿嘧啶(5-FU)一些研究揭示了5-FU 毒性和浓度或AUC 的联系；监测实例-精神药物精神药物TDM的临床意义抗精神病药氟哌啶醇、氟奋乃静的有效治疗浓度分别为517ngmL- 1 、0122ngmL- 1 ；氯丙嗪、奋乃静建议的治疗浓度范围为20300ngmL- 1 、016214ngmL- 。氯氮平治疗范围浓度为350600ngmL - 1抗抑郁药三环类抗抑郁药:阿米替林(阿米替林与去甲替林之和) 、米帕明、去甲替林、地昔帕明的有效治疗