老年人术后认知功能障碍的研究进展.docx

老年人术后认知功能障碍的研究进展发表时间：2014-5-6 来源：医药前沿2014年第4期供稿 作者：江伟 杨建平(通讯作者 )导读POCD是指特定发生在手术后的一种认知功能下降，可表现为表达、理解、沟通等方面的障碍江伟 杨建平(通讯作者 )（重庆医科大学附属永川医院麻醉科 402160）【中图分类号】R619 【文献标识码】A 【文章编号】2095-1752（2014）04-0085-03术后认知功能障碍（postoperative cognitive dysfunction, POCD）是一种以认知能力下降，可持续数月为特征的严重并发症1。随着年龄的增大，POCD的发病率也明显增高。老年人POCD的发病率可高达88%2。目前我国面临着逐渐加大的老年群体，根据流行病学资料，预计到2020年，我国65岁以上的老龄人口将达到2.65亿，约占总人口的16%。因此，POCD正成为不可忽视的问题。近年来有关POCD的病因、发病机制和预防等逐渐成为研究的热点问题。为了给临床麻醉提供参考，现将老年人术后认知功能障碍的研究进展介绍如下。1 临床表现及危害POCD是指特定发生在手术后的一种认知功能下降，可表现为表达、理解、沟通等方面的障碍，以及记忆力、空间抽象力及定向力等能力的降低。短时间内POCD的产生主要影响手术后患者的尽快清醒，但是相关的研究提示POCD对远期的影响可能更大。一些被证实在术后10到14天患有POCD的患者，发现在3个月后认知测试的评分会增高。但也有一部分研究发现有些人POCD会持续到术后1年，甚至更长3, 4。这就表明，在某些人，POCD可能是一个长期，甚至持久的认知功能改变，因此目前也有人提出POCD到痴呆是一个连续的过程。Phillips-Bute等5对接受冠状动脉旁路移植术的患者551例行1年以上的随访，结果发现发生POCD的患者术后年的生活质量明显不如术前。认知能力的下降也会导致患者过早的离开劳动市场并且增加社会福利支持1。有研究认为POCD会增加死亡率1, 6。但目前没有明确的研究证实POCD与抑郁有关。 诊断考虑精神、睡眠因素都会影响到人的认知功能，因此术前的认知功能检查应尽量选择手术多天以前进行，从而减少手术带来的心理压力7。另外人的认知功能在不同的时间点均存在差异，因此在诊断POCD的过程中应对患者进行多个时间点的检查8。2.1 诊断标准目前为止POCD的诊断没有一个统一的标准。其诊断的方法主要分为神经生理心理学检测、影像学检测和实验室检查9。载脂蛋白E4(apolipoprotein E4，ApoE4)是阿尔茨海默症是主要遗传风险因子，曾被认为是POCD的病因，可以用来检测apoE4来指导POCD的诊断及病情，但是研究发现apoE4在POCD的发展过程中并没有起到很大的作用10, 11。S100蛋白常用于外科手术后细胞抽血的标记，目前也常用于POCD的风险因子标志，术后30分钟S100蛋白的高表达与POCD的发生明显相关12。但是S100蛋白目前主要用于实验室检测，临床上大规模的应用还需要进一步的研究。一氧化氮及代谢物也被认为参与POCD的发生，可以用来检测POCD，但有研究提示其并不能预测POCD13。另外还有神经元特异性烯醇化酶及淀粉样蛋白等也被提出应用于POCD的诊断，但是这些影像学和实验室的检查其相关性都还需要进一步的研究，一般用于科研，临床上常用的诊断还主要依赖于神经心理学的测试。神经心理学测试可以评估脑功能的多个方面，如理解能力、记忆力、计算能力、逻辑推理、抽象思维等，目前用的较多的测试方法有韦氏智力量表、瑞文测试、Z计分法、钉板测试和简单智能量表等。但是每一个测试方法都有其局限性，且主观因素影响较大，理想的测试方法应该有高度的特异性和敏感性，为了解决这一问题，可采用多种测试方法联合使用的方法14，以提高POCD的诊断率。2.2 鉴别诊断POCD容易与谵妄或痴呆混淆。谵妄通常见于手术过后1到7天，表现为精神意识的一种急性下降，通常急性起病，病情波动明显。谵妄既可见于老年人，也可见于年轻人，以老年人发病率较高。谵妄更倾向于一种精神方面而非神经方面的异常改变，有时伴随躯体上的一些变化，如心动过速、流汗和亢奋等，这些变化一般见于药物引起的谵妄，其常见临床表现如注意力下降、感觉异常及认知障碍等，且都是可逆的。痴呆则是一种主要发生在老年人身上的慢性不可逆改变，常在手术和麻醉前就存在，术后则会恶化。痴呆的发生多缓慢隐匿，记忆力下降是痴呆的主要表现。痴呆常导致患者思维缓慢，反应迟钝，判断力及方向感也会受到影响。严重的情况，痴呆还会导致人格的改变。POCD则是一种长时间稳定的认知功能下降，通常可逆，可在术后持续数月3。POCD不会在术前存在，一般在术后1天到几周开始出现。因此可以从POCD的认知功能下降更为长久方面来区别POCD和术后谵妄。3 诱因及影响因素目前认为POCD是多因素共同影响和作用的结果，已有多种因素被证明与POCD的发生相关。3.1 年龄年龄是POCD的独立危险因素15。由于老年人的发病率明显增高，因此目前有关POCD的研究大多是关于老年人的，也有部分研究是针对年龄小于60岁的人，如韩芳芳16进行了4到16岁少年儿童的POCD研究，其POCD发病率在15%，明显低于老年人的88%。3.2 手术创伤手术可刺激机体全身应激反应，加之术中的失血失液，导致内环境的紊乱，进一步加重POCD的产生。POCD的发生并不限于手术的类型，包括冠状造影、心脏手术和非心脏手术17等。心脏手术和非心脏手术对POCD影响各不相同。心脏手术中体外循环机的使用、低温技术和肝素的使用均对POCD的发生有较大的影响18。手术时间长和手术复杂等可促进POCD的发生。在一项大样本多中心的临床研究中，针对大于65岁的老年人1218例进行长期调查，结果发现术前认知功能正常的患者术后3个月POCD的发病率为9.9%，而同一时间点非手术的对照组POCD的发病率为2.8%4。3.3 麻醉方式POCD与麻醉方式的关系目前尚有争议。有研究认为麻醉方式与POCD相关，全麻对比椎管内麻醉，全麻复合椎管内麻醉对比单纯全麻，均会更加促进POCD的产生19, 20，但是Rasmussen等6曾进行的一项428人参与的随机实验，对象为年龄大于60岁的拟行非心脏手术患者，结果显示术后3月全麻组POCD的发病率为14.3%，区域麻醉组的发病率为13.9%，此研究结果提示POCD与麻醉方式并无直接关系。3.4 受教育程度研究认为受教育程度越低，POCD的发病率就越高21。受教育程度低的患者，其理解、判断、语言和计算能力等比受教育高的患者偏低，即使是小手术等轻微的刺激也会导致认知长时间受损，而受教育程度高的人，在认知功能下降后可能较快恢复到正常的认知能力。3.5 其它其它影响POCD的因素有二次手术、滥用酒精、脑血管意外史、精神压力和睡觉不足等。缺血引起的脑灌注不足和低氧、系统性低血压或缺氧，以前也被认为是围术期POCD潜在的影响因素22。但是多种研究表明，没有直接证据证明低血压与POCD有直接关系23。苯二氮类药的使用15、使用芬太尼的剂量24、各种挥发性麻醉药和细胞色素P45025等可能与POCD的发生有关。4 发病机制POCD的具体发病机制目前尚不清楚，但已有研究认为POCD发生是一个多因素多途径共同作用的结果。目前临床上研究认为POCD的发病机制与神经炎症反应、apeE基因、神经递质或受体异常、中枢胆碱能系统功能降低和神经内分泌等多种因素有关。4.1 炎症反应炎症反应是目前临床研究的热点，手术创伤可诱发全身应激反应，同时手术导致的组织损伤激活了外周免疫系统，从而使外周炎性因子释放，外周炎性因子则可以通过多种不同的途径对中枢神经系统产生影响，细胞因子通过结合神经细胞内受体，使脑内神经细胞分泌炎性因子，加之术中脑血流低灌注和缺氧等因素，直接促进脑内神经细胞分泌炎性因子，进一步加剧了脑细胞损伤和坏死。此外，大量炎性因子的释放促进A淀粉样蛋白酶的产生，而A淀粉样蛋白酶则可以使神经胶质细胞产生增多，最终促进POCD的产生。应激反应及炎症因子介导A淀粉样蛋白酶进而使神经脑细胞变性和坏死，这是POCD和阿尔茨海默病产生的“共同通道”。海马是负责人和动物记忆的区域，有研究表明POCD的发展与海马区炎症反应相关26，可能基于应激反应诱发海马区白介素-1（IL-1）异常表达。动物实验提示，手术刺激大鼠后，海马区的炎性因子表达明显增高，考虑手术触发海马区的炎症反应，神经细胞活化分泌促炎因子27。Lin和Zuo等28研究显示，在对大鼠行异氟烷吸入麻醉后，血清IL-1表达增高的大鼠，其学习能力会下降。这些研究结果提示异氟烷可增加炎性因子的表达，进而导致海马区细胞损害，促使产生POCD。4.2 中枢胆碱能系统中枢胆碱能系统主要负责调节机体的学习和记忆。胆碱能系统主要有乙酰胆碱酯酶和胆碱乙酰转移酶。乙酰胆碱酯酶(AChE) 的活性增加，会导致乙酰胆碱（Ach）迅速分解，乙酰胆碱作为递质起着传递信息的作用，其水平降低可导致学习及活动受到障碍。ChAT与AChE的作用相反，则常作为估计ACh释放量的间接指标。机体的衰老与AChE和CHAT的异常代谢有关。麻醉过程中使用的抗胆碱药及全麻药都可抑制Ach释放，阻断神经受体的同时抑制突触体的摄取，从而影响到患者的认知功能。临床常用的依托咪酯通过抵制海马突触长时程增强（LTP），从而产生遗忘功能29。而丙泊酚的遗忘作用则是通过增强氨酷酸受体的作用来抑制海马LTP30。4.3 其它最新的研究结果提示铁离子的代谢在POCD的病理生理中起着重要的作用31，但具体的机制目前并不清楚。Ramsussen等32研究结果表明患者体内皮质醇含量增高与围术期POCD相关。5 预防及治疗目前POCD尚无有效的治疗方法，临床常用对症治疗，减轻患者出现的症状。因此对于POCD主要是做好预防，降低POCD发病率。预防POCD发生的措施有限，但是以下方法可能在一定程度上降低POCD发病率。5.1 术前首先，意识到术前潜在的危险因素有哪些，如，酒精滥用和年龄等。Fong等33在2006年研究认为苯二氮类药物对术后认知功能可能产生不良影响。因此，为了避免增加POCD的风险，应尽量限制这些药物的使用，优先选择短效镇静药。此外，短期的禁食、良好的社会关系和规律的作息等在一定程度上可降低POCD发病率。5.2 术中对于POCD与麻醉方法的关系尚有争议，目前没有充分的证据证明POCD与麻醉方法有关，区域麻醉和全麻醉在老年患者POCD发病率方面没有差异34。但是使用短效及代谢快的麻醉药可能有一定好处。文利东等35研究认为术中使用超短效的瑞芬太尼复合七氟烷麻醉对患者术后认知功能影响最小。Zhu等36研究认为对患者进行七氟烷预处理，可能在一定程度上降低POCD的发生，考虑可能原因为抑制了炎症反应，但此结论还需进一步研究探讨其作用机制。对于时间短和创伤小的手术，一般POCD的发病率也较低，但对于老年人其效果并不明确。5.3 术后目前由于POCD的发病机制尚不清楚，因此无有效手段治疗POCD，但可通过一些已被证明有效的方法来降低POCD的发病率及其严重程度。术后确切的镇痛可有效降低POCD的发病率。阿片类药可有效降低术后应激反应程度。术后口服镇痛药较自控镇痛效果好37。其它的方法包括规律的作息，避免术前和术后长时间禁食，以维持内环境的稳定38。病人住院期间亲人朋友经常探望及缩短住院天数等也可降低POCD的发病率38。也有研究认为地塞米松和米诺环素等对改善POCD有效39。6 小结POCD是一种常见于大手术后的并发症，对病人有严重的危害。老年人存在较高的发生POCD的风险。但对于POCD的诊断目前缺乏统一标准，其具体发病机制目前尚不清楚，也无特效的治疗方法，对于POCD主要是做好术前、术中和术后各环节的预防，降低POCD发病率及其严重程度。随着老年人的增加，未来可能出现越来越多的POCD患者，因此，应充分重视POCD的诊断，进一步探讨其发病机制，寻找可能的途径有效地预防和治疗POCD。期刊文章分类查询,尽在期刊图书馆参考文献1 Steinmetz J, Christensen K B,Lund T,et al.Long-term consequences of postoperative cognitive dysfunctionJ. Anesthesiology,2009,110(3):548-555.2 Grigore A M, Murray C F, Ramakrishna H, et al. A core review of temperature regimens and neuroprotection during cardiopulmonary bypass: does rewarming rate matter?J. Anesth Analg,2009,109(6):1741-1751.3 Abildstrom H, Rasmussen L S,Rentowl P,et al.Cognitive dysfunction 1-2 years after non-cardiac surgery in the elderly. ISPOCD group. International Study of Post-Operative Cognitive DysfunctionJ.Acta Anaesthesiol Scand,2000,44(10):1246-1251.4 Moller J T, Cluitmans P,Rasmussen L S, et al. Long-term postoperative cognitive dysfunction in the elderly ISPOCD1 study. ISPOCD investigators. International Study of Post-Operative Cognitive DysfunctionJ. Lancet,1998,351(9106):857-861.5 Phillips-Bute B, Mathew J P,Blumenthal J A, et al. Association of neurocognitive function and quality of life 1 year after coronary artery bypass graft (CABG) surgeryJ. Psychosom Med,2006,68(3):369-375.6 Rasmussen L S,Johnson T,Kuipers H M,et al. Does anaesthesia cause postoperative cognitive dysfunction? A randomised study of regional versus general anaesthesia in 438 elderly patientsJ. Acta Anaesthesiol Scand,2003,47(3):260-266.7 Lewis M S,Maruff P,Silbert B S, et al.The influence of different error estimates in the detection of postoperative cognitive dysfunction using reliable change indices with correction for practice effectsJ. Arch Clin Neuropsychol,2007,22(2):249-257.8 Rasmussen L S, Siersma V D.Postoperative cognitive dysfunction: true deterioration versus random variationJ. Acta Anaesthesiol Scand,2004,48(9):1137-1143.9 Funder K S,Steinmetz J,Rasmussen L S.Methodological issues of postoperative cognitive dysfunction researchJ.Semin Cardiothorac Vasc Anesth,2010,14(2):119-122.10 Abildstrom H,Christiansen M,Siersma V D,et al.Apolipoprotein E genotype and cognitive dysfunction after noncardiac surgeryJ. Anesthesiology,2004,101(4):855-861.11 Mcdonagh D L, Mathew J P, White W D,et al.Cognitive function after major noncardiac surgery, apolipoprotein E4 genotype, and biomarkers of brain injuryJ. Anesthesiology,2010,112(4):852-859.12 Linstedt U, Meyer O, Kropp P, et al. Serum concentration of S-100 protein in assessment of cognitive dysfunction after general anesthesia in different types of surgeryJ. Acta Anaesthesiol Scand,2002,46(4):384-389.13 Twomey C, Corrigan M, Burlacu C, et al. Nitric oxide index is not a predictor of cognitive dysfunction following laparotomyJ.J Clin Anesth,2010,22(1):22-28.14 李晖，王沛. 术后认知功能障碍诊断手段的研究进展J. 医学综述,2012,18(24):4184-4186.15 Rasmussen L S,Steentoft A,Rasmussen H,et al.Benzodiazepines and postoperative cognitive dysfunction in the elderly. ISPOCD Group. International Study of Postoperative Cognitive DysfunctionJ.Br J Anaesth,1999,83(4):585-589.16 韩芳芳. 少年儿童非心脏手术术后早期认知功能障碍发生率及危险因素分析D. 兰州大学,2013.17 Evered L,Scott D A,Silbert B,et al.Postoperative cognitive dysfunction is independent of type of surgery and anestheticJ.Anesth Analg,2011,112(5):1179-1185.18 李清，于泳浩，王国林.心脏手术术后认知功能障碍影响因素的研究进展J. 医学综述,2010,16(01):79-82.19 王子乐. 不同麻醉方法对胸外科手术患者术后认知能力的影响J. 当代医学,2013,19(05):111-112.20 颜学滔，程晓莉，张伟杰，等.不同麻醉方式对术后认知功能障碍及血-淀粉样蛋白和神经元微管相关蛋白水平的影响J. 武汉大学学报(医学版),2013,34(05):773-776.21 孙海军，梁淑娟.受教育程度对老年患者术后认知功能的影响J. 重庆医学,2010,39(23):3248-3249.22 Li M, Bertout J A,Ratcliffe S J,et al.Acute anemia elicits cognitive dysfunction and evidence of cerebral cellular hypoxia in older rats with systemic hypertensionJ. Anesthesiology,2010,113(4):845-858.23 Williams-Russo P, Sharrock N E,Mattis S,et al. Randomized trial of hypotensive epidural anesthesia in older adultsJ. Anesthesiology,1999,91(4):926-935.24 Silbert B S, Scott D A, Evered L A, et al. A comparison of the effect of high- and low-dose fentanyl on the incidence of postoperative cognitive dysfunction after coronary artery bypass surgery in the elderlyJ. Anesthesiology,2006,104(6):1137-1145.25 Steinmetz J, Jespersgaard C, Dalhoff K,et al.Cytochrome P450 polymorphism and postoperative cognitive dysfunctionJ. Minerva Anestesiol,2012,78(3):303-309.26 Caza N, Taha R, Qi Y, et al.The effects of surgery and anesthesia on memory and cognitionJ. Prog Brain Res,2008,169:409-422.27 Wan Y,Xu J,Ma D,et al.Postoperative impairment of cognitive function in rats: a possible role for cytokine-mediated inflammation in the hippocampusJ. Anesthesiology,2007,106(3):436-443.28 Lin D, Zuo Z. Isoflurane induces hippocampal cell injury and cognitive impairments in adult ratsJ. Neuropharmacology,2011,61(8):1354-1359.29 Payen J F.Etomidate for critically ill patients: let us clarify the debateJ.Eur J Anaesthesiol,2012,29(11):504-505.30 Nakajima A, Tsuji M, Inagaki M, et al. Neuroprotective effects of propofol on ER stress-mediated apoptosis in neuroblastoma SH-SY5Y cellsJ. Eur J Pharmacol,2014,725:47-54.31 朱丹. 铁代谢在术后认知功能障碍发病机制中作用的研究进展J. 解放军医学院学报,2014,35(02):193-196.32 Yin Y Q, Luo A L, Guo X Y, et al. Postoperative neuropsychological change and its underlying mechanism in patients undergoing coronary artery bypass graftingJ. Chin Med J (Engl),2007,120(22):1951-1957.33 Fong H K, Sands L P, Le