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病例报告表的设计 中山大学肿瘤防治中心CTC2009 6 11郭颖 1 什么是病例报告表 病例报告表 CaseReportForm CRF 指按试验方案所规定设计的一种文件 用以记录每一名受试者在试验过程中的数据 中国2003 药物临床试验质量管理规范 GCP一种印刷的 可视的或者是电子版的文件 用于记录并向申办者报告每个受试者的所有试验方案要求的信息 人用药品注册技术国际协调组织 ICH 的GCP 2 病例报告表 CRF 的功能 是临床试验中获取研究资料的重要手段 是收集数据的工具 是收集 记录和保存临床试验资料的载体记录了试验方案中对受试者要求的所有信息 是研究方案 protocol 的准确体现方便记录和计算机整理 分析 是该研究统计 总结 报批的重要依据 是今后申办者和临床研究人员惟一能够有权保留的试验数据资料 3 CRF设计的重要性 临床研究的过程就是临床研究人员完成CRF的过程 如果所有的数据填写经核查合格 进入统计阶段 这试验就基本结束了 至于这一新药是否有效或这新的治疗方法是否有效 完全由试验数据来决定 但如果CRF设计不合理 填写混乱 各种数据无法统计 即使是个好药或一个十分漂亮的试验方案 也不能得出科学 可靠的结论来 这样不仅使一个好药失去了上市的机会 还浪费了很多资源和人力物力 正确设计CRF是保证收集的资料是否完整准确和临床试验质量的重要内容之一 4 各个国家包括国际组织对CRF在设计形式上没有一致的要求 但总的原则是一致的 即要符合临床研究的各种需要 5 CRF的设计原则 一 完全遵循临床试验方案在临床研究中尽管方案设计得很完善 但若CRF设计不严谨 也将影响统计数据的完整与可靠 进而影响研究结论的可靠性和准确性 如主要数据遗漏 将造成难以弥补的损失临床试验方案中涉及的问题必须在CRF中体现 方案中不关注的信息一定不要出现在CRF中可能非预期的或少见的不良反应 可以记录在 其他 部分 如果方案做出修改 且其修改的内容影响到资料的记录 CRF也要做相应的修改 6 CRF的设计原则 二 全面完整 简明扼要GCP规定 在统计分析中发现有遗漏 未用或多余的数据要加以说明 所以CRF中不应收集和该项研究无关的数据 否则应注明理由只包括与研究目的有关的信息 避免收集不必要的信息 减少重复和交互检查某些临床试验 区分不必要的指标和必要指标需要根据方案的要求 疾病的特点 药物的特性和临床上的实际情况认真考虑 既不漏项也避免设置过多的重复 造成填表工作繁琐和增加出错的机会 监查员的多次检查 数据管理员的核查等一系列人员均增加了很多工作量 7 CRF内容中各项目 各指标的选取和设计需要精雕细琢 考虑全面总之 需要的数据一个也不能少 不需要的数据一个也不要多 8 CRF的设计原则 三 易于理解 方便填写CRF中的问题要简单明了 意义明确 无歧义 容易理解 易于回答 格式和顺序编排要合理 符合医疗业务习惯和临床试验流程 便于研究人员填写便于统一性 容易量化必要时提供一份填写CRF的指南供使用者参考 9 CRF的设计原则 四 便于数据录入和统计分析要尽量避免意义不明确的问题 要尽量采用客观化 量化的问题 有些可在旁边设计有助于记忆的提示内容或注释 如 咳嗽 无 这时各个等级的含义为 间断咳嗽 不影响正常生活和工作 介于轻度及重度咳嗽之间 昼夜咳嗽频繁或阵咳 影响工作和睡眠尽量少设计开放性问题 减少文字书写条目的设计形式有2种 封闭式和开放式的 前者只需研究人员进行选择 而后者则要求研究人员用文字填写具体内容 前者的好处是可以减少临床研究人员填表的复杂程度 减少出错的机会 提高工作效率对于选择项均用 表示 每个空格必须填写完整 不能缺项 10 指标的分类 一般分为四类 数值变量 分类变量 日期 时间变量和文本变量数值变量一般用于记录其值可以连续变化的数据 如身高 体重和一些实验室检查指标 尽量确定该变量所占位数 并在CRF上将位数明确标出如体重 Kg 身高 cm如不同研究中心检测值单位不同时 可采用 11 指标的分类 分类变量 两值指标 性别男 女 既往手术是 否 多值指标 将所有问题的备选答案提供给研究者 各选项间互相排斥不重叠 增加 不清楚 未测量 和 其他 等选项 如 某项检查正常 不正常 未检 如 疼痛无 轻 中 重 不要设计成 疼痛有 无 轻 中 重 对于复合问题的设计 应设计成多个变量 如 你是否吸烟喝酒 是 否 应设计成 您是否吸烟 是 否 问题应使用肯定句 多重否定容易使回答错误 如 受试者是否没有按方案完成治疗 等容易答错 尽量减少关联性问题 如必需 应适当归类集中 12 指标的分类 日期变量格式 如记录出生日期 访视日期 发病时间等 年 月 日文本变量 用下划线表示文本变量在CRF中属于开放型问题 统计中对于文字处理是比较困难的 文字对于录入工作也会带来很多麻烦建议在CRF设计时尽可能减少开放型问题的设计 减少文字描述 指标量化 将文字变量的回答分类 转变成分类变量 尽量用数字说明问题 13 什么人设计和质控 主要涉及三方 研究医生 研究护士 监查员 数据管理员 统计师研究者 根据受试者的原始观察记录 将数据正确 完整 清晰 及时地载入病例报告表 监查员 搜集 核对 传递CRF 研究者和数据管理员信息交流的桥梁数据管理员 根据CRF建立数据库 将CRF上的数据输入并整理 以供分析 14 CRF设计不是一项孤立的工作 与前后的方案设计和数据库设计密切相关 在CRF设计的同时 必须有数据管理 生物统计学者的参与和配合 充分考虑CRF的数据录入 统计分析的需要 15 一般是无碳复写纸 一式三联 申办者 研究中心 组长单位各保留一联每一页的识别标识 页码编号每一页均要有授权许可的填表人签名和填写日期可选择一个设计较好的CRF作为标准模式 以它为参照并按实际需要和特殊性调整 修改 16 CRF的几大部分内容 首页筛选期 基线情况用药观察部分疗效的测量及评价部分合并用药表不良事件SAE完成 及提前终止试验表签字确认页 17 首页 显示临床试验名称 受试者 研究者等的基本信息 便于快速查找 内容包括研究题目 试验名称 申办单位 受试者姓名缩写 受试者编号 研究单位 研究者 研究起止日期 页眉页脚包括 临床试验批准文号 限于新药研究 临床试验单位编号 受试者编号 打印日期号 版本号等 18 正文 CRF每页中页眉包括 临床试验批件号 限于新药研究 临床试验单位编号 受试者编号 受试者姓名缩写页脚包括 研究者签名 填写日期 页码 版本号等 19 填表说明 目的 详细说明CRF填写的总体原则和要求 指导研究者正确填写CRF 并进行必要的培训 内容包括 填写时用的 笔 用明确的医学术语填写 勿用缩写或简称 填错时的修改原则 受试者拼音缩写 日期格式 时间格式 允许使用的缩略语表等相关规定 强调填写表格不留空白项的重要性 若数据缺失或未知 则填入 缺失 未知或不知道 举例 20 填写和修改的要求 填写清晰 认真 尽量不留空如未知填入 UK 未做填入 ND 不适用填入 NA CRF内容不应涂改 如需更正 应用正确的修改方法 原数据用横线划去 保留原数据记录清晰可见 在旁边填上更正的数据并签名及日期 只有研究者及其授权的人员可以修改CRF 21 受试者姓名的填写 病例报告表中受试者姓名的写法不得出现病人的姓名全名 用拼音字母缩写姓名拼音缩写四格必须填满 两字姓名填写两字拼音前两个字母 三字姓名填写三字首字母及第三字第二字母 四字姓名填写每一个字的首字母 举例 张红ZHHO张红旗ZHQI欧阳校风OYXF 22 临床试验流程 在临床试验中 每一个关键时间点上研究者所应该进行的工作 以确保研究进程正确 防止遗漏 以列表方式列出临床试验的研究流程及试验项目 如 治疗前的信息 治疗过程中观察的项目 治疗结束后随访观察的项目 流程图举例 23 24 筛选期 基线情况 入选标准 排除标准人口学特征 姓名拼音缩写 性别 年龄 民族等 疾病一般情况 住院号 诊断 分期等 既往病史 既往治疗 用药名称 时间 剂量等 体格检查和生命体征实验室检查影像学评价 病灶大小 疗效评价入组情况 25 给药期 根据试验流程图 确定每个周期应该任何给药 做什么检查 各项问题应与方案中规定的检查次序保持一致不同随访阶段所做的检查 应列在不同随访日期页上 Visitbyvisit生命体征 系统体格检查 血尿常规 生化肝功电解质 心电图 免疫指标 标记物 影像学检查 B超 CT MR 26 随访日期规定 一般对于一周随访的日期安排允许7 2天即5 9天都是有效随访日期 二周随访时间允许14 3天 一月随访时间允许30 5天 这种随访时间上允许变动范围称为时间窗 27 相同检测方法的数据不应重复收集 以免给试验机构造成不必要的工作量和易错 而且需要检查两个数据点的一致性 最好收集原始数据 避免收集原始数据的同时又收集基于原始数据的计算结果 例如 应避免既收集每隔2min测量的5次血压 又收集这5次血压的均值 28 相关的结局指标 疗效评价 根据疗效评价标准确定如肿瘤专业的Recist标准近期疗效病灶部位确认疗效 如完全缓解CR 部分缓解PR 稳定SD 进展PD远期疗效3年生存率 无复发生存率 无病生存率 29 合并用药 用于判断有无违反合并用药的规定包括药物名称 通用名 使用时间 剂量 举例采用规范的术语标准UMLS UnifiedMedical LanguageSystem SNOMED HL 7和ICD 10的编码系统 30 不良事件 需首先填写不良反应 有 无 内容包括临床症状 体征 实验室检测指标尽量采用行业规范的不良事件评价标准如美国NCICTC3 0ICH和WHO倡导的主要用于药品不良反应报告的临床医学研究数据编码系统 MedicalDictionaryforRegulatoryActivities MedDRA 名称 起止时间 严重程度分级 和试验研究用药品有无的关系 分为有关 可能有关 可能无关 无关 不能判断 处理措施转归等 31 严重不良事件 严重不良事件Seriousadverseevent SAE如有SAE 应填写专门的严重不良事件报告表 向管理部门 申办者 研究负责单位伦理委员会报告并签名 注明日期举例 32 完成 及提前终止试验表 试验完成情况小结 受试者研究中途退出的原因如因不良事件而终止 因并发其他疾病而终止 违反研究方案终止 失访 和依从性差 受试者主动退出等 退出日期非选项之外的可在 其他 部分用文字描述清楚 33 审核记录或声明 试验结束CRF完成后的审核及签名填