中国化学仿制药企业通过WHO预认证的可行性研究-以注射用头孢曲松为例毕业论文.doc

摘 要研究背景：WHO预认证项目（简称WHO PQ）是WHO对药品生产商和药品质量推行的合规性认证，其主要目的是为发展中国家患者提供安全、有效和质量可控的基本药品，特别是针对世界范围重点疾病如艾滋、结核和疟疾等领域治疗药物的资格预审，也是唯一的全球性药品质量保证规划。通过WHO PQ的药物清单现已成为国际机构的药品采购指南，同时也为越来越多的国家采用。我国为制药大国，制药企业要想参与联合国等国际采购，WHO预认证是第一道门槛。它是一个不需用新药进入国际市场的渠道。中国很多仿制药生产企业可以通过WHO PQ进入国际舞台，实现国际化。研究目的：本文希望通过研究，以注射用头孢曲松为例，帮助中国化学仿制药生产企业更好地理解WHO PQ要求，以便顺利通过WHO PQ，从而加入国际采购行列。研究方法：以注射用头孢曲松为例调查市场前景，搜集分析WHO PQ相关的法规政策，对比中国化学仿制药注册、认证要求与WHO PQ要求，分别从市场前景、法规政策、技术要求三方面深入分析通过WHO PQ的可行性，并归纳总结WHO PQ独特要求，方便制药企业了解以便更好的满足WHO PQ要求。研究结果：注射用头孢曲松处于UNICEF第40位优先采购清单，且目前只有4家通过WHO PQ，非洲等地区也逐步上量，其市场前景良好。中国医药“十二五”支持企业加快WHO预认证等国际认证，WHO也鼓励企业开展WHO PQ，可提供一系列的培训和指导。中国化学仿制药注册要求和新版GMP认证标准，均与WHO PQ文件准备和现场审计内容基本一致，在此基础上企业通过WHO PQ在技术方面是可行的。且WHO与PIC/S、ICH等国际组织合作紧密，WHO预认证要求符合国际标准，对企业提升国际质量管理水平很有裨益。研究结论：中国化学仿制药生产企业在国内注册和审计基础上，同时关注WHO PQ的产品文件和现场审计要求，既响应了国家行业发展政策，也有巨大的市场潜力，通过WHO PQ切实可行。关键词：WHO PQ；注射用头孢曲松；可行性；国际采购The Feasibility Study of WHOrequalification for Chinese Chemical Generic Drug Manufacturers- Case study: Ceftriaxone for InjectionBackground: WHO PQ is WHOs pre-qualification programme for medicines and medicine manufacturers, which is the only global pharmaceutical qualification program. It aims to provide safe, effective and quality essential medicines to the patients in developing countries, especially the medicines needed for the serious worldwide diseases like AIDS, tuberculosis and malaria. Now WHO PQ list has become the procurement guideline for international agencies, and also more and more countries refer to it for their procurement needs. China is a big pharmaceutical manufacturing nation, successful WHO PQ is the pre-requisite for Chinese pharmaceutical enterprises to participate in the UN and other international procurement for medicines. Because it doesnt require a brand new drug to participate in the programme, many chemical generic drug manufacturers can enter the international market through WHO PQ.Purpose: Take Ceftriaxone for Injection as an example to help Chinese chemical generic drug manufacturers better understand WHO PQ requirements better, and be approved by WHO PQ, finally participate in international procurement. Methods: Take Ceftriaxone for Injection as an example to investigate its potential market, collected and analyzed WHO PQ related policy and regulations, compared the Chinese chemical generic registration & GMP standards with the WHO PQ requirements, and summarized special requirements of WHO PQ. Studies in the above three aspects provided better understanding of WHO PQ feasibility and requirements, and could help Chinese enterprises to get a successful WHO PQ.Results: The study showed Ceftriaxone for Injection ranks in top 40 in UNICEF procurement priority list, and currently there are only 4 products in WHO PQ list; moreover, its market volume in Africa and other regions gradually increases. Chinese pharmaceutical Twelfth Five-Year Plan supports to speed up the pace of international certification, like WHO PQ. WHO also encourages enterprises to start WHO PQ by providing series of training and guidance to the manufacturers. Chinese generic drug registration requirements for chemical medicines and new Chinese GMP standards are basically the same as that for WHO PQ dossier and on-site audit, so the technical feasibility is proved. Therefore, Chinese enterprises should pay attention to WHO PQ requirements on submission documents and on-site audit in order to be approved. WHO keeps close cooperation with PIC/S and ICH which push international standards in the world, WHO PQ requirements comply with international standards, so the enterprises will improve international quality management level through WHO PQ. Conclusion: Based on domestic registration and on-site inspection, Chinese chemical generic drug manufacturers to be approved by WHO PQ is feasible, which is in-line with Chinese pharmaceutical industries overall growth strategy, and also will provide market advantage globally.Key words: WHO PQ, Ceftriaxone for Injection, Feasibility, International Procurement 目录第1章 绪 论11.1 研究背景11.1.1 WHO预认证简介11.1.2 WHO预认证发展概况21.1.3 中国化学仿制药行业现状41.2 研究目的与意义5第2章 研究设计62.1 数据来源62.2 研究方法6第3章 法规政策可行性研究63.1 中国法规政策研究63.2 WHO PQ政策分析73.2.1 WHO为企业提供免费培训和指导73.2.2 WHO PQ与其他国家药监局关于简化注册的政策73.3 法规政策综合分析10第4章 市场调查与竞争能力研究104.1注射用头孢曲松简介104.2竞争情况分析114.3 联合国儿童基金会需求分析114.4 其他国家地区需求分析12第5章WHO PQ技术可行性研究135.1 WHO PQ法规要求135.1.1 WHO PQ机制概述135.1.2 认证法规概述155.1.3 WHO PQ要求165.2 中国化学制剂注册法规要求165.2.1 中国化学制剂注册法规概述165.2.2 中国化学制剂注册文件175.3 WHO PQ认证要求与中国化学制剂注册法规要求对比分析185.3.1 需提交的文件资料185.3.2 中国GMP认证申报资料与WHO PQ的SMF对比205.3.3 产品文件内容对比245.3.4 原料药文件信息的准备和提交275.3.5 产品注册标准295.3.6 现场检查305.4 WHO与PIC/S、ICH合作关系315.4.1 WHO与PIC/S合作关系315.4.2 WHO与ICH合作关系325.5 WHO药品预认证缺陷项分析325.5.1 产品文件缺陷项趋势分析325.5.2 现场审计缺陷项趋势分析345.6 技术可行性研究小结35第6章 结论及下步研究方向356.1下步研究方向356.2结论35V第1章 绪 论1.1 研究背景1.1.1 WHO预认证简介国际公共卫生形势日趋严峻， 世界卫生组织一直从事全球传染性疾病预防和 治疗工作，其中发现药品采购是一大难题，因此2001年创立了WHO预认证项目（以下简称WHO PQ）。WHO PQ是由世界卫生组织代表联合国组织并领导的针对药品和药品生产商合规性的认证服务，由WHO基本药物及药政部的分支机构-药品质量安全评价部（quality assurance and safety of medicines, QSM）负责组织实施。为了促进该项目的执行，WHO提供 技术和学术支持以保证药品质量，并与各国药品监管机构的文件审核员和现场检查员以及一些国家的质量控制实验室（加拿大、澳大利亚、欧盟成员国等）紧密合作。其他一些国家的质量控制专家也是团队的一部分，如来自巴西、南非、坦桑尼亚、乌干达等国的专家。WHO PQ的执行策略是使用统一的标准衡量药品的质量、安全性和有效性，基于药品生产商递交的资料信息及对生产场地和临床试验场 地的现场检查来综合评估 其质量、安全性和有效性；同时，它通过加强成员国国家药品监管机构、质量控制实验室和药品生产商人员的能力建设来保证药品的良好质量12。WHO PQ服务内容包括拟定一份通过WHO预认证的、且其生产场地和临床试验场地符合WHO标准的产品清单（见/prequal/）；跟踪产品和生产场地的符合性；保证周期性进行再审计和更新WHO PQ清单，并保证变更准确可控；帮助各国药品监管机构为治疗HIV/AIDS、疟疾及结核等疾病的药品建立相关评估、检查与控制的能力13。 列于通过WHO PQ产品清单中的药品是用于世界范围内亟待治疗的疾病。通过WHO PQ也统一了国际采购组织的药品质量要求，以加强WHO、UNICEF、UNFPA等其它联合国组织机构和各国药监局之间的合作。为了实现这一目标，联合国组织和世界银行等提供资金支持。值得注意的是，WHO PQ初始目的是指导联合国机构的采购项目，如为儿童基金会提供优质药品的供应商以供选择。随着其影响力的日益扩大，WHO PQ药品清单已被成为大宗药品采购的重要参考指南，被包括多个国际采购机构和其他组织所采用。在资料有限的国家，每年上百万的病人接收到由或通过联合国儿童基金会、联合国人口基金会、国际药品采购规划(UNITAID)和全球基金的全球采购机构购买的生命急需用药。WHO PQ项目只针对于WHO公布的EOI中包括的品种。所谓EOI是指WHO网站公布的邀请企业参与该认证的邀请书，包括针对某种疾病的可申报WHO预认证 的具体药品清单，并说明生产商应如何申请，例如目前为第十版治疗HIV/AIDS药物的EOI邀请书，第十版治疗疟疾的EOI邀请书，第十一版治疗结核病的EOI邀请书等。EOI邀请书中列出的具体品种不是 由WHO药品预认证项目决定的，而是由WHO相应的疾病管理司 根据有效治疗该疾病的实际经验选取，再由相关的疾病专家委员会 讨论之后确定的。EOI邀请书中的品种都来自WHO 基本药物目录14-15或WHO疾病治疗指南的推荐清单。任何希望其药品通过WHO预认证的制药企业应提交书面材料回应EOI，同时要提供足够的产品信息以便WHO PQ审评小组对所申报药品的质量、安全性和有效性资料进行评估，其中包括生产过程中用到的所有原料的信息、成品制剂的数据，例如CMC信息，体内生物等效性试验 结果(使用健康受试者的临床试验)，工厂主文件（SITE MASTER FILE）等，以及供检测用的样品。如果文件审评结果令人满意，样品将寄给法国、南非或者瑞士与WHO签约的 专业药品质量控制实验室进行质量检测。若产品达到既定的质量要求，且生产场地符合WHO GMP要求，如需要进行生物等效性试验，则签约的CRO需要符合GCP和GLP标准，则生产企业和该生产场地生产的这个药品将会被列入通过WHO PQ的药品清单，此信息可以在WHO官方网站查询。其中WHO PIR(现场审计报告)和WHO PAR(文件审核报告)也会公布在WHO PQ网站上。通过预认证后，生产商应每5年或应WHO的要求递交质量回顾信息，以确保产品继续符合WHO预认证标准和要求。1.1.2 WHO预认证发展概况2001年该项目创立时，WHO PQ重点关注的是艾滋 病毒/艾滋病、结核病和疟疾治疗药物；2006年，药品预认证范围 进一步扩大，加入促进生殖健康的药品；2007年，加入流感用药；2008年，加入了用来治疗儿童急性腹泻的锌片。2011年，加入了治疗热带病的药物。 自2001年以来，截至2012年12月29日已有408个药物通过了WHO预认证，按治疗疾病分类统计情况见表1-1. 表1-1 WHO资格预认证药品种类治疗领域产品数目HIV 艾滋305IN 流感7MA 疟疾29RH 生殖健康11TB 结核55DI 腹泻1热带病0总计408从图1-1可看出，自2009-2012年审批数量基本平稳，保持在35例以上，2012年48例，较前几年有较大的增幅，说明越来越多的企业意识到通过WHO预认证的重要意义，且已行动起来。图1-1 2002-2012年通过WHO PQ药品数目注：数据来源/prequal/，截至2012年12月29日。由图1-2可见，印度在WHO PQ药品清单中的数目遥遥领先，其次为美英等国家。中国通过WHO PQ的只有12个，且9个为抗疟疾药物，3个为非核苷逆转录酶抑制药的抗HIV用药,与同为制药大国的印度相差甚远。图1-2 通过WHO PQ认证的药品国家分布图注：数据来源/prequal/，截至2012年12月29日。1.1.3 中国化学仿制药行业现状中国目前已成为全球第三大医药市场，2010年销售收入约为1400亿美元，其规模为印度的5倍，但排名前10位的大企业规模和印度差不多，行业集中度较低，近60%为化学原料药出口，制剂产品出口大多在中低端市场；从图1-3中可看出，我国仿制药和改剂型药品占90%1。目前，我国有4000多家生产企业，药品批准文号18.7万个，其中12.1万个化学药品批准文号，占药品数量的95%以上，基于整个制药行业发展和市场需求，我国制药企业新药研发的基础和实力还不强，今后10-20年依靠自主创新难于满足临床使用需求，因此仿制药仍是我国医药卫生体系的基本保障2。图1-3 国产化学药品批准上市分类图（2010年）注：数据以申请人提出申请的受理号计，来源于中国食品药品监督管理局。近年来很多企业发现巨大的国外市场因此开始了摸索国际化之路，主要的国际化途径包括美国ANDA申请、欧盟上市申请以及WHO预认证等。但结合生产药品特点和目标市场情况，我国化学仿制药企业可依靠大规模、低成本的原料药产业优势，选择合适的国际化之路，对于逐步提升国际市场竞争力和拓展国际市场是十分必要的。除WHO预认证外，其他市场都需要选择较新产品，才会在市场上有竞争实力，而WHO是公益组织，预认证选择的产品都来自WHO 基本药物目录或WHO疾病治疗指南的推荐清单，如药品和生产商通过WHO预认证后，联合国儿童基金会、UNFPA等其它联合国组织机构以及其他国家采购机构会参照WHO PQ药品清单进行采购，市场宽广。更为重要的是，WHO PQ目前是免费的，因此这非常适合新药研发实力尚不足的仿制药生产商。在准备WHO预认证过程中，中国企业可以接触WHO等国际先进质量管理理念和注册认证法规，为日后进军其他国际市场大有裨益。1.2 研究目的与意义随着世界面临的健康挑战日益增多，没有一个国家能单独解决这些难题。世界卫生组织作为公益组织，其四项主要工作之一便是：努力实现千年发展目标，具体包括支持国家防治HIV、结核病和疟疾规划（即WHO PQ），增进妇女儿童健康与营养，并努力使更多的人们获得基本药物。WHO尤其关注世界范围内重点疾病，药品需求量大。为了支持世界卫生组织实现这一目标，UNICEF、UNFPA等联合国机构以及非政府均加强与WHO的合作，世界银行等也给予了赞助支持，且参考通过WHO PQ的药品清单采购了大量重点疾病治疗用药。因此对于以化学仿制药为主的中国企业，创新能力尚不足，通过WHO PQ参与国际采购是其走向国际化的一条道路，因此有必要研究WHO PQ法规政策和认证要求，帮助企业理解WHO PQ注册和认证要求，提升企业质量管理水平，从而使企业尽快实现国际化。本研究旨在通过以注射用头孢曲松为范例分析通过WHO预认证的前景，以及分析WHO预认证现状、法规政策、技术要求，并将中国化学仿制药注册要求与WHO PQ要求进行对比，以便更好的理解WHO PQ要求，从而使中国制药企业顺利通过WHO PQ，加入国际采购行列。第2章 研究设计2.1 数据来源1) 从世界卫生组织等相关网站上获得WHO及其他相关国家基本药物目录、WHO PQ认证的相关信息、技术要求、认证现状等信息，以及关于注射用头孢曲松的使用情况和相关规定。2) 网上搜集中国化学仿制药注册和认证要求，以及WHO PQ要求及WHO GMP标准等。3) 从UNICEF采购部获得注射用头孢曲松近年需求情况；从2012年中国出口的海关数据分析中国出口注射用头孢曲松的目标国家分析，以及网上搜索该产品在非洲等地区市场信息。2.2 研究方法本文以注射用头孢曲松为例调查市场前景，对WHO PQ相关的法规政策进行研究分析，对比法对比了中国化学仿制药注册、认证要求与WHO PQ要求，分别从市场前景、法规政策、技术要求三方面深入分析中国化学仿制药生产商通过WHO PQ的可行性，并归纳总结WHO PQ独特要求，方便制药企业掌握以便更好的满足WHO PQ要求，从而成功打开国际采购的门槛。第3章 法规政策可行性研究3.1 中国法规政策研究通过研究2012年1月发布的国家医药工业“十二五”发展规划（2011年 - 2015年）总体思路、战略选择和关键举措，不难发现制药企业提升质量及国际化是一个必然趋势。“十二五”主要发展目标为确保基本药物供应，基本药物生产规模不断扩大，质量安全上水平，加快国际认证步伐，鼓励80家以上制剂企业通过欧美日等发达国家或WHO的GMP认证，提升国际竞争力；为此“十二五”主要任务之一为提升药品质量安全水平，严格执行新版GMP认证，建立和落实质量风险管理等质量管理制度，推动企业完善质量管理体系和药品安全溯源体系，显著提升药品质量管理整体水平，鼓励企业开展发达国家或WHO GMP认证，带动药品质量管理与国际接轨3。通过研究2012年1月发布的国家药品安全“十二五”规划（2011年 - 2015年）总体目标，此规划强调了仿制药质量提升的重要性和必要性，药品标准和质量要与国际接轨，也迫使中国仿制药生产商要认真提升药品质量，因此开展WHO预认证等国际认证，可促进其接触国际管理理念，有助于企业提升管理水平，改善产品质量。药品是特殊商品，经验教训证明，只有扎扎实实地提升药品质量，是在制药行业立于不败之地的根基，因此中国制药企业按照国家 “十二五”的指导精神，推动开展WHO PQ项目，积极完善质量管理水平，提升药品质量，加快与国际标准接轨，是国家政策之导向，也是提高自身实力的必经之路。3.2 WHO PQ政策分析3.2.1 WHO为企业提供免费培训和指导因其WHO PQ的目标性，WHO PQ可为生产企业和QC实验室提供针对性的技术支持，帮助企业掌握其要求，通常会由参与WHO PQ文件审核或现场审计且可开展国家级别审计和培训的专家进行指导。这些指导是为了解决特定的技术问题，包括GMP、GCP或GLP符合性，及注册指南等方面内容。2006年 - 2009年，由WHO PQ项目支持或组织的培训情况，由最初的4次增加到2008年15次，2009年17次。2010年WHO PQ项目组继续针对生产商的要求，开展培训和技术指导，在4个国家（阿根廷、中国、印度和印度尼西亚）共组织22次技术支持。WHO PQ项目组织或与其他组织合作支持了23次培训课程，为生产企业和国家药监局及QC实验室开展了常规或特定技术问题，以及PQ项目要求和服务项目的介绍或更新等培训16。这些专业、有针对性而且免费的培训和指导，对预期参与WHO PQ项目的生产企业是大有裨益的。生产商可在文件递交前，或在递交文件的任何阶段申请与WHO PQ审核员召开会议，如WHO PQ认为必要的时候，现场审计官员也会参与。会议召开的初始目的是为生产商解决或澄清其他方式不能解决的技术问题，可包括常规PQ程序等相关问题，也包括制药质量或有效性（特别是生物等效性）等特定问题。因而在参与WHO PQ期间，企业可接收到很多免费培训和指导，不仅可掌握WHO PQ的技术要求，还可以提升公司质量管理体系，增强企业国际标准管理意识。3.2.2 WHO PQ与其他国家药监局关于简化注册的政策2012年5月，WHO公布了WHO药品预认证项目和各国药监局关于通过WHO PQ药品资料审核和加快注册的合作程序草案17。2012年9月WHO PQ项目组在哥本哈根召开了第三届生产商大会，公布了关于WHO PQ加快药品注册的程序及WHO PQ项目和各国药监局间的合作程序。这种合作程序的出现是因为之前尽管通过WHO PQ的药品已根据WHO/国际标准进行了审核和审计，但在接收方国家仍需注册。这样减慢了注册进程，影响了病人获得治疗用药的及时性。从此点出发，拉近WHO、各国药监局和生产商的合作可简化药品的注册程序。基于2011年1月WHO PQ审核培训对19个国家的调查，包括埃塞俄比亚、加纳、肯尼亚、古巴、泰国、乌干达、白俄罗斯等，15个国家认为CTD模板的文件是必需的或可接受的，15个国家药监局要求制剂生产商的GMP标准等同于WHO或PIC/S GMP，11个国家药监局对于已通过WHO PQ的药品和其他药品的注册进程是不同的。基于以上调查确定了简化注册程序的原则。此合作程序的原则为：1) 生产商和各国药监局互利双方自愿参加该程序。2) 征求参加预认证生产商的意见，将完整的PQ文件审核、现场审计结果和建议与目标注册国家药监局共享，便于该国家药监局做出决定（注册、变更、取消）。这只适用于列于PQ项目的药品。3) 不干扰各国法规和药政费用，不干扰结论的决定。4) 参与PQ的生产商、目标注册国家药监局和WHO PQ要克服保密性问题进行合作，确保信息流动和药品识别。原则上各国注册文件同WHO PQ项目相同。5) 每个参与的国家药监局承诺在获得完整WHO PQ项目审核和审计结果起90天做注册决定，并有权利做出与WHO PQ项目不同的决定，但需通知WHO PQ项目组其决定，并澄清原因。依据以上原则，确定合作流程主要为三部：达成一致意见 注册阶段 注册后期1) 达成一致意见阶段预期参加合作的国家药监局需同意参与该程序，并指定关键人员。WHO PQ项目在网站上公布自愿参加该合作流程的国家药监局清单，并对其关键人员开通受限制的网站数据。2) 注册阶段生产商递交产品文件给参与该合作程序的国家药监局，并通知该药监局同意遵循该合作程序。生产商通知WHO PQ项目组已递交申请给该国药监局，并表示同意共享信息。参与的国家药监局确认其参与此特定产品的加快注册的合作程序。WHO PQ项目组向参与的国家药监局共享文件审核和现场审计结果。该国药监局审查WHO PQ项目组的审核结果，在90天内做出本国的注册决定，并通知WHO PQ项目组。3) 注册后期有变更发生时，WHO PQ项目组需通知相关国药监局重要变更信息，该国药监局需通知WHO PQ项目组与WHO PQ不一致的变更和决定。有产品收回或取消时，WHO PQ应通知相关国药监局，而该国药监局也应通知WHO PQ该国的取消注册决定。目前10个国家和2个PQ药品拥有者有兴趣参与该合作程序。这是对所有利益相关者共赢的结果。1) 对于目标注册国家药监局，可有以下好处：- 可获得WHO PQ文件审核和现场审计结果来支持该国注册决定。- 有机会向WHO PQ审核员和审计员学习。- 节省内部资源。- 证明药监局工作效率。- 有信心确保该国注册的药品与WHO PQ清单中药品有相同质量。- 简易的注册后维护。2) 对于WHO来说： - 通过WHO PQ项目药品可快速应用到患者身上。- 可从其他国家药监局收到WHO PQ结果的反馈。3) 对于采购方来说：- 可快速开始采购通过WHO PQ药品，从而确保亟需药品广泛的可获得性。- 有信心采购到WHO PQ质量相同的药品。4) 对生产商来说：- WHO PQ和各国目标注册国家使用统一的数据。- 便于与国家药监局在审核和审计上的沟通。- 加快注册进程，而且对注册是否成功有更强的预见性。综合以上信息，该合作程序对于生产列于WHO EOI内药品的企业，简化了多国注册程序，减少了整理资料的时间和资源，方便信息沟通和交流，缩短了注册审评时间，加快了药品进入市场的步伐，对企业国外市场拓展无疑是十分有利的。3.3 法规政策综合分析世界经济全球化不可逆转，各国资源在全球范围内更大程度地自由流动，国际化之路是企业的必然选择，制药企业开展国际认证符合各国药政管理日趋严格的发展规律。鉴于中国制药行业在世界范围内综合竞争力不够，对以化学制剂为主的中国制药企业来说，响应国家医药工业“十二五”发展规划，当前的市场策略应建立在稳定市场、保证降低成本前提下，开发中高端市场。WHO PQ项目涵盖的品种用于世界高负担率的疾病，市场基本稳定，且WHO PQ项目本身可为企业提供培训和技术指导，有利于企业快速提高自身实力，达到国际标准GMP水平。因此选择参与WHO PQ是企业的最优选择之一。除此之外，鉴于WHO在世界范围的影响力，新合作注册政策的出现，可拉近各国国家药监局与WHO PQ项目的合作，加强信息互享，亦可节省大量注册时间，从而实现用一份注册文件在WHO及各相关国家同时注册。因此参与WHO PQ认证顺应中国制药行业的发展趋势，也受WHO的各种政策支持。第4章 市场调查与竞争能力研究 4.1注射用头孢曲松简介只有包括 在WHO公布的兴趣意向书（EOI）中的产品，才可以参与WHO预认证。WHO2010年第10版艾滋病感染和相关疾病治疗EOI邀请书说明了收录在该版的药品均已经WHO抗艾滋病部门确认对艾滋病感染病人治疗是至关重要的，其中注射用头孢曲松列于其抗菌素制剂中，因此本文选择注射用头孢曲松。 它是第三代头孢抗生素的代表药物,可用作多种药物的替代药物。1997年被列入WHO基本药物清单，2005年1g规格列入清单中，为抗艾滋病的条件感染用药，亦列于UNICEF基本药物清单中，被推荐为禁用氯霉素的孕妇和哺乳期妇女以及2月龄至1周岁儿童的一线用药。适应症：用于敏感菌导致的严重感染，包括败血症、肺炎、脑膜炎、骨髓炎、脓毒性关节炎、流感嗜血杆菌感染、手术预防、流行性脑脊髓膜炎、志贺氏细菌性痢疾、侵入性沙门氏菌感染、心内膜炎、淋球菌性结膜炎、淋病和莱姆病等18。 2012年联合国儿童基金会拯救妇女儿童生命亟需的首选药物名单19中，注射用头孢曲松据以下原则被选为肺炎、新生儿败血症的首选药物：(1)全球疾病负担；(2)证据表明防止或治疗性病以及降低遗传性、新生儿和儿童死亡率和发病率的有效性和安全性。4.2竞争情况分析由表4-1中可知只有2家企业共计4个申请通过WHO药品预认证。鉴于药品入选EOI的原则之一为世界负担严重疾病的治疗用药，其质量安全性和有效性基本证实。表4-1 注射用头孢曲松钠通过WHO PQ清单治疗领域INN剂型和规格申请者生产地址通过PQ时间HIVCeftriaxone粉针500mgAlkem Laboratories LtdAmaliya, Daman (UT), India2009-10-29HIVCeftriaxone粉针1gAlkem Laboratories LtdAmaliya, Daman (UT), India2009-10-29HIVCeftriaxone粉针250mgRocheBasel, Switzerland2002-05-29HIVCeftriaxone粉针500mgRocheBasel, Switzerland2002-05-294.3 联合国儿童基金会需求分析截至2012年9月份，联合国儿童基金会关于注射用头孢曲松的采购量请见表4-2，注射用头孢曲松处于其基本药物采购顺序中第40位20。表4-2 联合国儿童基金会关于注射用头孢曲松的采购量年份采购金额 （USD）采购量（盒）平均单价（USD/盒）2009年269,61250,9005.302010年415,38275,8285.482011年158,43531,0005.11截至2012年9月503,73487,4005.76备注：此为1g注射用头孢曲松，包装形式为10支/盒。对四年数据进行作图分析（见图4-1），去除2011年异常数据，联合国儿童基金会对注射用头孢曲松需求量和采购金额逐步上升，单价也处于略增趋势。鉴于WHO PQ收录的品种为全球疾病高负担治疗用药，预测用量将继续保持上升趋势，但同时这些药品大多为基金援助，目标市场为发展中国家，因此预测价格不会上涨太多，建议企业还要优化自身资源，降低产品成本，以保持低成本的竞争优势，保持长期发展的态势。图4-1 注射用头孢曲松联合国儿童基金会09年-12年9月需求趋势图4.4 其他国家地区需求分析通过分析2012年注射用头孢曲松的中国出口海关数据，按销售额进行统计，亚洲和非洲分别位于第一、二位，说明这两个大洲是该产品的主要销售区域。亚洲市场以私人市场为主，而非洲由于国家发展情况，一直以来大多药品依赖进口，预示着非洲医药市场潜力巨大。2012年出口的主要非洲国家包括：尼日利亚、埃塞俄比亚、坦桑尼亚等。探究非本国药品进入非洲的三条主要途径：一是国际组织采购，由联合国基金会、国际红十字会、WHO、UNICEF等国际组织获得某基金支持后免费向非洲地区援助药品，主要是针对艾滋病、疟疾等的治疗用药；二是国际组织将部分全球资金和募捐款拨到各国家机构，由国家公立医院进行采购。现在国际组织均参照WHO 发布的各疾病推荐用药及推荐的供应商采购目录；三是私营市场4。因此加强与国际组织的合作是开发该市场的主要渠道。在WHO官方网站获得印度、肯尼亚、埃塞俄比亚、加纳、尼日利亚、巴基斯坦6个国家的基本药物目录21-26，以及中国2013年最新发布的基本药物目录5，均将注射用头孢曲松列于其中，因此该品种通过以上三种渠道参与国际组织采购、各国政府采购和私营市场业务开发。2012年海关数据显示，注射用曲松在尼日利亚的销售额是非洲国家中最大的，因此本文以该国为例进行其医疗发展概况及市场需求分析预测。尼日利亚人口约1.3亿，但由于其国内基础设施落后及科研水平不高，国内药品生产能力严重不足，因此几乎所有药品需要从国外进口，潜在医药市场巨大。该国处方药容量每年约达12亿美元， 5岁以下的幼儿、孕妇和成人死亡率都高于南部非洲国家的平均值；据世界卫生组织公布的数字，尼日利亚医疗卫生体系综合指数位在世界卫生组织191个成员国中占第187位，艾滋病是几大主要流行疾病之一；该国今后急需的药品包括抗生素，且主要是第三代头孢菌素。国内外贸出口的主要企业也表示，非洲大多国家已开始从青霉素类制剂向头孢制剂转变，综上分析，注射用头孢曲松的潜在市场巨大6。第5章WHO PQ技术可行性研究 5.1 WHO PQ法规要求 5.1.1 WHO PQ机制概述WHO预认证项目开始于2001年，是由WHO代表联合国组织并领导的对药品及药品生产商合规性的认证服务，由WHO基本药物及药政部的分支机构 - 药品质量安全评价部（quality assurance and safety of medicines, QSM）负责组织实施。图5-1 WHO药品预认证组织结构图备注：图5-1来源于2009年12月Dr. AJ van Zyl关于WHO PQ的幻灯片介绍。从图5-1组织结构来看，WHO PQ主要包括产品文件审核和现场审计两大部分。1) 文件审核小组通常有至少4名审核员，包括：- 哥本哈根审核员- 各国药监局专家2) 现场审计小组通常包括：- WHO代表（有资质的GMP审计官） - 高端检查组的审计官 - 生产方国家审计官会被邀请作为观察员 - 潜在目标国家的审计官作为观察员WHO预认证工作流程图请见下图5-2.图5-2 WHO药品预认证工作流程图备注：图5-2来源于2009年12月Dr. AJ van Zyl关于WHO PQ的幻灯片介绍。具体WHO PQ程序主要包括5步27：1) WHO公布EOI邀请和企业回应EOI首先WHO在网站上发布EOI (Express of Interest)，其是WHO网站公布的邀请企业参与该认证的邀请书，包括针对某种疾病的可申报WHO预认证 的具体药品清单，并说明生产商如何申请等。EOI邀请书中列出的品种是由WHO相应的疾病管理司 根据有效治疗该疾病的实际经验选取，再由相关的疾病专家委员会 讨论后确定的，其都来自WHO 基本药物目录或WHO疾病治疗指南的推荐清单。只有列入EOI的产品才能参与WHO PQ程序。任何希望参与的制药企业应提交书面材料回应EOI，表明其对收录于现行EOI内的某药品参与WHO预认证的兴趣。2) 文件准备和递交生产商回复EOI的同时，要准备和递交整套全面的数据，用来支持选定EOI中产品的质量、安全性和有效性，其中包括：l 关于生产中使用的所有成分的纯度数据；l 关于药物成品的数据（如处方、生产过程、稳定性等CMC信息）；l 生物等效性试验结果（在健康志愿者上进行），除非被豁免；l 工厂主文件（SITE MASTER FILE）。3) 初步筛查和正式审核文件首先初步筛查所递交文件的完整性，不完整的文件会被退回，并要求在规定时间内补充完毕。如初筛符合要求，则会书面通知制药企业已接收该文件，并给一个文件参考号(Reference number），且由具备资质和经验的文件审核员继续审核产品数据和信息。对产品信息的评估应按照时间表进行，并出具正式的审核报告，包括建议接受或拒收的结论。生产商应尽快针对缺陷项进行回复，并补充额外数据和信息。4) 现场审计现场审计前，审计官通常审核生产企业或合同研究组织递交的工厂主文件。审计小组需要核实制剂及其活性药物成分生产地点WHO GMP的符合性（与中国新版GMP对比请见第五章5.3.4），及注册资料核实等。如需要额外的信息或整改报告，生产商或合同研究组织应回复提交相应的资料。5) 决定若产品符合规定要求，并且有关生产地点和合同研究组织符合WHO标准，则其将被列入通过WHO预认证的药品清单。该清单在WHO网站公布，包括产品名称、规格及生产地址等信息。通过WHO预认证的时间取决于提交的数据完整性及产品的质量，如果数据不完整，花费的预认证时间会较长。对于已列入WHO PQ药品清单的产品，生产商有责任持续更新产品生产和控制的相关信息，以便确保产品始终符合WHO的标准和要求。同时，WHO PQ还对通过资格预审的产品在规格、生产工艺和质量控制方面的任何改变（称为“变更”）进行评估，及对通过WHO PQ产品样品进行随机质量控制检测。通常GMP复审至少3年一次，WHO PQ项目组要求至少生产商每5年递交更新数据和信息，以便核实符合现行预认证标准和要求。5.1.2 认证法规概述WHO预认证方式包括经FDA审核批准、通过PEPFAR获FDA临时批准、EU58条款被批准、HC（加拿大卫生部）审核批准、WHO PQ评审模式，结合中国目前药企特点，注射用头孢曲松采用WHO PQ仿制药评审模式。自2011年3月1日起，新文件必须包括完整的QIS/QOS模板文件；自2011年9月1日起，新产品文件（PD）必须使用CTD格式进行递交。2009年WHO第953号技术报告附件4中规定了API认证程序，意味着API企业可不依附制剂申请，选择通过API PQ途径开展WHO预认证；制剂企业也可选择通过WHO PQ的API供应商，则在制剂申报中，也可省略原料药的部分信息。具体相关指南文件由WHO公布，包括以下：1) CTD格式产品文件准备2) WHO PQ仿制药产品文件递交指南：质量部分3) 产品文件-质量综述模板（QOS-PD）和质量信息总结（QIS）模板4) WHO工厂主文件起草指南-2011年，TRS961，附录145) 生物等效性试验指南6) 稳定性试验要求5.1.3 WHO PQ要求对于仿制药来说，共包括以下几方面的评估：l 质量性：原料和制剂产品信息（API详细信息、质量标准、稳定性数据、处方、生产工艺、包装过程、贴签等）。l 与对照药的可交换性（有效性和安全性）：生物等效性报告，证明与对照药可替换的临床试验或豁免。l 生产企业和CRO的现场审计。l 通过认证后如仍需日常监测的，需要对实验室分析评估。据WHO PQ推荐HIV/AIDS和相关疾病治疗用药的对照药，注射用头孢曲松应选用Roche的Rocephin28。结合注射用头孢曲松的具体情况，可豁免生物等效性试验及CRO审计，且该药品已上市使用多年，安全性已有资料证明，通过认证后不需日常监测，因此综上分析，该品种的WHO PQ主要为质量性、生产企业现场审计两部分。需递交SMF(SITE MASTER FILE)和PD(PRODUCT DOSSIER)，及供检测的样品。该药品将列于通过WHO PQ清单中，如有变更，应按照WHO指南进行处理。5.2 中国化学制剂注册法规要求5.2.1 中国化学制剂注册法规概述中国以法律的形式规定了药品研制、生产、经营和使用各环节的要求，其详细规定收录在2008版药品