8 利尿药PPT参考课件.ppt

利尿药 高分飞 1 学习目标 在本次课结束时 每位同学能说出各类利尿药的作用位点和作用机制 列举各类利尿药的主要作用 临床应用和不良反应 2 Introduction 利尿药 Diuretics 尿钠排泄药 natriuretic 排水利尿剂 aquaretics 渗透性利尿药 osmoticdiuretics 抗利尿激素拮抗剂 ADHAntagonists 3 肾脏排泄 4 溶质跨膜转运的七种基本机制 5 ATP介导的转运 原发主动转运Na K ATPase sodiumpump Ca2 ATPase calciumpump H ATPase hydrogenpump 同向转运体 symporter cotransporter Na K 2Cl Na Cl 反向转运体 antiporter countertransporter Na H exchangerNa Ca2 exchanger离子通道Na channel 继发主动转运 6 水转运 水通道 水通道蛋白 Aquaporin AQP PeterAgre 1991NobelPrizeinChemistryin2003 7 8 肾小管上皮细胞转运的通用机制 S symporter A antiporter CH ionchannel WP waterpore U uniporter ATPase Na K ATPase sodiumpump XandY transportedsolutes P membranepermeable reabsorbable solutes I membrane impermeable nonreabsorbable solutes PD potentialdifferenceacrossindicatedmembraneorcell 9 有机离子排泄 肾小球滤过 肾小管分泌 阴离子转运系统 利尿剂 抗生素等 阳离子转运系统 阿米洛利 吗啡等 10 尿液形成 肾小球滤过 超滤 原尿 球管平衡 利尿作用弱 近曲小管分泌 将利尿药运送到活性部位的肾小管腔面 肾小管和集合管重吸收 近曲小管 proximalconvolutedtubule 髓袢 loopofhenle 远曲小管 distalconvolutedtubule 集合管 collectingtubule 11 近曲小管 85 NaHCO3 40 NaCl totalling66 Na 葡萄糖 氨基酸和有机溶质通过特殊转运载体重吸收 65 K 通过旁细胞途径重吸收 60 H2O被动重吸收 12 13 HCO3 的重吸收依赖于碳酸酐酶 Cl 的重吸收 两种观点 近曲小管末端 由于HCO3 大部分重吸收 Na H 继续交换促使Cl 碱交换 导致NaCl重吸收 H2O伴随NaHCO3重吸收后 使管腔中Cl 浓度升高 通过旁细胞途径扩散进组织间液 14 髓袢 髓袢降支细段水因渗透压被动重吸收髓袢升支细段水相对不通透 髓袢升支粗段25 Na 重吸收与尿素共同形成髓质高渗区 逆流倍增机制 countercurrent multipliermechanism 对水不通透 稀释段 Na K 2Cl 同向转运体 15 16 远曲小管 10 NaCl重吸收相对对水不通透Na Cl 同向转运体Na Ca2 交换体甲状旁腺激素调节 17 18 集合管 2 5 NaCl重吸收主细胞管腔膜存在离子通道主细胞 Principalcells Na K H2O转运Na 进入 管腔负电位 驱动Cl 通过旁细胞途径重吸收 K 外流闰细胞 Intercalatedcells 质子泵 分泌H 19 20 集合管 醛固酮 Aldosterone 基因转录 管腔膜离子通道 基底膜Na K ATPase Na 重吸收 K 分泌 抗利尿激素 ADH 加压素 受血浆渗透压和血容量调节ADH V2受体 cAMP AQP2囊泡胞吐插入管腔膜 水通道 水重吸收apotentialtargetofdrugs 21 22 23 24 MajorSegmentsoftheNephronandTheirFunctions 1Notatargetofcurrentlyavailabledrugs 2Controlledbyvasopressinactivity 25 利尿药分类 碳酸酐酶抑制药 carbonicanhydraseinhibitors 乙酰唑胺 acetazolamide diamox 渗透性利尿药 osmoticdiuretics 称脱水药 dehydrantagents 甘露醇 mannitol 袢利尿药 loopdiuretics 高效能利尿药 highefficacydiuretics 呋塞米 furosemide 噻嗪类利尿药 thiazidediuretics 中效能利尿药 moderateefficacydiuretics 氢氯噻嗪 hydrochlorothiazide 保钾利尿药 potassium retainingdiuretics 低效能利尿药 lowefficacydiuretics 螺内酯 spironolactone 氨苯蝶啶 triamterene 26 Diureticswerefirstclassifiedaccordingtotheirdose responserelationshipas ceiling quality Highceilingdiuretics theloopdiureticscauseasubstantialdiuresis upto20 ofthefilteredloadofNaClandwater Thisishugewhencomparedtonormalrenalsodiumreabsorptionwhichleavesonly 0 4 offilteredsodiumintheurine increasesaluresisoverabroaddoserange andthereforearethediureticsofchoiceinpatientswithadvancedrenalfailure Lowceilingdiuretics thiazides antikaliuretics etc Thedose responsecurveisflat whichmeansthattheirsalureticeffectislimited 5 thiazidesarebelievedtobeineffectivewhentheglomerularfiltrationrate GFR islessthan30ml min 27 现代利尿药的发展 磺胺代谢性酸中毒 碱性尿 NaHCO3尿 乙酰唑胺 双氯非那胺尿中NaCl多于NaHCO3 双磺酰胺基氯苯胺利尿作用弱 氯噻嗪第一个噻嗪类 袢利尿药 28 碳酸酐酶抑制药 carbonicanhydraseinhibitors 代表药 乙酰唑胺 acetazolamide 从磺胺 sulfanilamide 结构发展而来 磺酰胺基 sulfonamide SO2NH2是活性基团 现很少用于利尿 而是用于其他方面 29 药代动力学 口服吸收好 30min起效 2h达高峰 持续12h 由肾小管分泌排泄 肾功能不良需减量 30 药效学 抑制近曲小管碳酸酐酶 HCO3 重吸收 总肾45 的HCO3 重吸收被抑制 一些HCO3 可在肾脏其他部位通过非碳酸酐酶依赖机制重吸收 NaHCO3 性利尿 NaCl在肾小管其他部位重吸收 集合管分泌K 连续使用几天后 利尿作用会下降高氯性代谢性酸中毒抑制肾脏以外部位碳酸酐酶依赖的HCO3 的转运 和肾脏方向相反 眼睫状体 向房水中分泌HCO3 房水生成 脉络丛 形成脑脊液 31 临床应用 青光眼 glaucoma 局部应用 多佐胺 dorzolamide 布林唑胺 brinzolamide 碱化尿液促进尿酸 胱氨酸和弱酸性物质 阿司匹林等 的排泄 初期有效 长期服用注意补充HCO3 盐 纠正代谢性碱中毒急性高山病 acutemountainsickness 脑水肿 其他癫痫的辅助治疗伴低血钾症的周期性麻痹高磷血症 增加磷酸盐的尿排泄 32 不良反应 高氯性代谢性酸中毒肾结石 高磷酸盐尿和尿钙增多失钾集合管NaHCO3 管腔负电位 K 分泌 补充KCl纠正其他 嗜睡和感觉异常肾衰病人可蓄积造成中枢神经系统毒性过敏 33 禁忌症 肝硬化病人禁用碱化尿液 NH4 分泌 肝性脑病 34 袢利尿药 loopdiuretics 目前最有效的利尿药 呋塞米 furosemide 速尿 and布美他尼 bumetanide 是磺胺衍生物 托拉塞米 torsemide 从4 氨基 3 吡啶 磺酰脲衍生而来 依他尼酸是苯氧基乙酸衍生物 其亚甲基和半胱氨酸的巯基形成加合物 有机汞利尿药由于高毒性而不再使用 35 药代动力学 吸收迅速 托拉塞米 呋塞米起效迅速 通过肾小球滤过和肾小管分泌排泄 与吲哚美辛或丙磺舒等同用产生竞争性抑制分泌 36 药效学 抑制髓襻升支粗段管腔膜Na K 2Cl 同向转运体 NaCl重吸收 大量等渗尿液 K 重吸收 K 再循环导致的管腔正电位 Mg2 和Ca2 排泄 低镁血症Ca2 可在远曲小管主动重吸收 不引起低钙血症 促进肾前列腺素合成 肾血流 小静脉扩张 减轻肺水肿 降低充血性心衰的左室充盈压 NSAIDs能干扰利尿作用 尤其是对肾病综合征和肝硬化患者 37 临床应用 急性肺水肿和脑水肿其他严重水肿急慢性肾衰竭高钙血症袢利尿药 生理盐水i v 高钾血症袢利尿药 NaCl H2O毒物排泄巴比妥类 水杨酸类溴化物 氟化物 和碘化物都在TALH重新吸收 38 39 不良反应 水与电解质紊乱低钾代谢性碱中毒低镁血症低血容量 Na Cl 耳毒性剂量相关的听力受损 通常可逆 肾衰或同用其他耳毒性药物 如氨基糖苷类抗生素 更易发生 毒性大小 依他尼酸 布美他尼高尿酸血症低血容量 细胞外液容积减少 尿酸在近曲小管重吸收增加竞争尿酸分泌其他过敏反应 有交叉过敏 非磺胺衍生物的依他尼酸少见 大剂量引起胃肠道出血血糖 血脂 LDH HDL 偶有WBC Pt 40 噻嗪类 Thiazide 噻嗪类是苯并噻二嗪的简称 连有一个磺胺集团 有些仍保留碳酸酐酶抑制活性 原型是氢氯噻嗪 41 分类 短效 24hbendrofluazide 苄氟噻嗪 methychlothiazide 甲氯噻嗪 cyclopenthiazide 环戊噻嗪 polythiazide 泊利噻嗪 etc 42 43 常用的中效能噻嗪类或非噻嗪类利尿药剂量和药理特性比较 44 药代动力学 脂溶性较高 口服吸收迅速而完全 1h内起效 代谢氯噻嗪脂溶性相对小 需用较大剂量 t1 21 5h 氯噻酮 Chlorthalidone 吸收较慢 作用时间长 t1 244h 吲达帕胺 Indapamide 主要通过胆汁排泄 但仍有足够的活性形式从肾脏清除以发挥利尿作用 肾小管有机酸分泌途径分泌 可与尿酸竞争分泌 45 药效学 与远曲小管上皮细胞管腔面上Na Cl 同向转运体结合而抑制 NaCl重吸收 促进集合管的Na K 交换 低血钾促进Ca2 重吸收细胞内Na 基底膜Na Ca2 交换 罕见高钙血症可治疗高钙引起的肾结石作用也依赖于肾脏前列腺素的产生被NSAIDs抑制 46 临床应用 水肿 轻度至中度 CHF引起的效果好高血压充血性心衰 Congestiveheartfailure CHF 特发性高尿钙引起的肾结石 nephrolithiasis 肾性尿崩症 nephrogenicdiabetesinsipidus 低血容量导致肾小球滤过率 GFR 抑制磷酸二酯酶 cAMP 激活PKA AQP2 47 不良反应 电解质紊乱低钾代谢性碱中毒低镁血症低钠血症高尿酸血症高血糖 糖耐量受损抑制胰岛素分泌 减少组织利用葡萄糖 纠正低血钾可部分逆转 高血脂过敏反应其他 虚弱 疲乏 感觉异常 48 保钾利尿药 Potassium sparingDiuretics 螺内酯 spironolactone 安体舒通 醛固酮的竞争性拮抗药氨苯蝶啶 triamterene 阿米洛利 amiloride 抑制远曲小管末端和集合管的管腔膜的钠通道 49 50 药代动力学 螺内酯是一种合成的甾体化合物 竞争性拮抗醛固酮 它的起效和作用持续时间取决于醛固酮在靶组织中反应的动力学 口服 胃肠道吸收70 首过消除效应 有肝肠循环 代谢产物坎利酮 canrenone 具有活性 氨苯蝶啶口服50 吸收 血浆蛋白结合率为60 肝脏代谢 肾脏排泄 在近曲小管通过有机阳离子转运体分泌 阿米洛利口服50 吸收 不与血浆蛋白结合 原型从尿中排泄 在近曲小管通过有机阳离子转运体分泌 t1 2 氨苯蝶啶 阿米洛利 51 药效学 降低集合管Na 吸收 降低主细胞K 分泌和闰细胞H 分泌醛固酮通过促进Na K ATPase活性和Na K 通道活性 提高Na 的重吸收和K 的分泌 氨苯蝶啶和螺内酯的作用依赖于肾脏前列腺素的产生 52 临床应用 与排钾利尿药合用治疗顽固性水肿螺内酯 醛固酮增多症 充血性心力衰竭 抑制心肌纤维化 53 不良反应 高钾血症高氯代谢性酸中毒性激素样作用 spironolactone 拮抗雄激素受体和孕酮受体男性乳房女性化 阳痿 良性前列腺增生肾结石 氨苯蝶啶溶解度低 54 促进水排泄的药物 渗透性利尿药 osmoticdiuretics 又称脱水药 dehydrantagents 甘露醇 mannitol 山梨醇 sorbitol 高渗葡萄糖 hypertonicglucose ADH拮抗剂非选择性药物 Li 地美环素 demeclocycline 55 渗透性利尿药 OsmoticDiuretics 特点 肾小球自由滤过肾小管重吸收少惰性或无活性肾小管中不降解不被重吸收的溶质形成渗透压 阻止水分重吸收 增加尿量 近曲小管髓袢降支集合管 56 药代动力学 甘露醇不代谢给药30 60min从肾小球滤过 肾小管不吸收 不分泌 口服 导致渗透性腹泻 合用活性炭从胃肠道排出毒物 57 药效学 限制水重吸收 利尿尿流速增加 减少尿液与肾小管上皮细胞接触的时间 使Na 的重吸收减少 但 尿钠排泄 水排泄 高钠血症 hypernatremia 58 59 临床应用 脱水静脉注射不易从毛细血管渗入组织 提高血浆渗透压提高细胞外渗透压 从细胞中抽取水分降低颅内压和眼内压利尿排水 排钠预防肾衰脱水 减轻肾间质水肿渗透性利尿维持足够尿量 稀释肾小管内有害物质改善急性肾衰早期的血流动力学变化 60 不良反应 细胞外液增加加重心衰 引发肺水肿头痛 恶心 呕吐过敏反应脱水 高钾血症和高钠血症低钠血症肾功能降低者 甘露醇保留在静脉产生渗透压 从细胞内从抽取水分 导致低钠血症 61 抗利尿激素拮抗剂 ADHAntagonists Nonselectiveagents Li saltsandTetracyclinederivatives demeclocycline ReducetheformationofcAMPinresponsetoADHandalsotointerferewiththeactionsofcAMPinthecollectingtubulecells ClinicalIndicationsSyndromeofinappropriateADHsecretionOthercausesofelevatedADHToxicityNephrogenicDiabetesInsipidusRenalFailureOther 62 63 DiureticCombinations LoopAgents ThiazidesActingatdifferentnephronsitesmayexhibitsynergy Mobilizelargeamountsoffluid outpatientusecannotberecommended Potassiumwastingisextremelycommon requireparenteralK administration Potassium sparingDiuretica LoopagentsorThiazidesK sparingandK losingcounteract 64 Summary SitesofDiureticAction 65 66 各类利尿药 包括脱水药 的特点比较 67 Changesinurinaryelectrolytepatternsinresponsetodiureticdrugs increase decrease 68 69 70 利尿的中药和食物 Herbalmedicationsarenotinherentlydiuretics Theyaremorec