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有机磷农药中毒 安徽医科大学第一附属医院急诊内科 概述 有机磷农药属有机磷酸酯或硫代磷酸酯类化合物 多呈油性或结晶状 色泽由淡黄色至棕色 稍有挥发性 且有蒜味 1 有机磷农药按其用途分为有机磷杀虫剂 除草剂 杀菌剂 大部分为有机磷杀虫剂 2 按其毒性程度 LD50 分类 剧毒 对硫磷 1605 内吸磷 1059 甲拌磷 氧化乐果 高毒 敌敌畏中毒 乐果 敌百虫 低毒 马拉硫磷 毒物体内过程 胆碱能神经包括 全部的副交感神经节后纤维 极少数的交感神经节后纤维 支配效应器细胞膜受体 如汗腺分泌神经横纹肌血管舒张神经 毒蕈碱胆碱能受体毒蕈碱样症状 全部交感和副交感节前纤维 支配神经节细胞膜上的受体烟碱1胆碱能受体中枢神经系统症状 运动神经 支配骨骼肌纤维细胞膜上的受体烟碱2胆碱能受体烟碱样症状 中毒机理 毒作用机理 毒作用机理 主要毒理作用 抑制神经系统胆碱酯酶活性 使乙酰胆碱堆积 水解正常生理状态下 乙酰胆碱乙酸 胆碱胆碱酯酶有机磷农药 磷酰化胆碱酯酶无法分解乙酰胆碱 导致乙酰胆碱在突触间隙堆积 临床表现 急性胆碱能危象毒蕈碱 M 样症状 腺体分泌增加 平滑肌收缩 心律减慢 括约肌松弛表现 1 多汗 流涎 流泪 流涕 多痰 肺部湿罗音2 胸闷 气短 呼吸困难 瞳孔缩小 恶心呕吐 腹痛腹泻3 视力模糊 尿 便失禁 临床表现 烟碱 N 样症状 交感神经兴奋 肾上腺髓质分泌 表现 为皮肤苍白 心率加快 血压高 骨骼肌神经 肌肉接头阻断 表现为肌颤 肌无力 肌麻痹 呼吸肌麻痹 导致呼吸衰竭 临床表现 中枢神经系统症状 轻者头晕 头痛 情绪不稳 重者抽搐昏迷 严重者呼吸 循环中枢抑制而死亡 急性胆碱能危象的程度分级 轻度中毒 头晕 头痛 恶心 呕吐 出汗 胸闷 视力模糊 无力等 瞳孔可能缩小 全血胆碱酯酶活力下降到正常值的70 50 中度中毒 除上述以外 肌束震颤 瞳孔缩小 轻度的呼吸困难 大汗 流涎 腹痛 腹泻 步态蹒跚 神志清楚或模糊 血压可以升高 全血胆碱酯酶活力下降到正常值的50 30 重度中毒 除上述以外 神志不清 昏迷 瞳孔针尖大小 肺水肿 全身肌束震颤 大小便失禁 呼吸衰竭 全血胆碱酯酶活力下降到正常值的30 以下 其他表现 中间综合征 急性有机磷农药中毒除引起急性胆碱危象和迟发性周围神经病外 还可引起一组以肌无力为突出表现的综合征 因其处于急性中毒症状缓解后和迟发性神经病变发生前 约在急性中毒后24 96小时突然发生死亡 1987年由Senanayake和Karalliedde命名为中间综合征 IMS 发生率7 6 13 8 死亡率 高达60 以上主要表现以肌无力为突出 涉及颈肌 肢体近端肌 颅神经 和 所支配的肌肉 重者累及呼吸肌 表现为 抬头困难 眼睑下垂 睁眼困难 复视 颜面肌咀嚼肌无力 声音嘶哑 吞咽困难 呼吸肌麻痹 进行性缺氧致意识障碍 昏迷以致死亡 迟发性多发性神经病 有机磷迟发性多发性神经病常在急性中毒恢复后2 3w开始发病 可能与抑制神经靶酯酶并使其老化有关 首先累及感觉神经 逐渐发展至运动N 趾端发麻 疼痛脚不能着地 手不能触物 2w后延缓性麻痹足 腕下垂 其他表现 中毒后反跳 某些有机磷农药如 乐果和马拉硫磷口服中毒 经急救后临床症状好转 可在数日至一周后突然急剧恶化 重新出现有机磷急性中毒的症状 甚至发生肺水肿和突然死亡 残留在皮肤 毛发和胃肠道有机磷农药重新吸收或解毒停药过早所致 其他表现 诊断 有机磷农药接触史或口服史 典型的临床表现 毒蕈碱样症状 烟碱样症状 中枢神经系统症状 特殊气味 肌束震颤为特异性 四肢内侧 颈部和胸部较易观察 阳性的实验室检查结果 1 全血胆碱酯酶活性测定 2 毒物检测 3 尿中有机磷代谢产物测定 有机磷中毒抢救流程 观察要点 意识 瞳孔 肌震颤 皮肤 心率 血压 呼吸及气味 催吐洗胃 导泻 乐果 1605禁用高锰酸钾敌百虫禁用碱性液洗胃要及早彻底 静注阿托品 解磷定 解磷注射液 保持呼吸道通畅 阿托品化指标主要指标唾液腺分泌减少皮肤干燥心率增快次要指标瞳孔散大面色潮红躁动尿潴留 吸氧 肺水肿 呼吸衰竭 防治并发症 治疗 一 迅速清除毒物 1 迅速脱离现场 脱去污染的衣物 用肥皂水清洗污染的皮肤 毛发 指甲等 2 洗胃 用清水或2 碳酸氢钠溶液 敌百虫中毒忌用 反复洗胃 洗胃应注意以下要点 a 口服中毒者 不论服药时间长短 必须尽早 彻底 反复洗胃 b 每次洗胃液量 即每次洗胃进液量以300ml为宜 并注意每次出胃液量保持平衡 以防胃扩张 水中毒或把毒物排入肠腔 c 洗胃液量总量常需2 5万ml 直至洗出无色 无气味无食物残渣为止 d 第一次洗胃完毕后 保留胃管2 5天 以后间隔2 8小时再多次 间断洗胃 每次液体量从多到少渐减 间隔时间逐渐延长 e 如口服农药时 伴有进食 食物残渣堵塞胃管不易进行时 可采取外科胃造瘘手术开放洗胃 3 导泻 洗胃完毕后 第一次洗胃 立即给予导泻药 a 硫酸钠20 40克 溶于20ml水 一次口服 观察30分钟后 无导泻作用 则可追加清水500ml口服 b 50 硫酸镁溶液40ml导泻 c 20 甘露醇250ml口服 d 聚乙二醇溶液口服 特效解毒药的应用 应用原则 1 早期 足量 联合 重复用药 2 复活剂为主 阿托品为辅 阿托品的应用原则 早期 足量 反复给药 可根据病情的轻重程度及血胆碱酯酶活力降低程度决定用量 每1O 3O分钟或1 2小时给药一次 直到阿托品化 再逐渐减量或延长给药的间隔时间 维持给药直到症状体征基本消失后24小时再停药观察 阿托品化是抢救成功的关键 应避免阿托品中毒及反跳 用量不足 则体内乙酰胆碱积聚 导致胆碱能危象 引起呼吸衰竭 过量则可使阿托品对延髓的作用由兴奋转为抑制 导致呼吸骤停 使用阿托品过程中应准确及时记录用药时间 剂量 给药途径 效果 特别注意观察神经系统 皮肤 瞳孔大小 体温 心率变化以便正确判断阿托品化和阿托品中毒 阿托品应用方法 阿托品中毒神经系统澹妄 躁动 幻觉 抽搐 昏迷皮肤紫红 干燥瞳孔极度散大体温高热 40 心率心动过速 胆碱酯酶复能剂 早期 一般而言 各种有机磷农药中毒产生的磷酰化胆碱酯酶 老化 时间约在24 36小时 所以复活剂的使用应在48小时内 但同时应根据临床变现和CHE活力测定来决定 足量 是因为口服有机磷农药后血中有机磷浓度很高 迅速将血AchE活性几乎完全抑制 此时需高浓度的复能剂与磷酰化胆碱酯酶作用 突击量PAM CL是目前治疗AOPP切实可行的药物疗法 急救突击方案为 接诊或初治AOPP患者时 使用PAM CL0 5 1 0稀释后静脉注射 注射速度为50 80mg min 半小时后给PAM CL1 0肌注 每隔1小时给药1 0 连续3次 再给1 0肌注 2小时1次 连用3次 然后改为肌注4小时1次 直至24小时 但24小时总量不应超过12克 再后改为1 0肌注 每6 8小时1次 用药2 3天为1疗程 以后视病情而定 一般持续使用应达5 7天 如有呼吸肌麻痹使用呼吸机者 脱机后PAM CL仍需按每8小时1 0肌注 维持2 3天 氯磷定治疗AOPP用量表中毒程度首量 g 半小时后重复量 g 间隔时间重复次数轻度0 5 1 00 5q1h 1 q6h 2d中度1 0 2 01 0q1h 2 q4h 2d重度2 0 3 01 0q1h 3 q4h 3d注 与阿托品伍用 经皮中毒者用低限量 经口服中毒者用高限量 经皮中毒者一般不重复 特殊情况例外 肌注或静注 烟碱样症状消失后 也要持续一段时间 联合复能剂使用后 使中毒酶活化需一定的时间 故临床上只有尽早使用抗胆碱药物起着阻断乙酰胆碱的作用 但同时 阿托品无复能作用 对神经样作用无效 而复能剂对毒蕈碱样症状作用较不明显 也难以对抗呼吸中枢的抑制 故必须 标 本 兼用 联合使用 重复有机磷对AchE的抑制和重新抑制 磷酰化胆碱酯酶的磷基脱落 一直处于一个不断动态变化的状态 且抗胆碱药物和复能剂本身的半衰期短 PAM CL为1 1 5小时 阿托品2 4小时 为保证有效血药浓度 应重复给药 其他治疗 1 血液净化 尤其是血液灌流 注意阿托品等的血药浓度维持 2 输血浆3 防治并发症 脑水肿 感染 水电紊乱等 并发症治疗 反跳常见原因和相应处理原则 A有机磷毒物清除不彻底 这是引起反跳的主要原因 对策 规范洗胃和及时导泻 B抢救越迟 越易反跳 特别是复能剂使用过迟 使中毒酶时间延长而逐渐老化 这时再次接触小剂量毒物 使患者体内乙酰胆碱分泌增多 造成反跳 C抗毒药品应用不恰当 未尽快 足量 联合使用胆碱酯酶复活剂 片面强调单一使用阿托品抗胆碱药来控制 这样 中毒酶不能尽早活化 ACH不能被分解 易造成反跳 D有机磷毒物的种类 如硫代磷酸酯类毒物 对硫磷 马拉硫磷 内吸磷 乐果等 E毒物代谢产物的再吸收 乐果活化后的氧化乐果 马拉硫磷活化后的马拉硫磷 内吸磷氧化后的砜或亚砜衍生物 毒力增加数百倍 肝脏循环后的毒物再吸收 对策 第一次洗胃后保留胃管 12小时 24小时后再反复小量洗胃 F中毒性心肌炎引起严重的心律失常 造成猝死 G毒物溶剂及混杂物中毒 H输液或用药不当 快速大量补液 有活性的CHE被大量稀释 习惯常用高渗葡萄糖 辅酶A ATP等 都直接或间接地为ACH的生成提供原料 镇静剂对中枢神经的较强抑制 胃复安等类似拟胆碱药的使用 吩噻嗪类药物使用 因此类药物有抑制CHE的作用 氨基甙类药物的使用等 I抗毒药物过早过快撤退或减量 4 反跳的先兆及早期诊断 在反跳有效时间内 若患者在阿托品使用或减量过程中 出现以下表现可视为反跳的先兆 A胸痛 胸闷 气短 B血压升高或突然降低 C多汗 流涎及肺部罗音重现或增多 D扩大的瞳孔再度缩小 E昏迷F面色由红变白或转为青紫 G血胆碱酯酶活性降低或正常后再次下降 中间综合征 intermediatesyndromeIMS 诊断和鉴别诊断 诊断 急性有机磷农药中毒时 根据急性期症状消失后7天内出现的以颈 上肢 面肌和呼吸肌麻痹等以肌无力为突出表现的症状和体征 全血胆碱酯酶活性持续性降低及特征性的肌电图改变 可作出诊断 鉴别诊断 与 反跳 鉴别 反跳多有诱因 如毒物清除不彻底 阿托品或复能剂减量过大 过早又重新出现急性中毒症状 加大阿托品剂量无效 多汗 皮肤潮湿 肺部湿罗音出现或增多 无IMS牲性的肌麻痹和肌电图改变 与迟发性周围神经病鉴别 发生于中毒后2 3周 主要累及肢体远端肌肉 不累及颅神经 呼吸肌 肌电图检查为失神经性电位 恢复期约需6 12月 与中枢性呼吸衰竭鉴别 急性有机磷农药中毒发生中枢性呼吸衰竭时 提示中枢神经系统损害严重 可出现昏迷 病理反射等 IMS在急性中毒症状消失后 神志大多清醒的状态下 出现呼吸运动减弱 但节律正常 肢体近端肌肉无力等表现 使用中枢呼吸兴奋剂无效 但人工呼吸抢救后 神志清醒但仍不能恢复自主呼吸 均提示呼吸衰竭是周围性的 不过 有时两种类型呼吸衰竭可同时存在 IMS治疗 1 突击量氯磷定 PAM CL 治疗 2 及早正确使用机械通气 以保障有效的呼吸功能 3 预防继发感染 相应对症处理 恢复期猝死有极少数中毒者 经抢救好转处于恢复期中 多在中毒后3 15天进餐 活动或情绪变化时 未出现胆碱能危象 而突然死亡 并与反跳无一定关系 目前认为是有机磷农药对心脏的第三期毒性所致 主要表现为扭转性室性心动过速 Q T时间延长 甚至室颤 有人把这称之为后天性Q T间期延长综合征 个别病人因中毒性心肌炎 心肌纤维在活动或激动时产生心肌断裂 心源性休克或心脏破裂 心肌传导障碍产生心脏骤停 因此 对中毒病人进行跟踪性心电图检查 心肌酶谱的测定和心脏监测 并给予能量合剂 多种维生素以及肌苷等保护心脏 对出现的心脏异常及时给予相应的处理措施 以防不测 迟发性多发性神经病急性中毒个别患者在重度中毒症状消失后2 3周可发生迟发性神经损害 出现感觉 运动型多发性神经病变表现 主要累及肢体末端 且可发生下肢瘫痪 四肢肌肉萎缩等 目前认为这种病变不是由胆碱酯酶受抑制引起的 可能是由于有机磷杀虫剂抑制神经苯巴酯酶 NTE 并使其老化所致 预防和处理 中毒后抢救的同时 及早使用硫胺 维生素B1 注射剂和维生素B12 使用维生素B1时 维生素B1能抑制PAM CL从肾小管排出 延长其半衰期而增加血药浓度 同时 目前有人研究发现PAM CL可直接销毁有机磷农药 但销毁力不强 从而减少毒物对 NTE 的抑制 其他常见农药中毒 氨基甲酸酯类 常见药物西维因 叶蝉散 呋喃丹等发病机制与胆碱酯酶结合形成氨基甲酰化胆碱酯酶 使其失去水解乙酰胆碱的能力 引起Ach的蓄积 但易水解 AchE活力恢复较快 氨基甲酸酯类 临床表现较有机磷农药症状