老患者最适合的首选他汀PPT课件.ppt

老年患者的血脂干预 和谐达标安全获益 1 超过75岁的世界人口 百万 世界人口的老龄化 300 200 100 0 1950 1960 1970 1980 1990 2000 2010 2020 2030 年 www census gov prod 2001 p95 01 1 pdf 2 不同年龄和性别人群心血管疾病的流行病学调查 美国 1988 1994年 人口百分比 1999HeartAndStrokeStatisticalUpdate AmericanHeartAssociation 0 5 10 15 20 25 34 35 44 45 54 55 64 65 74 74 年龄 岁 冠心病 男性 女性 0 5 10 15 20 25 34 35 44 45 54 55 64 65 74 74 中风 男性 女性 年龄 岁 3 美国 数据来源于1 1 1997到12 31 2000的35个医疗计划中679 299例患者资料英国 数据来源于1 1 1998到12 31 2001的400个医疗机构中787 039例患者资料 高危患者 45 64 65 69 70 74 75 79 80 年龄 岁 100 80 60 40 20 0 高危 有冠心病 中风 TIA 短暂性脑缺血发作 PAD 周围血管疾患 糖尿病或高血压等病史 各年龄阶段的高危患者 4 来源 DecisionSciencesGlobalOutcomesResearch 0 20 40 60 80 100 45 64 65 69 70 74 75 79 80 年龄 高危人群中他汀类药物的应用 美国 数据来源于1 1 1997到12 31 2000的35个医疗计划中679 299例患者资料英国 数据来源于1 1 1998到12 31 2001的400个医疗机构中787 039例患者资料 各年龄阶段高危人群中他汀类药物的应用 高危 有冠心病 中风 TIA 短暂性脑缺血发作 PAD 周围血管疾患 糖尿病或高血压等病史 5 科克 Cork 莱顿 Leiden 格拉斯哥 Glasgow PROSPERStudyGroup Lancet 2002 360 1623 30 PROSPER 普伐他汀在高危老年人群中的前瞻性研究 6 研究目的 观察普伐他汀40mg 天对患心血管疾病或存在心血管疾病高危因素的老年患者降低心脑血管事件方面的获益 PROSPERStudyGroup Lancet 2002 360 1623 30 7 主要研究终点 冠心病死亡 非致死性心梗 致死性和非致死性中风 总胆固醇水平为155 348mg dL 4 9mmol L 50 是心血管疾病高危人群50 患有心血管疾病良好的认知功能 双盲 安慰剂对照 随机化研究 5804例老年男性 48 和女性患者 52 年龄 平均75岁 70 82岁 平均随访时间 3 5年 PROSPERStudyGroup Lancet 2002 360 1623 30 PROSPER 研究设计 8 PROSPERStudyGroup Lancet 2002 360 1623 30 基础水平特点 安慰剂普伐他汀平均年龄 岁 75 375 4男性 女性 48 5248 52心血管疾病史 43 245 2吸烟者 27 626 0HTN史 61 662 2平均SBP DBP mmHg 155 6 83 9154 7 83 6糖尿病史 11 010 5 9 平均基础血脂水平 安慰剂普伐他汀mg dL 范围 mg dL 范围 LDL C147 57 272 147 54 258 Total C221 145 354 221 146 344 HDL C50 21 135 50 19 157 甘油三酯133 38 525 133 38 514 PROSPERStudyGroup Lancet 2002 360 1623 30 10 主要研究终点 冠心病死亡 非致死性心梗 致死性和非致死性中风 事件发生率 年 0 5 10 15 20 安慰剂事件 473 2913 16 2 普伐他汀事件 408 2891 14 1 15 RRR P 0 014 0 1 2 3 NNT 48 参见有关安全性和处方资料 PROSPERStudyGroup Lancet 2002 360 1623 30 11 冠心病死亡或非致死性心梗 年 0 5 10 15 0 1 2 3 安慰剂事件 356 2913 12 2 普伐他汀事件 292 2891 10 1 19 RRRP 0 006 冠心病死亡 年 普伐他汀事件 94 2891 3 3 0 2 4 6 0 1 2 3 安慰剂事件 122 2913 4 2 24 RRRP 0 043 事件发生率 参见有关安全性和处方资料 PROSPERStudyGroup Lancet 2002 360 1623 30 有关冠心病的研究终点 12 致死性或非致死性中风 暂时性缺血发作 TIA 参见有关安全性和处方资料 PROSPERStudyGroup Lancet 2002 360 1623 30 有关脑血管疾病的研究终点 年 5 0 1 2 3 0 1 2 3 4 安慰剂Events 102 2913 3 5 普伐他汀事件 77 2891 2 7 25 RRR P 0 051 年 0 1 2 3 4 5 6 7 0 1 2 3 P 0 81 安慰剂Events 131 2913 4 5 普伐他汀事件 135 2891 4 7 事件发生率 13 SAGESTUDY 比较对老年冠心病患者强化降脂和适度降脂对心肌缺血事件减少的影响 EffectsofIntensiveVersusModerateLipid LoweringTherapyonMyocardialIschemiainOlderPatientswithCoronaryHeartDisease ResultsoftheStudyAssessingGoalsinthetheElderly 14 入选标准 年龄65 85岁有冠心病史LDL C水平 100mg dl 250mg dl48小时动态心电图发生心肌缺血大于一次 首要终点 12月双盲试验期心肌缺血事件的减少 筛选 4 852人 随机入选 893人 阿托伐他汀80mg 天 446人 普伐他汀40mg 天 447人 双盲 12个月随访 SAGE研究设计 15 Circulation 2007 115 700 707 心肌缺血时间两组没有统计学差异 P 0 875 心肌缺血持续时间 16 主要急性心血管事件两组无统计学差异 事件率 阿托伐他汀 普伐他汀 8 1 11 2 两组间无统计学差异 17 阿托伐他汀80mg组肝酶升高明显高于美百乐镇40mg组 18 降脂效果比较 TC LDL C HDL C TG ApoB P 0 001 P 0 009Apo apolipoprotein HDL C high densitylipoproteinchoresterol LDL C low densitylipoproteincholesterol TC totalcholesterol TG triglycerides 39 6 21 3 55 4 32 4 5 0 7 6 26 3 7 0 44 8 24 5 19 SAGE主要研究结果 普伐他汀40mg和阿托伐他汀80mg在降低事件方面没有区别LDL C 总胆固醇 甘油三脂 载脂蛋白B的下降阿托伐他汀80mg高于普伐他汀40mgHDL C的升高普伐他汀40mg明显高于阿托伐他汀80mg阿托伐他汀80mg肝酶升高明显高于美百乐镇40mg 20 实际临床应用中的结果 他汀在老年患者急性心肌梗塞后的二级预防效果 一个分级的疗效评价方法 对1997年 2002年加拿大三个省区 魁北克 蒙特利尔和英属哥伦比亚 处方数据库中5种他汀使用数据进行回顾性队列分析 入组对象 18637例65岁以上 在首次急性心梗后存活出院 并在出院后90天之内开始他汀治疗者 一级复合终点 急性心梗再发和全因死亡 二级终点为全因死亡 统计方法 每种他汀的校正相对危险度均以阿托伐他汀为参照 采用Cox比例风险回归分析法确定 Zhouetal JAMC2005 172 9 1187 1194 21 他汀在老年AMI后的二级预防效果 结果 处方阿托伐他汀6420例 普伐他汀4480例 辛伐他汀5518例 洛伐他汀1736例和氟伐他汀483例 各类他汀心血管事件发生率相似 Zhouetal JAMC2005 172 9 1187 1194 22 降脂治疗的思考 降脂治疗的原则 积极谨慎注重 风险 获益平衡 efficacy risk 获益 费用平衡 benefit cost 23 现有各种他汀标准剂量 所估计的LDL C降低幅度是基于美国FDA批准的各产品的产品说明书 GrundySM etal Circulation 2004 110 227 239 标准剂量 降LDL C达到30 40 左右所需的剂量 24 美百乐镇40mg可以覆盖各危险分层 单位 mg dL 大部分降脂目标用美百乐镇40mg即可达到 25 充分循证医学证据证实美百乐镇可降低各危险分层下胆固醇轻 中度升高患者的心血管事件发生率 80 100 130 160 190 220 LDL Cmg dl 125mg dl 152mg dl 197mg dl 242mg dl PROVE IT LIPIDCARE PROSPERWOSCOPSMEGA 二级预防 一级预防 循证医学证据 26 肝损害 肝酶升高肌损害 包括肌痛 肌炎和横纹肌溶解 横纹肌溶解可能会导致肾衰而死亡肌病和肝酶升高的发生往往与剂量或药物相互作用相关 他汀类的安全性 27 降脂药物治疗需要个体化 治疗期间必须监测安全性 依据患者的心血管病状况和血脂水平选择药物和起始剂量 中国成人血脂异常防治指南制订联合委员会 中华心血管病杂志2007 35 390 413 28 Source AmericanSocietyofHealthSystemsPharmacists PatientConcernsNationalSurveyResearchReport 1999 N 1008 表示关心 初级保健中患者最关心的问题 一个在繁忙的临床工作中经常被忽视的问题 29 常见的问题 医生 我还在吃XXX药 会不会和您今天开给我的药物发生冲突呢 应该没问题吧 估计不会有啥问题 我也吃不准 30 药物相互作用的危害性 31 患者数 药物治疗数 0 100 200 300 400 500 600 700 安慰剂组 n 2913 普伐他汀组 n 2891 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 16 0 PROSPERStudyGroup Lancet 2002 360 1623 30 PROSPER研究中合并药物数 多种药物合用临床常见且不可避免 平均伴随药物治疗数 3 6最大伴随药物治疗数 安慰剂 14普伐他汀 16 32 合并多种心血管用药日渐增多 急性心肌梗塞出院患者中合并使用ACEI 阿司匹林 受体阻滞剂和降脂药情况的10年变迁 Spenceretal AmericanHeartJournal2005 150 4 838 842 70 以上的病人同时合用两种以上的药物 33 0 25 50 75 100 2 4 8 正在应用药物数 发生相互作用比例 18 50 90 Williamsetal IrJMedSci 1999 Weidemanetal HospPharm 1998 33 835 840 药物间相互作用的预测因素年龄在75岁以上患者中 有47 同时应用 5种药物疾病的严重性慢性病 联合用药产生药物间相互作用的机率 34 药物相互作用主要发生在药物代谢的过程中 多数药物需要进行代谢后 生产水溶性物质后 从肾脏排出部分药物被称为 前体药物 需经肝脏代谢后产生活性成份 发挥作用现有60 以上的药物是通过细胞色素P450酶代谢的细胞色素P450酶3A4是主要的同工酶多种药物通过同一酶代谢时 易产生相互作用 35 药物相互作用产生不良反应 药物相互作用是指两种或以上的药物同时或先后使用时 其吸收 分布 排泄或作用受影响 引起血药浓度的改变 出现药物不良反应 36 药物安全性至关重要 在美国每年发生超过200万例严重的药物副反应 ADRs 每年有10万人死于药物副反应ADRs是第4位的死因超过呼吸系统疾病 糖尿病 艾滋病和交通事故在医院中的ADRs 其中3 5 原因为药物相互作用 是可以预防的 LazarouJetal JAMA1998 279 15 1200 1205 GurwitzJHetal AmJMed2000 109 2 87 94 37 因药物相互作用而撤市或限制使用的药物 特非那丁Terfenadine1998米拉地尔Mibefradil1998阿斯咪唑Astemizole 息斯敏 1999格帕沙星Grepafloxacin1999西沙比利Cisapride 普瑞博思 2000曲格列酮Troglitazone2000西立伐他汀Cerivastatin 拜斯亭 2001 38 药物的体内过程 吸收 循环 代谢 组织 结合蛋白 清除 其他 39 药物代谢的目的是将脂溶性药物转化为水溶性 以便通过肾脏排出体外 肝脏是药物代谢的主要器官 亲脂性药物主要在肝脏代谢亲脂性他汀 阿托伐他汀辛伐他汀氟伐他汀洛伐他汀2types phase1 相反应 第一步 氧化还原水解 极性增加phase2 相反应 第二步 结合反应 如葡萄糖醛酸 硫酸化 极性进一步增加 药物的氧化通过cytochromeP450系统完成 药物的代谢 41 P450简介 大多数氧化反应由称为细胞色素P450混合功能氧化酶催化 细胞色素P450 CYP 同功酶可存在全身多种组织 但主要位于肝脏P450命名 按酶蛋白质氨基酸序列同源性进行命名采用CYP词首具有 40 氨基酸序列同源性同功酶归为一族冠以阿拉伯数字 例如CYP3再以 55 氨基酸序列同源性同功酶归为一族以英文字母表示 例如CYP3A再以阿拉伯数字代表各个单体酶 例如CYP3A4P450家族 迄今为止人类中总共有14个家族 22个亚家属 36个酶 CYP1 2 3三属约占CYP总数70 42 CYP450具有共同的结构特征 CYP450超家族从一个共同的祖先基因衍生进化而来家族成员间的蛋白质一级结构有较高的同源性家族各成员间二级螺旋结构和疏水性特征存在高度的保守性进化的过程实际上就是基因变异的过程是基因变异积累的过程 43 CYP450具有共同的结构特征 所有CYP450都含有一个非共价结合的血红蛋白牢固地结合在细胞的内膜上 是一种内膜蛋白均通过NADPH NADH的还原等价物以及氧分子来氧化底物 44 P450的特性 选择性低 可同时催化多种不同的药物多种底物同时作用时 代谢状态会相互影响药物与同功酶结合力在作用部位药物浓度变异性大 常因遗传 年龄 营养状态 机体状态 疾病的影响而产生明显的个体差异酶的活性易受外界因素影响而出现增强或减弱现象 诱导剂 使酶的增强活性抑制剂 使酶的降低活性 45 P450简介 三 约95 治疗药物由CYP1A2 CYP2C8 9 CYP3A4 5等完成具体分布见下图 46 在药物代谢中起重要作用的CYP CYP3A4亚族 参与全部药物的50 以上的代谢CYP2D6约为30 CYP2C9约占10 CYP1A2约占4 CYP2A6和CYP2C19分别占2 47 P450可诱导性与可抑制性 不同P450酶可被作为底物 影响活性因素影响酶活性研究方法一般采用体外法延伸至体内用于调整剂量保证安全 48 细胞色素P450代谢药物 49 他汀引起的副反应的发生与剂量活药物相互作用相关 发生率临床已发生肌溶解产生肌病和急性肾衰竭临床研究 低剂量组肌酶 CK 升高 10 x正常上限发生率为0 03 高剂量组为2 药物相互作用引起他汀血药浓度升高 是发生肌溶解的可能机制之一肝酶升高的发生率往往是与剂量或药物相互作用相关的 50 ATP III明确指出他汀与某些药物合用是相对禁忌症 Cyclosporine macrolideantibiotics variousantifungalagents andcytochromeP 450inhibitors fibratesandniacinshouldbeusedwithappropriatecaution 包括 环胞霉素 大环内酯类抗生素 各种抗真菌药物和细胞色素P450酶抑制剂 贝特和烟酸类必须相当谨慎地合用 NCEPATP III JAMA May16 2001 Vol285 No 19 51 普伐他汀的血药浓度很少受其他药物的影响 普伐他汀 他汀药物与其它药物相互作用后其AUC增加 辛伐他汀 洛伐他汀 0 BMS Sankyodataonfile 血药浓度升高5倍以上 通常被认为是应该受到高度关注的药物相互作用 52 脂溶性他汀与其他药物相互作用引起不良的临床结果 53 CYP抑制剂与酶底物间相互作用机理 辛伐他汀 脂溶 辛伐他汀酸 水溶 抑制剂如伊曲康唑 抑制 CYP 普伐他汀 排泄 代谢延迟 CYP3A4 肾脏 血药浓度增加 54 PerttiJNetal ClinPharmacolTher63 332 1998 CYP3A4抑制剂伊曲康唑对普伐他汀与辛伐他汀血药浓度的不同影响 0 2 4 6 8 12 24 并用伊曲康唑 安慰剂并用 普伐他汀 0 2 4 6 8 12 24 hr 服药后时间 CYP抑制剂与他汀的相互作用 55 同一酶代谢底物之间的相互作用 ACCconferenceexpress2005JAmCollCardiol2005 45 3 SuoolA 382A Abstract1043 127 不同他汀类药物对胺碘酮血药浓度的影响 56 他汀类药物与胺碘酮的相互作用 单独用辛伐他汀80mg时 肌病的发生率 0 1 而与胺碘酮合用时 发生率为6 在与胺碘酮相互作用方面 阿托伐他汀与辛伐他汀是相似的 ACCconferenceexpress2005JAmCollCardiol2005 45 3 SuoolA 382A Abstract1043 127 57 副作用的发生虽然很少 水溶性普伐他汀的发生率更低 如患者需要用胺碘酮和他汀 最好选择不经P450代谢的他汀 普伐他汀 Dr AlawiAlsheikh Ali MDofUnitedStated ACCconferenceexpress2005JAmCollCardiol2005 45 3 SuoolA 382A Abstract1043 127 他汀类药物与胺碘酮的相互作用 58 药物脂溶性及对CYP阻碍的关系 辛伐他汀 西立伐他汀 氟伐他汀 阿伐他汀 普伐他汀 参考 石神未知山添康 Prog Med 18 972 1998 改変 59 辛伐他汀与硝苯地平相互作用 对照组 硝苯地平 辛伐他汀 辛伐他汀 硝苯地平 导致活体动物 兔 心脏输出指数下降 60 辛伐他汀与硝苯地平相互作用 对照组 硝苯地平 辛伐他汀 辛伐他汀 硝苯地平 导致活体动物 兔 心率减缓 61 脂溶性他汀透过心肌细胞膜 引起心肌能量代谢异常 产生负性肌力作用硝苯地平与辛伐他汀合用 通过CYP450酶相互作用 两者的负性肌力作用均进一步加强 引起心率减缓 心搏输出量减少 62 80 100 0 50 100 150 200 250 300 350 Days Survival p 0 036 60 Pravastatin n 42 Simvastatin n 45 KeoghAetal JHeartLungTransplant2000 19 529 37 他汀与环胞霉素相互作用对临床结果的影响 普伐他汀与辛伐他汀在心脏移植患者中的作用 63 p 0 032Fisher sexacttest KeoghAetal JHeartLungTransplant2000 19 529 37 他汀对心脏移植患者的安全性 CK升高 头痛 肌溶解 总计 停药率 0 42 0 3 42 7 0 42 0 7 7 5 45 11 1 0 45 0 1 45 2 2 13 3 11 1 普伐他汀 辛伐他汀 64 氯吡格雷单用 氯吡格雷 普伐他汀 氯吡格雷 阿托伐他汀 血小板凝集比例 Lauetal Circulation2003 107 32 37 药物相互作用引起临床效应改变 普伐他汀与氯吡格雷几乎无相互作用 对氯吡格雷的抗凝作用无明显影响 阿托伐他汀影响氯吡格雷的抗凝作用 65 阿托伐他汀各剂量组均可引起氯吡格雷抗凝作用减弱 阿托伐他汀 Lauetal Circulation2003 107 32 37 药物相互作用引起临床效应改变 血小板凝集比例 66 阿托伐他汀与氯吡格雷相互作用 氯吡格雷与阿托伐他汀的不良相互作用也许被误认为是事件发生率而被掩盖 他汀抗炎和稳定斑块的作用可能平衡了氯吡格雷作用的损失 这类药物相互作用对ACS和支架循环再造术的患者非常重要 因为此时抗血小板聚集是主要治疗措施 而且他们可能服用氯吡格雷长达6 12个月 Lauetal Circulation2003 107 32 37 67 排除标准 除外可能相互作用药物 PROVEIT 阿托伐他汀VS普伐他汀 TNT 阿托伐他汀 IDEAL 阿托伐他汀VS辛伐他汀 排除标准 除外可能相互作用药物 排除标准 除外可能相互作用药物 在临床工作中 如何避免与排除 68 使药物相互作用的发生率及不良后果降到最低限度的几种方式 医生应了解病人全部用药情况 包括处方和非处方用药 尽可能少用几种药物 并且剂量要低 用药时间尽可能短 了解所使用药物的作用 包括治疗作用与不良反应 因为药物相互作用引起的反应也都包括在这些效应之中 监测病人用药后的作用 特别是治疗方案改变后 某些相互作用 例如依赖于酶诱导的代谢效应改变 可以在服药1周或更长时间才出现 69 使药物相互作用的发生率及不良后果降到最低限度的几种方式 应当考虑把药物相互作用看作任何意外麻烦的可能原因 当非预期的临床反应发生时 有可能就应当对此药进行血清浓度测定 还可查阅文献或向熟悉药物相互作用的专家请教 应换用另一种不会和正在服用的药物发生相互作用的药物 70 他汀相关相互作用中涉及药物的比例 研究追踪了2742名长期使用他汀的患者 其中190人发生了198例严重的药物相互作用 发生率为7 与CYP4503A4抑制剂相关的药物相互作用发生率最高 AlexandraE RatzBravo etalDrugSafety2005 28 3 263 275 71 各种他汀与其它药物发生相互作用比例 AlexandraE RatzBravo etalDrugSafety2005 28 3 263 275 相互作用的发生率 72 普伐他汀40mg组与安慰剂组无明显差异 临床研究中普伐他汀40mg的安全性 73 美百乐镇 肌肉系统安全性 74 美国FDA下令修改舒降之的说明书 原引辛伐他汀说明书修改的关键段落 不建议辛伐他汀与以下药物或食物同时服用 包括伊曲康唑 酮康唑 红霉素 克拉霉素 HIV蛋白酶抑制剂 奈法唑酮或大量摄入的葡萄柚汁 1夸脱 日 如果不能缩短伊曲康唑 酮康唑 红霉素或克拉霉素的疗程 可考虑在上述药物治疗期间暂时停止辛伐他汀的治疗 因为短时间停药对长期降胆固醇治疗并未发现已知不良结果同时服